Pituitárna metastáza u pacienta s pľúcnym adenokarcinómom prezentujúca sa poruchou vedomia

Souhrn

Východiska:

Mozgové metastázy sú jednou z hlavných príčin morbidity a mortality pacientov s onkologickým ochorením. U nemalobunkového karcinómu pľúc (non-small cell lung cancer – NSCLC) je riziko rozvoja sekundarizmov v centrálnej nervovej sústave (CNS) 30–50 %. Špeciálny diagnostický a terapeutický problém je nález podozrivých ložísk v hypofýze. V diferenciálnej diagnostike sa opierame o klinický priebeh ochorenia (poruchy zraku, diabetes insipidus – –DI, slabosť atd.), endokrinologické vyšetrenie a zobrazovacie metódy (CT, ale hlavne MR). Niekedy však definitívne rozlúštenie problému prinesie až histologizácia tumorózneho procesu. Prípad: Pacient vo veku 65 rokov s novodiagnostikovaným metastatickým adenokarcinómom pľúc bol prijatý na naše oddelenie za účelom zahájenia prvého cyklu chemoterapie v zložení cisplatina a navelbin. V úvode hospitalizácie však u pacienta dochádza k rozvoju kvalitatívnej poruchy vedomia a dezorientácii. Urgentné CT CNS nachádza tumor hypofýzy, MR popisuje masu supra-a intraselárne, s kontaktom na optickú chiazmu. Endokrinologickým vyšetrením zisťujeme panhypopituitarizmus. Pituitárnu metastázu NSCLC potvrdzuje až histologizácia tumoru transfenoidálnym prístupom.

Záver:

K malignitám najčastejšie metastazujúcim do hypofýzy patria pľúcny karcinóm a karcinóm prsníka. Incidencia pituitárnych metastáz sa udáva od 0,4 do 28,1 %. Klinicky sú väčšinou nemé, môžu sa však manifestovať endokrinologickými poruchami ako sú DI, hypotyreóza a hypokorticizmus alebo poruchami zraku pri útlaku optickej dráhy. Od stanovenia správnej diagnózy závisí ďalší management  pacienta.

Kľúčové slová:

hypopituitarizmus – magnetická rezonancia – tumor hypofýzy – rádiochirurgia – cielená liečba

Úvod

Napriek mnohým pokrokom v diagnostike a liečbe, pľúcny karcinóm (lung cancer – LC) naďalej patrí k nádorom s najvyššou incidenciou, v mortalite mu patrí nepopulárne prvé miesto [1]. Kameňom úrazu je vysoké percento neskoro diagnostikovaných prípadov Podľa Americkej spoločnosti pre výskum rakoviny (American Association for Cancer Research) ve IV. štádiu ochorenie k lekárovi prichádza až 40 % pacientov [2]. Na Slovensku a v Európe bude toto číslo pravdepodobne vyššie, keďže na rozdiel od USA tu zatiaľ nefunguje účinný screeningový program. Nemalobunkový karcinóm tvorí 85–90 % prípadov. LC [3,4], z histologických typov sa v USA, ale aj vo väčšine európskych krajín dostáva do popredia adenokarcinóm [1]. Klinicky môže ochorenie dlho ostať nemé. Slabosť, nechutenstvo, bolesti kostí, novovzniknuté parézy sú už známkami diseminovaného ochorenia. Mozgové metastázy (MTS) sú hlavnou príčinou morbidity a mortality pacientov s onkologickým ochorením [3]. Medián celkového prežívania (overall survival – OS) s mozgovými MTS je od 3,4–12,1 mesiaca [3,5–7]. Vo všeobecnosti sa udáva, že postihnutie centrálnej nervovej sústavy (CNS) má už iniciálne 7,4 % chorých, počas ochorenia počet vzrastie na 23–30 % [6]. Riziko pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc (non-small cell lung cancer – NSCLC) patrí k najvyšším [3,7]. Sekundárne postihnutie hypofýzy je zriedkavé, udáva sa incidencia 0,4–28,1 % [6–11]. Medzi malignity najčastejšie metastazujúce do hypofýzy patrí karcinóm prsníka (breast cancer – BC) a LC [10,12,13]. Prvýkrát však pituitárnu MTS popísal v roku 1857 L. Benjamin a išlo o nález pacienta s diseminovaným malígnym melanómom [10,14]. Ložiská sú často klinicky nemé, alebo sa príznaky z MTS postihnutia prekrývajú s celkovými príznakmi onkologického ochorenia (slabosť, kachexia,…) [14,15]. Zobrazovacie metódy vrátane MR majú v diagnostike len pomocný význam, keďže nález môže často pripomínať benígne novotvary [12]. V nami uvedenej kazuistike uvádzame prípad pacienta, u ktorého sa pituitárna MTS manifestovala ťažkou kvalitatívnou poruchou vedomia navodenou hypokorticizmom, neskôr poruchou vízu pri postihnutí zrakovej dráhy. Podozrenie na mozgovú MTS potvrdila až histologizácia nádoru cestou transfenoidálnej resekcie.

