Důvody změn ve stagingu karcinomu vulvy

Súhrn

Východiska:
Přehled změněného stagingu karcinomu vulvy, vysvětlení změn a jejich vlivu na prognózu onemocnění.

Cíl:
Spolehlivý stagingový systém by měl umožnit odhad prognózy onemocnění, plánovat léčbu a informovat o jejím výsledku. Dobrý stagingový systém by měl mít tři základní charakteristiky –  odůvodněnost na základě poznatků medicíny založené na důkazech, důvěryhodnost a praktičnost. Na základě nových poznatků byly výborem Mezinárodní federace gynekologie a porodnictví –  FIGO (FIGO Committee on Gynecologic Oncology) v září 2008 navrženy, odsouhlaseny a o rok později i publikovány změny ve stagingu karcinomu vulvy. Stadium 0 bylo zrušeno, protože odpovídá prekanceróze. Stadium IA zůstalo beze změny a stadia I a II byla sloučena. Do stagingu byl zahrnut počet a morfologie postižených lymfatických uzlin, nikoliv však jejich bilaterální postižení.

Závěr:
Účelem dobrého stagingového systému je poskytnout klasifikaci šíření zhoubného nádoru vycházející z klinické zkušenosti, aby bylo možno srovnat účinnost různých modalit léčby. Výsledkem lékařského výzkumu na poli onkologie bylo zastarání ně­kte­rých klasifikačních systémů v onkogynekologii, které přestaly shrnovat skupiny onemocnění se stejnou prognózou. Přepracovaný staging karcinomu vulvy rozděluje pacienty do skupin s podobnou prognózou. Tím umožňuje relevantní výměnu informací mezi onkologickými centry a přispívá k poznávání a výzkumu malignit v rozlišných částech světa.

Klíčová slova:
staging nádorů – rakovina vulvy – TNM staging – FIGO staging – gynekologický nádor (rakovina)

Úvod

Incidence karcinomu vulvy se v ČR dlouhodobě pohybuje kolem 3– 4 případů na 100 000 žen a rok, v absolutních číslech to znamená asi 200 onemocnění ročně [1]. Většina z nich je léčena v jednom ze 17 onkogynekologických center České republiky [2]. Karcinom vulvy postihuje převážně starší ženy. Průměrný věk v době stanovení dia­gnózy je 65– 75 let, před 35. rokem života se karcinom vulvy objevuje sporadicky [3]. Nejčastějším histotypem je dlaždicobuněčný karcinom, který představuje asi 90 % všech maligních nádorů vulvy [3].

Správné určení stadia maligního onemocnění má zásadní význam pro prognózu a léčbu malignity [4]. Stagingový systém musí být snadno aplikovatelný i v zemích s rozdílnou úrovní zdravotní péče, aby identickým případům onemocnění byla vždy přiřazena stejná stadia [5]. Určení stadia tedy nesmí vyžadovat složitá nebo vysoce specializovaná dia­gnostická vyšetření. V onkogynekologii existují dva vzájemně si odpovídající stagingové systémy –  FIGO a TNM.

Mezinárodní federace gynekologie a porodnictví FIGO (Fédération Internationale de Gynécologie et d‘Obstétrique, The International Federation of Gynecology and Obstetrics) byla založena v roce 1954 v Ženevě. Jedna z hlavních komisí FIGO se zabývá onkogynekologií a mezi její stěžejní úkoly patří realizování změn ve stagingových systémech gynekologických zhoubných nádorů tak, aby odpovídaly současným poznatkům vědy [6]. Paralelně existující systém TNM systém je podporován dvěma onkologickými organizacemi –  UICC (International Union Against Cancer –  Mezinárodní unie proti rakovině) a AJCC (The American Joint Committee for Cancer Staging –  Americký společný výbor pro staging malignit) [7]. Původně TNM systém vypracoval Francouz Pierre Denoix v letech 1943– 1952 [8]. Mezinárodní organizace UICC následně založila v roce 1950 výbor, který od roku 1994 nese označení Výbor pro projekt –  TNM prognostické faktory (TNM Prognostic Factor Project Committee), jehož cílem je pravidelně revidovat klasifikaci TNM zhoubných nádorů. Od roku 1954 UICC na tomto poli úzce spolupracuje s FIGO. Také americký AJCC začal v roce 1959 vyvíjet klinický stagingový systém nádorů určený pro lékaře praktikující v USA. Byl navržen systém založený na TNM klasifikaci a v roce 1976 AJCC přijal také stadia malignit podle FIGO [9].

