Zhodnocení výskytu a charakteru neurologických/neuropsychiatrických komplikací v souboru pacientů s maligním melanomem léčených adjuvantně vysokodávkovaným interferonem

Souhrn

Východiska:

Autoři popisují výskyt a charakter neurologických a neuropsychiatrických komplikací – konkrétně deprese a parkinsonizmu – jakožto interferonem indukovaných komplikací při adjuvantní léčbě maligního melanomu (MM) vysokodávkovaným interferonem (high dose interferon – HDI). Mezi nejčastější nežádoucí účinky této léčby patří únava, hematotoxicita a hepatotoxicita. Autoři se věnují především depresi a parkinsonizmu, jelikož o tom v literatuře moc informací není. Interferony indukovaný parkinsonizmus je popisován pouze raritně a kazuisticky.

Soubor pacientů a metody:

V souboru je retrospektivně hodnocen výskyt a charakter neurologických a neuropsychiatrických komplikací u 29 pacientů s MM, léčených mezi lednem 2010 a lednem 2014 adjuvantně vysokodávkovaným interferonem alfa-2b intravenózně (HDI 20 MIU/m² 5 dní v týdnu první 4 týdny, pak udržovací schéma subkutánní 10 MIU/m² do celkové doby 1 roku).

Výsledky:

Ve 3 případech z 29 byl zaznamenán rozvoj významných neurologických a neuropsychiatrických komplikací, přičemž redukci dávky či schématu si projevená symptomatika vyžádala ve 2 případech. V 1 případě se jednalo o rozvoj parkinsonizmu, pro který bylo nutné léčbu předčasně ukončit po 10 podáních.

Závěr:

Interferony ve vysokodávkovaném podání mohou způsobit rozvoj deprese a parkinsonizmu. Profylaktickým podáním antidepresiva lze výskyt deprese udržovat pod 10 %. Rozvoj parkinsonizmu při HDI je vzácný, v našem souboru představoval 1 z 29 případů. Dle nám známých literárních dat se jedná o první popisovaný rozvoj parkinsonizmu v souvislosti s HDI u MM.

Klíčová slova:

maligní melanom – vysokodávkovaný interferon – neurologické a neuropsychiatrické komplikace – léky indukovaná deprese – léky indukovaný parkinsonizmus

Úvod

Maligní melanom (MM) je nejfatálnější z kožních nádorů a jeho incidence celosvětově vzrůstá až o 5 % meziročně [1]. V ČR má incidence MM vzrůstající tendenci a dle dat Ústavu zdravotnických informací a statistiky z roku 2016 se pohybuje okolo 25 na 100 000 mužů a 19 na 100 000 žen.

Vysoce rizikoví pacienti po resekci MM stadia IIB, IIC, III a IV mají dle American Joint Committee on Cancer (AJCC) riziko 30–60 % rekurence a úmrtí (30 % u stadia IIB, u stadia IIIC je to až 60 %). Lokoregionální rekurence po úvodní chirurgické léčbě má prognózu horší. Ve stadiu IIIA je 5leté přežívání (overall survival – OS) 70 %, zatímco ve stadiu IIIC 39 % [2]. V těchto stadiích adjuvantní léčba prokázala maximální benefit ve smyslu zlepšeného OS, a je proto v těchto stadiích indikována.

Adjuvantní léčba

Za radikální léčbu MM lze považovat léčbu chirurgickou, pokud nádor nedosáhl angiogenního switch a vertikálního růstu. U melanomů, jejichž tloušťka dle Breslow je větší než 1 mm, nelze s jistotou vyloučit potenciál k metastazování. Rovněž tak u MM s povrchovou ulcerací či mikrometastázami v uzlinách.