Kazuistika

Pacient vo veku 65 rokov, nefajčiar, bez vážnejšieho predchorobia bol 3 mesiace prešetrovaný pre kašeľ a febrility. Počítačovou tomografiou (CT) bolo zistené tumorózne ložisko v oblasti ľavého pľúcneho hilu, mediastinálna a bilaterálna hilová lymfadenopatia, MTS na pľúcach obojstranne a v oblasti pravej nadobličky. Histologicky z bronchoskopie ide o pľúcny adenokarcinóm. Vzhľadom na oneskorenie molekulárno-genetickej analýzy a pokročilosť ochorenia sme sa rozhodli pre zahájenie systémovej liečby v zložení s platinovým doubletom. Pri príjme sa však u pacienta začali objavovať poruchy správania v zmysle intermitentnej dezorientácie až amentiformných stavov, ktoré v priebehu 2 dní prešli do dezorientácie s nutnosťou medikamentózneho tlmenia. Laboratórne odbery až na hyponatriémiu ľahkého stupňa sú bez nálezu vysvetľujúceho klinický stav, pacient je naďalej kardiopulmonálne kompenzovaný, skôr so sklonom ku nižším hodnotám tlaku (86/68 mmHg), normoxemický. Realizované CT CNS po opätovnom prehodnotení nachádza tumor hypofýzy, v MR obraze nález imponuje ako intra-/supraselárna expanzia, najskôr primárneho charakteru. V diferenciálnej diagnostike by sa mohlo jednať o makroadenóm, menej pravdepodobne kranyofaryngeóm. Konzultujeme neurochirurga, ktorý aktuálne neurochirurgický zákrok neodporúča, dopĺňame vyšetrenie hormonálneho profilu s novozisteným panhypopituitarizmom (deficit v kortiko-, tyreo-, gonado-i somatotropnej osi). Na odporúčanie endokrinológa sme pri adrenálnej kríze najskôr zahájili substitúciu hypokorticizmu parenterálne, za prísneho monitoringu mineralogramu, bilancií, tlaku a pulzu. Po 48 hod podávania kortikoidov pozorujeme úplnú úpravu psychického stavu, bez nutnosti sedácie. Zároveň však dochádza k rozvoju diabetes insipidus (DI), ktorý je nutné pre vysoký príjem a výdaj tekutín a hypokaliémiu (príjem 7 950 ml / výdaj 9 400 ml) korigovať podávaním dezmopresínu s titráciou dávky na dosiahnutie vyrovnanej bilancie tekutín a vyhovujúceho mineralogramu. Do liečby pre prehĺbenie voľného tyroxínu (fT4) pridávame tyroxín. Po stabilizácii stavu pacient zahájil chemoterapiu v zložení karboplatina + navelbin. Pre hematologickú toxicitu v zmysle afebrilnej neutropénie a leukopénie stupňa 2 deň 8 ani deň 15 liečby nebol podaný. Pred plánovaným zahájením druhého cyklu terapie pacient prichádza pre úplnú stratu zraku na pravom oku. Kontrolné MR vyšetrenie potvrdzuje progresiu veľkosti expanzie v oblasti tureckého sedla s útlakom optickej chiazmy (obr. 1). Perimeter pravého oka vykazuje absolútny skotóm, vľavo početné skotómy vo všetkých 4 kvadrantoch. Opätovne konzultovaný na neurochirugickej klinike. Neurochirurg už na základe charakteru MR nálezu suponuje MTS proces, pre progresiu stavu a zhoršovanie zraku i na druhom oku indikuje operačné riešenie. Pacient podstúpil dekompresiu a parciálnu resekciu tumoru. Histologicky ide o MTS ložisko, s prihliadnutím na imunohistochemickú analýzu (IHC) ide o MTS primárneho LC. Napriek neurochirurgickej intervencii k obnove zraku na pravom oku nedochádza, nález na ľavom oku je stacionárny. Indikovaná je rádioterapia (RAT) na CNS s boostom na selárnu oblasť. Po ukončení RAT, s prihliadnutím na prolongovanú toxicitu počas prvého cyklu chemoterapie a po obdržaní pozitívneho výsledku ROS1 mutácie chorý zahájil terapiu krizotinibom. Po troch cykloch liečby kontrolné CT popisuje takmer úplné vymiznutie tumoru v oblasti hilu, pľúcnych MTS aj ložísk na oboch nadobličkách (obr. 2, 3). Liečba panhypopituitarizmu je naďalej v rukách endokrinológa, pacient t. č. užíva hydrokortizon, tyroxín a antidiuretický hormón. Liečba testosterónom a rastovým hormónom vzhľadom ku základnému onkologickému ochoreniu nie je indikovaná. Je v dobrom výkonnostnom stave.