Poslední revize stagingových systémů v onkogynekologii

Kvalitní stagingový systém by měl být sestaven a pravidelně revidován na základě nejnovějších poznatků vědy [4,10]. V letech 2006– 2008 bylo věnováno mnoho času a pozornosti revizi stagingu zhoubného onemocnění vulvy, cervixu a endometria. Proces revize řídil předseda Výboru FIGO pro onkogynekologii (FIGO Committee on Gynecologic Oncology) prof. Sergio Pecorelli z Milána. V závěrečné fázi procesu přizval prof. Pecorelli další mezinárodní vědecké společnosti a instituce zabývající se výzkumem a léčbou ženských malignit [11]. Vzniklý konsenzus byl představen na Ročním setkání TNM UICC Core Group v Ženevě na začátku května 2008, kde byl s minimálními změnami schválen i odbornými společnostmi UICC a AJCC. V září 2008 tento dokument obsahující zrevidované stagingové systémy pro karcinom vulvy, děložního hrdla a endometria oficiálně přijal Výkonný výbor FIGO (FIGO Executive Board). Další doplnění, která vyplynula z diskuzí mezinárodních expertů, byla publikována jako Special Communication v květnu 2009 [11].

Revidovaný stagingový systém vulvy

Předposlední revize stagingu karcinomu vulvy proběhla v roce 1988. Výbor FIGO pro onkogynekologii v té době přijal staging založený na chirurgickém (patologicko‑anatomickém) základě, což byla změna oproti předchozímu stagingu klinickému. Nově bylo také zohledněno postižení regionálních lymfatických uzlin jako velmi důležitý prognostický faktor [12– 14], avšak s dodatkem, že klinické vyšetření lymfatických uzlin je krajně nespolehlivé [15,16].

V roce 1988 odpovídala jednotlivá stadia klinického stagingu prognostickým skupinám podle 5letého přežití –  90,4 % pro stadium I, 77,1 % pro stadium II, 51,3 % pro stadium III a 18,0 % pro stadium IV [17]. Takové členění odráželo fakt, že podíl pacientů s postižením lymfatických uzlin se zvyšuje s každým stadiem z 10,7 % ve stadiu I na 26,2 % ve stadiu II, 64,2 % ve stadiu III a 88,9 % ve stadiu IV [17].

V posledním desetiletí minulého století ale analýzy výzkumných skupin GOG (Gynecologic Oncology Group) poukázaly na nedostatek v definici stadia III. To totiž zahrnovalo prognosticky velmi rozdílnou skupinu s přežitím v rozmezí mezi 34 % a 100 % [17]. Například Hac­ker et al v jedné ze svých prací prezentovali výrazný rozdíl v prognóze u žen s postižením tří a více lymfatických uzlin. U skupiny 82 pacientek s nepostiženými lymfatickými uzlinami prokázali 5leté přežití v 96 %, u 16 žen s jednou postiženou lymfatickou uzlinou v 94 %, se dvěma pozitivními lymfatickými uzlinami přežilo pět let 80 % nemocných, ale se třemi nebo více pozitivními lymfatickými uzlinami jen 12 % pacientek [12]. Navíc i recidivy byly signifikantně častější u pacientek s postižením tří a více uzlin. V této skupině recidivovalo v pánvi 66 % žen a v inguinofemorálních lymfatických uzlinách 33 % žen. Na rozdíl od této skupiny pacientek byly u žen s postižením méně než tří lymfatických uzlin recidivy zaznamenány pouze u 2,9 % pacientek v pánvi a u 3,8 % v uzlinách [12].

V roce 1991 uveřejnili Homesley et al svoji retrospektivní analýzu 588 pacientek s vulvárním karcinomem [14]. Pacientky rozřadili podle stagingu FIGO 1988. Do stadia I zařadili 154 pacientek, u kterých zaznamenali 5leté přežití v 98 %. Ve stadiu II (n = 231) bylo 5leté přežití 85 %, ve stadiu III (n = 141) 74 % a ve stadiu IV (n = 62) 31 %. Pokud ale pacientky rozdělili do prognostických skupin zohledňujících velikost primárního tumoru a počet postižených lymfatických uzlin, zjistili, že se ve stadiu III podle FIGO 1988 nacházejí tři podskupiny žen s velmi rozdílnou prognózou, které vykazovaly 5leté přežití 95 %, 74 % a 34 %. Pokud nebyly postiženy lymfatické uzliny, prognóza byla velmi dobrá, a to i u nádorů s velikostí v největším průměru nad 8 cm. Uvedená práce potvrdila zásadní prognostický význam počtu postižených regionálních lymfatických uzlin [14].

Podobná data přinášejí i Hopkins et al, kteří v roce 1992 ve své retrospektivní studii uvádějí 5leté přežití 90,9 % u 385 pacientek s negativními lymfatickými uzlinami, 75,2 % u 125 pacientek s jednou nebo dvěma pozitivními lymfatickými uzlinami, 36,1 % u 40 pacientek se třemi až čtyřmi postiženými lymfatickými uzlinami a 24,0 % u 19 pacientek s pěti a šesti pozitivními lymfatickými uzlinami. Ve skupině 16 pacientek se sedmi a více pozitivními lymfatickými uzlinami nepřežil nikdo [18].

