Využití techniky komparativní genomové hybridizace na oligonukleotidových čipech jako diagnostického nástroje u pacientů s mnohočetným myelomem

English version České info

Mnohočetný myelom (MM) je hematologické onemocnění způsobené maligní proliferací klonálních plazmatických buněk (PCs), které se vyznačuje značnou klinickou a biologickou variabilitou. Identifikace chromozomových změn v genomu PCs hraje klíčovou roli v patogenezi MM a má také důležitý prognostický význam u pacientů s MM. Z genetického hlediska lze MM rozdělit na dva subtypy. Hyperdiploidní MM (H-MM), který se vyskytuje u 50 % případů, je charakterizován častou incidencí trizomií chromozomů 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19 a 21 a dále nízkým výskytem translokací IgH. Téměř polovina případů je klasifikována jako non-hyperdiploidní MM (NH-MM), u kterého lze často najít jednu z pěti rekurentních translokací IgH: 4p16 (FGFR3 a MMSET), 6p21 (CCND3), 11q13 (CCND1), 16q23 (MAF), 20q12 (MAFB) a který je asociován s nepříznivou prognózou onemocnění. Rozvoj a rozšířené využívání nových technologií, jako je technika celogenomové komparativní genomové hybridizace na oligonukleotidových čipech (aCGH), výrazně posunula výzkum genomových změn u MM, jelikož umožňuje v rámci jedné reakci analýzou chromozomových změn v celém genomu, a tak představuje ideální nástroj pro studium nádorové genetiky a je vhodnou aplikací pro rutinní analýzy v klinické praxi. Technika aCGH významně překonává běžně používané cytogenetické techniky (G-pruhování, FISH), a to jak v možnostech minimálního rozlišení chromozomových změn, tak i v kvalitě a množství získaných genomických dat nezbytných pro další analýzy a klinické aplikace. Technika aCGH je nyní používána k lepšímu pochopení molekulárního fenotypu nádorových buněk, pro studium vlivu chromozomových změn na citlivost na určitá chemoterapeutika a prognózu onemocnění. Tento dokument přináší stručný metodický a literární přehled použití techniky oligonukleotidové aCGH v diagnostice MM.

Klíčová slova:
mnohočetný myelom – array-CGH – cytogenetika

Tato práce byla podpořena granty Ministerstva školství, mládeže a tělovýchovy (MSM0021622434, LC06027), Ministerstva zdravotnictví (IGA granty NS10207, NS10406, NS10408) a GAČR GAP304/10/1395.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bi omedicínských časopisů.

Autoři: J. Smetana ^1,2 ; J. Fröhlich ^1,2; V. Vranová ²; A. Mikulášová ^1,2; P. Kuglík ^1,2; R. Hájek ^1,3,4
Působiště autorů: Babak Myeloma Group, Department of Pathological Physiology, Faculty of Medicine, Masaryk University, Czech Republic ¹; Institute of Experimental Biology, Faculty of Science, Masaryk University, Brno, Czech Republic ²; Department of Internal Medicine – Hematooncology, University Hospital Brno, Czech Republic ³; Laboratory of Experimental Hematology and Cell Immunotherapy, Department of Clinical Hematology, University Hospital Brno, Czech Republic ⁴
Vyšlo v časopise: Klin Onkol 2011; 24(Supplementum 1): 43-48

Souhrn

Zdroje

1. Stewart AK, Bergsagel PL, Greipp PR et al A practical guide to defining high-risk myeloma for clinical trials, patient counseling and choice of therapy. Leukemia 2007; 21(3): 529–534.

2. Debes-Marun CS, Dewald GW, Bryant S et al. Chromosome abnormalities clustering and its implications for pathogenesis and prognosis in myeloma. Leukemia 2003; 17(2): 427–436.

3. Harrison CJ, Mazzullo H, Cheung KL et al. Cytogenetics of multiple myeloma: interpretation of fluorescence in situ hybridization results. Br J Haematol 2003; 120(6): 944–952.

4. Fonseca R, Debes-Marun CS, Picken EB et al. The recurrent IgH translocations are highly associated with nonhyperdiploid variant multiple myeloma. Blood 2003; 102(7): 355–357.

5. Moreau P, Facon T, Leleu X et al. Recurrent 14q32 translocations determine the prognosis of multiple myeloma, especially in patients receiving intensive chemotherapy. Blood 2002; 100(5): 1579–1583.

6. Gutiérrez NC, Castellanos MV, Martín ML et al. Prognostic and biological implications of genetic abnormalities in multiple myeloma undergoing autologous stem cell transplantation: t(4;14) is the most relevant adverse prognostic factor, whereas RB deletion as a unique abnormality is not associated with adverse prognosis. Leukemia 2007; 21(1): 143–150.

7. Fonseca R, Barlogie B, Bataille R et al. Genetics and cytogenetics of multiple myeloma: a workshop report. Cancer Res 2004; 64(4): 1546–1558.

8. Smadja NV, Bastard C, Brigaudeau C et al. Hypodiploidy is a major prognostic factor in multiple myeloma. Blood 2001; 98(7): 2229–2238.

9. Sawyer JR, Tricot G, Mattox S et al. Jumping translocations of chromosome 1q in multiple myeloma: evidence for a mechanism involving decondensation of pericentromeric heterochromatin. Blood 1998; 91(5): 1732–1741.

10. Shaughnessy J. Amplification and overexpression of CKS1B at chromosome band 1q21 is associated with reduced levels of p27Kip1 and an aggressive clinical course in multiple myeloma. Hematology 2005; 10 (Suppl 1): 117–126.