Diskusia

Mozgové MTS sú jednou z hlavných príčin morbidity a mortality pacientov s onkologickým ochorením. Udáva sa, že 20–40 % onkologických pacientov vyvinie mozgové MTS v priebehu ochorenia, pričom riziko pre pacientov s NSCLC je ešte o niečo vyššie, 30–50% [3]. Hypofýza je zriedkavým miestom metastázovania. Podľa Japonského registra tumorov CNS (Brain Tumor Registry of Japan) iba 0,4 % intracerebrálnych MTS je lokalizovaných hypofýze [9]. Literárne sa uvádza aj vyššia incidencia, a to 0,14–28,7 % [8,15,16]. Najčastejšie do hypofýzy metastazujú BC a LC [17,18]. Postihnutí sú väčšinou starší pacienti v 6. až 7. dekáde života, s diseminovaným malígnym ochorením [17]. Z anatomického hľadiska býva dominatne postihnutý zadný lalok hypofýzy, čo súvisí s priamym zásobením zadného laloka zo systémovej cirkulácie (hypofyzeálne artérie). Predný lalok býva postihnutý minoritne [8,10,11,17,19]. Iba 6,8–10 % pituitárnych MTS sa prejaví klinicky [8,12,14,17,18], pričom príznaky súvisia s postihnutím toho ktorého laloka. Zadný lalok hypofýzy produkuje oxytocín a antidiuretický hormón, najčastejším prejavom MTS postihnutia teda býva DI. Predný lalok je producentom ACTH, GH, TSH, LH a FSH, jeho postihnutie sa môže prejaviť výpadkom syntézy jedného alebo niekoľkých hormónov. Najčastejšie ide o hypotyreoidizmus a hypokorticizmus [17]. Všeobecne je z príznakov najčastejšie prítomný DI, vzhľadom na blízkosť zrakových dráh sú spomínané poruchy zorného poľa, diplopia, z ďalších ťažkostí ide o bolesti hlavy a slabosť. V prípade nášho pacienta išlo hlavne o hypokorticizmus, ktorý sa prejavil ťažkou kvalitatívnou poruchou vedomia s nutnosťou urgentného medikamentózneho zásahu (poruchu vedomia ako následok pituitárnej MTS spomína len Habu et al v 8 % zo skupiny 201 pacientov s rôznym primárnym nádorom) [9]. Zahájená bola intravenózna substitúcia kortikoidmi, pri ktorej cca po 48 hod dochádza k celkovej úprave stavu vedomia. Rozvíja sa však DI. Pravdepodobne tu išlo o poruchu syntézy antidiuretického hormónu (ADH), ktorá však bola iniciálne maskovaná insuficienciou kortikotropných buniek. Ako iná príčina neskoršieho rozvoja DI sa uvádza invázia infundibula alebo hypotalamu [16]. Zo zobrazovacích vyšetrení sa v diagnostike pituitárnych tumorov spomínajú MR so zameraním na hypofýzu. Ak je kontraindikovaná alebo nedostupná, tak CT, resp. pri podozrení na onkologický proces PET (pozitronová emisná tomografia) CT. Bez súčasného zhodnotenia kliniky a endokrinologického vyšetrenia majú len pomocný význam, resp. stanovenie diagnózy len na základe samotných zobrazovacích vyšetrení môže byť komplikované [3]. Nádor sa totiž môže prezentovať ako adenóm, kraniofaryngeóm, cysta alebo apoplexia. Navyše, ak ide o pacienta bez doteraz známeho zhubného procesu, s klinicky rozvinutým DI, môže byť nesprávne interpretovaný ako tuberkulóza, histiocytóza z Langerhansových buniek či sarkoidóza [12,13,16,19]. Ide aj o najčastejšie príčiny DI u pacientov bez malignity [18]. PET CT, na ktoré sa v dnešnej dobe s obľubou spoliehame tiež nemusí priniesť rozlúštenie problému, keďže aj benígne lézie ako adenómy sa môžu prejaviť zvýšeným vychytávaním glukózy [12]). Definitívny záver prináša histologizácia cestou transfenoidálnej resekcie. Má diagnostický význam, u pacientov s poruchami vízu spôsobenom útlakom zrakovej dráhy je aj terapeutickým zásahom. Radikalitu a liečebný efekt výkonu negatívne oplyvňujú vaskularita tumoru a s ňou spojené zvýšené riziko krvácania, prerastanie do okolitých kostných štruktúr, kavernózneho sínusu, infiltrácia optických nervov a hypotalamu alebo fibrózna komponenta tumoru [8,9]. Tento scenár nastal aj u nášho pacienta, ktorý cca po 2–3 týždňoch od stanovenia tumorózneho procesu v oblasti hypofýzy prichádza na ambulanciu s novovzniknutou poruchou zraku. Vzhľadom na rozsah tumoróznej formácie (propagácia intra-aj supraselárne, so šírením k optickej chiazme) bola realizovaná len dekompresia a parciálna resekcia tumoru, avšak k obnoveniu zraku u nášho pacienta nedošlo. Pre riziko metastatického šírenia ochorenia intrakraniálne bol odoslaný na RAT, kde mu bola aplikovaná adjuvantná RAT s boostom na selárnu oblasť. U pacientov, ktorí z rôznych dôvodov nemôžu podstúpiť neurochirurgickú intervenciu sa rozhodujeme na základe klinických príznakov, endokrinologického vyšetrenia a MRI cielenej na hypofýzu (tab. 1). Z terapeutických modalít sa ako možnosť voľby núka rádiochirurgia (gamma knife, gammanôž). Ide o neinvazívnu, jednodňovú procedúru, ktorá zároveň so sebou prináša znížené riziko nežiadúcich účinkov z ožiarenia celého mozgu. Na druhej strane rádiochirurgia využíva nižšiu dávku žiarenia na periférii kvôli šetreniu optického aparátu [15]. Z tohto dôvodu je nevhodná, ak je infiltrovaný optický nerv. Zástancovia ožiarenia celého mozgu tiež argumentujú rizikom šírenia MTS buniek meningami a priamym prerastaním mimo radiačné pole [8]. RAT tiež nie je pre pozvoľný nástup účinku vhodnou voľbou v situácii, keď musíme urgentne riešiť poruchu zraku a prejavy intrakraniálnej hypertenzie. Radikálny neurochirurgický výkon s kompletnou resekciou v kombinácii s RAT sa spájajú s lepšou kontrolou, resp. odstránením symptómov, ale nepredlžujú OS [8,9,16]. OS pacientov s pituitárnou MTS závisí hlavne od kontroly primárneho tumoru. Keďže náš pacient bol po ukončení RAT na CNS stále vo vyhovujúvom klinickom stave, po obdržaní molekulárno genetického statusu s pozitívnym testovaním na ROS1 prestavbu sme sa rozhodli pre zahájenie liečby krizotinibom. Medzi chorými s LC iba približne 1 % pacientov vykazuje ROS1 pozitivitu [20]. Ako vieme, krizotinib je ALK a ROS1 inhibítor. Liečbu krizotinibom u 50 ROS1 pozitívnych pacientov s pokročilým LC podporila už fáza I štúdie, v ktorej bola dosiahnutá miera odpovedí 72 %, medián trvania odpovede bol 17,6 mesiaca, prežitie bez progresie 19,2 mesiace [20]. Aj napriek poznatku, že krizotinib má len obmedzený priestup cez hematoencefalickú bariéru, na základe porovnaní zo štúdie PROFILE 1014 [21] dosiahol lepšiu kontrolu ochorenia intrakraniálne v porovnaní s kombinovanou chemoterapiou. Povzbudením môžu byť aj kazuistiky prezentovaných pacientov, ktorí dosiahli na krizotinibe dlhodobú kontrolu intrakraniálneho  ochorenia [22,23].