V jiné studii, do které bylo zařazeno 349 pacientek také s primárním nádorem větším než 8 cm v největším rozměru, ale s negativními lymfatickými uzlinami, bylo referováno 5leté přežití dokonce u 88 % případů [17]. Zajímavé je, že v identické práci z šesti pacientek s tumorem, který již postihoval pochvu a/ nebo uretru, všech šest pacientek přežilo pět let. U jiných 28 pacientek, které ale měly dvě pozitivní lymfatické uzliny, dosahovalo 5leté přežití pouze 34 %. Všechny pacientky však byly podle tehdejších kritérií řazeny do stadia III. Nejvýznamnějším prognostickým faktorem podle autorů nebyla velikost primárního tumoru, ale celkový počet pozitivních lymfatických uzlin a jejich morfologie. Taková informace ale nebyla ve stagingu zahrnuta [17]. Ke stejnému závěru dospěli i Tantipalakorn et al, kteří zahrnuli do své retrospektivní studie 121 pacientek ve stadiu I a II bez postižení uzlin a zjistili minimální rozdíly v délce 5letého přežití (97 % vs 95 %) [19].

Význam velikosti a morfologie postižených lymfatických uzlin u karcinomu vulvy nebyl brán v úvahu až do roku 1991, kdy Origoni et al uveřejnili data o signifikantně odlišné prognóze přežití v závislosti na rozměru a přítomnosti extrakapsulárního šíření postižených lymfatických uzlin [20]. U metastáz v lymfatických uzlinách do velikosti 5 mm bylo 5leté přežití 90,0 %, u postižení uzlin rozměru 5– 15 mm 41,6 % a u metastáz nad 15 mm 20,6 % (p = 0,01). Tato práce také demonstrovala, že pacientky s extrakapsulárním šířením mají výrazně horší prognózu přežití (25 %) ve srovnání s pacientkami, které mají postižení uzlin bez extrakapsulárního šíření (85,7 %, p < 0,001). Tato data byla poté potvrzena i dalšími autory [21,22].

Kontroverznější je prognostický význam průkazu bilaterálního postižení lymfatických uzlin ve srovnání s celkovým počtem postižených uzlin. Většina prací poukazuje na fakt, že bilaterální zasažení uzlin není nezávislý prognostický faktor [12,18,23,24], případně nepodává jednoznačnou odpověď [25,26]. Fons et al v souboru 134 pacientek s vulvárním karcinomem ve stadiu III a IVA uvádějí, že bilateralita postižení lymfatických uzlin není významným rizikovým faktorem bez zohlednění počtu a morfologie postižených uzlin. Zatímco při extrakapsulárním šíření udávají 5leté přežití ve 31 %, při metastáze v lymfatických uzlinách při jejich neporušeném pouzdru je 5leté přežití 80 % [26].

Vzhledem k výše uvedeným faktům prošel FIGO staging karcinomu vulvy pod vedením prof. Nevilla F. Hackera největšími změnami ze všech gynekologických nádorů [27]. Stadium 0 bylo zrušeno, protože odpovídá prekanceróze, nikoliv invazivnímu nádoru. Stadium IA bylo ponecháno beze změny, neboť riziko postižení lymfatických uzlin u této skupiny je zanedbatelné. Stadia IB a II byla spojena, protože velikost primárního tumoru má menší prognostickou hodnotu než údaj o postižení lymfatických uzlin. Stadium III bylo podle počtu a morfologie postižených uzlin rozděleno do tří substadií a v TNM klasifikaci pak dokonce do šesti substadií tak, aby jednotlivá substadia co nejpřesněji odrážela prognózu pacientek. Do stagingu byl proto nově zahrnut údaj o celkovém počtu zasažených lymfatických uzlin a o přítomnosti extrakapsulárního šíření, a naopak nebyla zohledněna bilateralita postižení. Revidovaný stagingový systém pro karcinomy vulvy je zobrazen v tab. 1, změny jsou zvýrazněny.

Závěr

Změny ve stagingovém systému vulvy jsou strukturovány tak, aby zahrnuly hlavní prognostické faktory ovlivňující délku přežití. Účelem stagingového systému je poskytnout klasifikaci karcinomů vulvy vycházející z klinické zkušenosti tak, aby jednotlivým stadiím odpovídaly určité modality terapie. Změny ve stagingovém systému FIGO byly převzaty v modifikované formě i do stagingového systému TNM, aby oba systémy byly co nejvíce identické. Hlavní změny poslední revize se týkají především zohlednění počtu a morfologie metastaticky postižených tříselných lymfatických uzlin. Nové práce ale ukazují, že kromě zohlednění postižení lymfatických uzlin získaných ze systematické inguinofemorální lymfadenektomie bude v budoucnu nutné do stagingu zahrnout i výsledky vyšetření sentinelové uzliny.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

prim. as. MUDr. Borek Sehnal

Gynekologicko-porodnická klinika

Nemocnice Na Bulovce

Budínova 2

180 00 Praha 8

e-mail: boreksehnal@seznam.cz

Obdrženo: 15. 4. 2013

Přijato: 30. 4. 2013