TAS-102 (trifluridin/tipiracil) zlepšuje celkové přežití u pacientů s metastazujícím karcinomem žaludku refrakterním na standardní léčbu

Podle výsledků multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studie fáze III TAGS (TAS-102 Gastric Study) přípravek TAS-102 (trifluridin/tipiracil – FTD/TPI; Lonsurf®) prodlužuje celkové přežití (overall survival – OS) u předléčených pacientů s metastazujícím karcinomem žaludku (metastatic gastric cancer – mGC).

Léčebné možnosti pro tuto skupinu pacientů jsou omezené, proto jsou významné pozitivní výsledky studie TAGS, které byly prezentovány na letošním kongresu World Congress on Gastrointestinal Cancer 2018 v Barceloně [1].

Zhoubný nádor žaludku je pátým nejčastějším zhoubným nádorem celosvětově [2]. Převážná většina pacientů má již pokročilé nebo metastatické onemocnění v době stanovení diagnózy a jejich prognóza je špatná, s 5letým  OS 4 % [3].

FTD/TPI známý jako TAS-102 je nový perorální thymidinový analog (FTD) a inhibitor thymidinfosforylázy (TPI) v poměru 1: 0,5. FTD je aktivní protinádorová komponenta, která je inkorporována do nádorové DNA. TPI inhibuje thymidinfosforylázu, enzym degradující FTD, udržuje přiměřenou koncentraci FTD v plazmě a tím potencuje protinádorový účinek FTD [4].

Účinek FTD/TPI byl posuzován v četných klinických studiích. Mezinárodní multicentrická, randomizovaná klinická studie fáze III RECOURSE srovnávala účinek TAS-102 s placebem v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu (metastatic colorectal cancer – mCRC) refrakterního na předcházející chemoterapii. Studie RECOURSE prokázala významné zlepšení OS a doby do progrese (progression-free survival – PFS) u pacientů léčených TAS-102. Medián OS byl 7,1 měsíce u pacientů léčených TAS-102 ve srovnání s 5,3 měsíce u pacientů léčených placebem, poměr rizik (hazard ratio – HR) 0,68 [5].

Výsledky japonské studie fáze II EPOC1201 hodnotící TAS-102 u 29 předléčených pacientů s pokročilým karcinomem žaludku byly publikovány v European Journal of Cancer [6]. Pacienti absolvovali 1 nebo 2 předcházející linie chemoterapie na bázi fluoropyrimidinu, platiny, taxanu nebo irinotekanu. Dávka TAS-102 byla 35 mg/m² per os ( p. o.)  2× denně. Primárním cílem klinické studie byla kontrola onemocnění (disease control rate – DCR) po 8 týdnech léčby. Medián OS pacientů léčených TAS-102 byl 8,7 vs. 2,9 měsíce a DCR byl 65,5 % (95% CI 45,7–82,1).

Do studie fáze III TAGS bylo zařazeno celkem 507 pacientů s mGC a karcinomem gastroezofageální junkce refrakterních na standardní léčbu ≥ 2 režimů s fluoropyrimidinem, platinovým derivátem, taxanem, irinotekanem, HER2 inhibitorem v případě HER2 pozitivního nádoru. Pacienti měli výkonnostní stav (Eastern Cooperative Oncology Group performance status – ECOG PS) 0 nebo 1. Primárním cílem bylo OS a druhotné cíle zahrnovaly PFS, bezpečnost, dále celkový počet odpovědí na léčbu (overall response rate – ORR), DCR, kvalitu života, čas do zhoršení ECOG PS ≥ 2. Stratifikace pacientů byla na základě ECOG PS (0 vs. 1), regionu (Japonsko vs. zbytek světa), předléčenosti  ramucirumabem.

Pacienti byli randomizováni v poměru 2: 1 do ramene s TAS-102 (n = 337) nebo do ramene s placebem (n = 170).

Dávkování TAS-102 bylo 35 mg/m² p. o. 2× denně 1.–5. den a 8.–12. den z 28denního cyklu.

Průměrný věk pacientů léčených TAS-102 byl 64 let (24–89), japonských pacientů bylo celkem 14 %. Převažoval výkonnostní stav ECOG PS 1 (64 %). Primární lokalizace nádoru byla u 71 % pacientů léčených TAS-102 v oblasti žaludku a u 29 % pacientů v oblasti gastroezofageální junkce. Předcházející gastrektomii podstoupilo 44 % pacientů. Počet absolvovaných režimů u pacientů léčených TAS-102 byl následující – 2 linie absolvovalo 37 % pacientů, 3 linie 40 % pacientů a ≥ 4 režimy 23 % pacientů. Podanou léčbu zahrnoval ve skupině pacientů léčených  TAS-102 fluoropyrimidin (> 99 % pacientů), platina (100 % pacientů), irinotekan (54 % pacientů), taxan (92 % pacientů), ramucirumab (34 % pa-cientů), antiHER2 léčba (18 % pa-cientů), imunoterapie anti-PD-1/PD-L1   (7 % pacientů).

Medián OS u pacientů léčených TAS-102 dosáhl 5,7 vs. 3,6 měsíce u pacientů léčených placebem (HR 0,69; 95% CI 0,56–0,85; p = 0,0003).

Medián PFS dosáhl u TAS-102 2,0 vs. 1,8 měsíce u placeba (HR 0,57; 95% CI 0,47–0,70; p < 0,0001).

Toxicita léčby s TAS-102 byla očekávaná a dobře zvládnutelná podpůrnou léčbou. Stupeň ≥ 3 nežádoucích účinků (NÚ) se vyskytl u 79 % pacientů léčených TAS-102 a u 58 % pacientů léčených placebem. Nejčastější nehematologické NÚ všech stupňů u pacientů léčených TAS-102 byly nevolnost (37 %), nechutenství (34 %), únava (25 %) a průjem (23 %). Stupeň ≥ 3 hematologických NÚ se vyskytoval ve skupině pacientů léčených TAS-102: neutropenie 38 %, anémie 19 %, lymfocytopenie 19 %, trombocytopenie 6 %. Febrilní neutropenie byla hlášena u 6 pacientů (2 %) léčených TAS-102.

Závěr

TAS-102 výrazně zlepšil OS a PFS u nemocných s mGC, kteří progredovali v průběhu minimálně 2 předcházejících linií systémové léčby. Léčba s TAS-102 snížila riziko úmrtí o 31 % (HR 0,69; 95% CI 0,56–0,85; p = 0,0003). Medián OS se zlepšil o 2,1 měsíce (5,7 vs. 3,6 měsíce).

NÚ byly ve shodě se známým profilem NÚ, které jsou popsány u pacientů s mCRC.

TAS-102 představuje účinnou léčebnou alternativu se zvládnutelným bezpečnostním profilem u těžce předléčených pacientů s mGC.

Tato aktualita byla podpořena společností Servier. 

MUDr. Beatrix Bencsiková, Ph.D.

Klinika komplexní onkologické péče Masarykův onkologický ústav

Žlutý kopec 7 656 53 Brno

e-mail: bencsikova@mou.cz