Záver

Sekundárne postihnutie CNS u pacientov s NSCLC pomerne často komplikuje liečbu a má negatívny vplyv na kvalitu života chorého. Príznaky z MTS postihnutia CNS bývajú rôzne, podľa lokalizácie MTS. Manifestácia pituitárnych MTS je špecifická podľa toho, či ide o postihnutie predného alebo zadného laloka hypofýzy. Okrem známok hypokorticizmu, DI a hypotyreoidizmu sa môžu objaviť aj poruchy vízu a perimetra pri postihnutí optickej dráhy. MRI selárnej oblasti je súčasťou diagnostického algoritmu, definitívne rozlúštenie však často prináša až histologizácia transfenoidálnym prístupom, ktorého súčasťou býva aj resekcia tumorózneho ložiska. Alternatívnym riešením u pacientov neschopných podstúpiť neurochirurgický výkon je RAT. Celkové prežívanie chorých však v prvom rade závisí od kontroly primárneho tumoru, takže systémová liečba je základom.

V neposlednom rade treba spomenúť dôležitosť medziodborovej spolupráce s endokrinológom, bez ktorej by diagnostika a management tumorov hypofýzy neboli možné.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Radka Cahajlová

Oddelenie klinickej onkológie

UN Bratislava Nemocnica Ružinov

Ružinovská 6 82606 Bratislava, Slovensko

e-mail: radka.cahajlova@gmail.com

Obdržané: 26. 4. 2018

Prijaté: 27. 6. 2018