V adjuvantní léčbě MM se užívá interferonů (IFN) již skoro 30 let. IFN-α-2b je první schválenou látkou, avšak doposud zůstává tato léčba kontroverzní. Ze souhrnných dat studií E1684, E1690, E1694, EORTC 18952 a EORTC 18991 vychází, že vysokodávkovaný interferon (high-dose interferon – HDI) zlepšuje dobu bez relapsu choroby o zhruba 33 % a má vliv i na OS [3]. Mezi nejčastější nežádoucí účinky (NÚ) patří únava, hematotoxicita a hepatotoxicita. IFN jsou řazeny mezi preparáty, které mohou indukovat depresi. Léky indukovaný parkinsonizmus je popisován pouze raritně  a kazuisticky.

IFN jsou přirozeně se v těle vyskytující cytokiny s antivirovou, imunomodulační, antiproliferační a antiangiogenní aktivitou [1,4]. Kromě typických a téměř vždy přítomných komplikací HDI, jako jsou chřipkový syndrom (tzv. flue-like syndrom – zvýšené teploty, pocení, artralgie, myalgie, bolesti hlavy, nechutenství), pokles v některé krevní řadě (leuko/trombocytopenie), se vyskytují komplikace o něco vzácnější, které mají autoimunitní podklad (hypothyreóza). Sem můžeme zařadit i některé neurologické a neuropsychiatrické komplikace (depresivní stavy).

Rozvoj NÚ má charakteristickou dynamiku. V prvních dnech intravenózní aplikace to je flue-like syndrom s bolestmi hlavy. V horizontu týdnů, zpravidla ještě v průběhu intravenózní aplikace, je to hepatopatie a neutropenie. Únava, anémie, anxieta a depresivní stavy přicházejí zpravidla až v udržovací subkutánní fázi, několik měsíců od zahájení aplikace [5].

Proti některým z NÚ můžeme úspěšně působit i profylakticky, důslednou hydratací (osvědčuje se pomalá infuze 2 000 ml fyziologického roztoku přes noc) či aplikací intravenózního paracetamolu po vykapání infuze s IFN (s opatrností při projevu hepatopatie).

Neurologické a neuropsychiatrické komplikace

Neurologické komplikace aplikace IFN můžeme rozdělit na centrální a periferní. Mezi nejčastější neuropsychiatrické komplikace se řadí depresivní stavy, poruchy spánku, únava, podrážděnost či nervozita. Popisovány jsou i stavy zmatenosti, anhedonie, váhový úbytek, třes, sexuální dysfunkce, zhoršení paměti, manické symptomy, kognitivní dysfunkce a suicidální tendence [6–9]. V literatuře se udává, že psychické obtíže potkají až 30 % pacientů, depresi popisuje 30–45 %, únavu 70–100 % pacientů [10,11].

Léky indukovaná deprese je zvláštní kategorií v neurobiologii deprese [12]. Dochází k narušení neurochemie podávaným IFN. Jeho působení může koincidovat i s autoimunitním či endokrinním navozením deprese. Terapie cytokiny je natolik známá tím, že navozuje depresi, že dokonce existuje i nozologická jednotka „cytokiny indukovaná deprese“. Model cytokiny indukované deprese nám poskytuje důležité informace právě o rizikových faktorech a biologických cestách zahrnutých v etiologii symptomů deprese. Exogenní podání cytokinů aktivuje proinflamatorní cytokiny, což navodí alterace v neurotransmisi a endokrinních drahách, a je patogenezí zmiňované neurotoxicity [13].

V průkopnických ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) studiích s HDI je popisován rozvoj depresí či jiné neuropsychiatrické symptomatiky až u 40 % léčených pacientů, z čehož 10 % potřebovalo konzultaci či léčbu psychiatra a modifikaci dávky HDI [10].

Mánie, bipolární poruchy a změny nálad bývají spojovány spíše se změnou dávkování IFN či ukončením terapie. Rozvoj mánie či prohloubení deprese navzdory podávání antidepresiv je již stav, který patří do rukou psychiatra. Tři pacienti léčení v Greenbergově studii dobře odpověděli na gabapentin ve smyslu stabilizace nálady, nespavosti a rovněž ve smyslu prevence rozvoje mánie během léčby deprese [8].