11. Solinas-Toldo S, Lampel S, Stilgenbauer S et al. Matrix-based comparative genomic hybridization: biochips to screen for genomic imbalances. Genes Chromosomes Cancer 1997; 20(4): 399–407.

12. De Witte A, Nair M, Mehta K et al. 60-mer Oligo-Based ComparativeGenomic Hybridization.2006. Available from: http://www.chem.agilent.com/Library/applications/CGH_ApplicationNote_5989-4530EN_72dpi(RGB).pdf>.

13. Shinawi M, Cheung SW. The array CGH and its clinical applications. Drug Discov Today 2008; 13(17–18): 760–770.

14. Carter NP. Methods and strategies for analyzing copy number variation using DNA microarrays. Nat Genet 2007; 39 (Suppl 7): S16–S21.

15. Kay NE, Eckel-Passow JE, Braggio E et al. Progressive but previously untreated CLL patients with greater array CGH complexity exhibit a less durable response to chemoimmunotherapy Cancer Genet Cytogenet 2010; 203(2): 161–168.

16. Remke M, Pfister S, Kox C et al. High-resolution genomic profiling of childhood T-ALL reveals frequent copy-number alterations affecting the TGF-beta and PI3K-AKT pathways and deletions at 6q15–16.1 as a genomic marker for unfavorable early treatment response. Blood 2009; 114(5): 1053–1062.

17. Jarosova M, Urbankova H, Plachy R et al. Gain of chromosome 2p in chronic lymphocytic leukemia: significant heterogeneity and a new recurrent dicentric rearrangement. Leuk Lymphoma 2010; 51(2): 304–313.

18. Zhan F, Huang Y, Colla S et al. The molecular classification of multiple myeloma. Blood 2006; 108(6): 2020–2028.

19. Shaughnessy JD Jr, Zhan F, Burington BE et al. A validated gene expression model of high-risk multiple myeloma is defined by deregulated expression of genes mapping to chromosome 1. Blood 2007; 109(6): 2276–2284.

20. Raja KR, Kovarova L, Hajek R. Review of phenotypic markers used in flow cytometric analysis of MGUS and MM, and applicability of flow cytometry in other plasma cell disorders. Br J Haematol 2010; 149(3): 334–351.

21. Keats JJ, Fonseca R, Chesi M et al. Promiscuous mutations activate the noncanonical NF-kappaB pathway in multiple myeloma. Cancer Cell 2007; 12(2): 131–144.

22. Carter NP. Methods and strategies for analyzing copy number variation using DNA microarrays. Nat Genet 2007; 39 (Suppl 7): S16–S21.

23. Theisen A. Microarray-based comparative genomic hybridization (aCGH). 2008. Nature Education 1(1). Available from: http://www.nature.com/scitable/topicpage/microarray-based-comparative-genomic-hybridization-acgh-45432>.

24. Fonseca R, Bergsagel PL, Drach J et al. International Myeloma Working Group molecular classification of multiple myeloma: spotlight review. Leukemia 2009; 23(12): 2210–2221.

25. Largo C, Saéz B, Alvarez S et al. Multiple myeloma primary cells show a highly rearranged unbalanced genome with amplifications and homozygous deletions irrespective of the presence of immunoglobulin-related chromosome translocations. Haematologica 2006; 92(6): 795–802.

26. Avet-Loiseau H, Andree-Ashley LE, Moore D 2nd et al. Molecular cytogenetic abnormalities in multiple myeloma and plasma cell leukemia measured using comparative genomic hybridization. Genes Chromosomes Cancer 1997; 19(2): 124–133.

27. Gutiérrez NC, Hernández JM, García JL et al. Differences in genetic changes between multiple myeloma and plasma cell leukemia demonstrated by comparative genomic hybridization. Leukemia 2001; 15(5): 840–845.

28. Liebisch P, Viardot A, Bassermann N et al. Value of comparative genomic hybridization and fluorescence in situ hybridization for molecular diagnostics in multiple myeloma. Br J Haematol 2003; 122(2): 193–201.

29. Gutiérrez NC, García JL, Hernández JM et al. Prognostic and biologic significance of chromosomal imbalances assessed by comparative genomic hybridization in multiple myeloma. Blood 2004; 104(9): 2661–2666.

30. Carrasco D, Tonon G, Huang Y et al. High-resolution genomic profiles define distinct clinico-pathogenetic subgroups of multiple myeloma patients. Cancer Cell 2006; 9(4): 313–325.

31. Chng WJ, Gertz MA, Chung T et al. Correlation between array-comparative genomic hybridization-defined genomic gains and losses and survival: identification of 1p31–32 deletion as a prognostic factor in myeloma. Leukemia 2010; 24(4): 833–842.

32. Avet-Loiseau H, Leleu X, Roussel M et al. Bortezomib plus dexamethasone induction improves outcome of patients with t(4;14) myeloma but not outcome of patients with del(17p). J Clin Oncol 2010; 28(30): 4630–4634.

33. Avet-Loiseau H, Attal M, Moreau P et al. Genetic abnormalities and survival in multiple myeloma: the experience of the Intergroupe Francophone du Myelome. Blood 2007; 109(8): 3489–3495.

34. Campbell PJ, Stephens PJ, Pleasance ED et al. Identification of somatically acquired rearrangements in cancer using genome-wide massively parallel paired-end sequencing. Nat Genet 2008; 40(6): 722–729.

35. Chapman MA, Lawrence MS, Keats JJ et al. Initial genome sequencing and analysis of multiple myeloma. Nature 2011; 471(7339): 467–472.