Deprese postihuje 30–45 % pacientů léčených IFN a její hloubka může vést k ukončení terapie [14,15]. Navzdory této klinické závažnosti mechanizmy, na jejichž podkladě se IFN-α-indukovaná deprese rozvíjí, nebyly stále zcela popsány. Koincidovat může i příčina endokrinní či autoimunitní. Rozvoj je závislý na dávce a přichází spíše až s dlouhodobou terapií, není to rychle vznikající projev. Hovoří se i o vlivu na nervové kmenové buňky [16]. Tým Musselmana et al popisuje, že profylaktickým podáváním antidepresiv lze výskyt deprese snížit na 11 % [17].

Dopad únavy navozené léčbou je významný a může vést až k redukci dávkového schématu či ukončení léčby. I při převedení z nitrožilního podávání na subkutánní mohou příznaky únavy přetrvávat a ovlivnit tak adherenci pacienta k léčbě. Ačkoliv kognitivní deficit nebyl ve studii Kirkwooda et al [10] popsán, Valentine et al popisují poruchy nálad a zpomalení kognitivního výkonu [18]. Ke zlepšení tohoto nálezu u pacientů bylo třeba snížení dávky IFN   (> 3 mill. MIU/m²).

Z NÚ periferních bývají vzácně popisovány parestezie, poruchy citlivosti, neuropatie či třes. Léky indukovaný parkinsonizmus je druhou nejčastější příčinou rozvoje parkinsonizmu po Parkinsonově chorobě [13,19]. Bývá závislý na dávce. Rozvoj parkinsonizmu v důsledku podávání IFN jsme v literárním rozboru našli popisovaný pouze  3 kazuistikami.

Profylaktické podání antidepresiva na principu selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu modifikuje dysfunkční neurotransmiterový systém. Pokud s podáváním antidepresiv příznaky neustupují, ba se naopak prohlubují, je potřeba na depresi pohlédnout jakožto na systémové neuroprogresivní onemocnění, které působí v těle na mnoha biologických drahách vč. imunologických faktorů, a konzultovat s psychiatrem a neurologem.

Charakteristika souboru pacientů a metody

Soubor je tvořen 16 muži a 13 ženami ve věkovém rozmezí 26–72 let (průměr 56,6 roku). Jedná se o pacienty indikované ke standardní adjuvantní léčbě HDI s MM stadia IIB, IIIA a IIIB MM dle AJCC (s tloušťkou dle Breslowa > 2 mm, úrovní invaze dle Clarka > III, s přítomností intranzitních metastáz – regionální metastázy v kůži lokalizované od 2 cm od primárního ložiska do první drénující uzliny), tj. pT3N0M0 (1,5–4 mm), pT4N0M0, s pozitivní sentinelovou uzlinou nebo pTxN1-2M0 s klinicky zjevnými metastázami do uzlin, s rekurencí do uzlin nebo s postiženými uzlinami a neznámým primárním ložiskem. Jedná se o soubor pacientů léčených v době, kdy nebyly adjuvantně dostupné checkpoint inhibitory ani v klinické studii, proto jsou data vztažená k neurologickým a neuropsychiatrickým komplikacím dobře výmluvná pro IFN (tab. 1–3) a nedochází k překrývání s NÚ imunoterapie, které mají často autoimunitní podklad.

Podaná léčba

Pacientům byl v adjuvantní léčbě podáván intravenózně HDI alfa-2b v dávce 20 MIU/m² 5 dní v týdnu první 4 týdny, pak udržovací schéma subkutánní 10 MIU/m² do celkové doby 1 roku. Adjuvantní léčbu zahájili do 6 týdnů od radikální operace MM či disekce uzlinové recidivy. Po dobu léčby byl kladen důraz na dostatečnou hydrataci (min. 2 l/den, optimálně pomalá parenterální hydratace přes noc), kontrolu hematologických a biochemických parametrů, zejména jaterních funkcí a profylaxi antidepresivem. Ve shodě s doporučením psychiatrů jsme v našem souboru podávali profylakticky sertralin. Podávání bylo zahájeno ještě před zahájením adjuvantní léčby a dávka sertralinu byla postupně navýšena až na  200 mg/den.

U jednoho pacienta (tab. 3) máme popisovaný rozvoj deprese, který nás však nevedl k redukci dávky či schématu podávání, přesněji řečeno markantnější a v psychiatrické anamnéze zaznamenaný rozvoj deprese byl až ke konci podání HDI.

Výsledky

Výsledky jsou prezentovány s mediánem follow-upu 2 roky. V souboru 29 pacientů léčených HDI s profylaktickým podáváním sertralinu 200 mg/den jsme závažné neurologické komplikace shledali ve třech případech (10,3 %). V prvním případě byla hloubka deprese – navzdory profylaxi sertralinem – taková, že nás po 10. podání, po domluvě s psychiatrem, přiměla léčbu ukončit.

Ve druhém případě měl rozvoj deprese oddálený nástup a klinické relevance dosáhl ke konci intravenózního podávání. Z 11 pacientů (uvedených v tab. 2 a 3) 2 zemřeli, 9 jich dlouhodobě přežívá (81 %).

V jednom případě (3,4 %) jsme dokumentovali na základě klinického vyšetření rozvoj parkinsonizmu (třes a rigiditu), což před léčbou přítomné nebylo. Jeho charakter byl takový, že si vyžádal ukončení léčby HDI po 10 aplikacích. Pacient byl předán do neuropsychiatrické péče a symptomy parkinsonizmu v čase a po léčbě odezněly. Dle nám známých literárních dat se jedná o první popisovaný rozvoj parkinsonizmu v souvislosti s HDI u MM.

Co jistě stojí za vyzdvižení při pohledu do tab. 2 a 3, pacienti, u kterých se rozvinuly NÚ, které často i vedly k ukončení terapie či redukci dávky a schématu, si vedou velmi dobře stran OS a doby do progrese.

Diskuze

Výskyt deprese u pacientů adjuvantně léčených HDI se popisuje okolo 30–45 %. Tým Musselmana et al popisuje rozvoj deprese u téměř poloviny (45 %) pacientů léčených HDI, bez profylatického podání antidepresiva (v rameni s placebem), kdežto pouze u 11 % pacientů při profylaktickém podání paroxetinu [17]. V našem souboru s profylakticky podávaným sertralinem jsme se dostali na stejné procento neuropsychiatrických komplikací (10,3 %); vztaženo přímo jen na depresi, pohybujeme se v našem souboru okolo 7 %.

Jaké máme současné možnosti diagnostiky a prevence? Je velmi důležité psychiatrické anamnéze (depresivní stavy, anxiozita, abúzus) věnovat pozornost před zahájením léčby, jelikož antidepresivům trvá přibližně 4–6 týdnů nástup plného terapeutického efektu. Takováto anamnéza není kontraindikací zahájení léčby, ale progrese symptomů v průběhu léčby může vést k jejímu předčasnému ukončení [20–23]. K tomu, abychom mohli zavčas detekovat nástup neuropsychiatrických symptomů, je třeba inkorporovat specifické otázky k detekci neuropsychiatrické patologie do svého rutinního klinického zhodnocení pacienta. Za příznaky, které přikládáme únavě navozené léčbou, se může také skrývat deprese. Změna oproti předléčebnému nastavení by pro nás měla být více směrodatná než numerické hodnocení deprese fungující obecně v psychiatrii. Nesmíme opomenout i přidružené příčiny, které kromě IFN mohou rozvoj deprese ještě potencovat – komedikace kortikosteroidy, hormonálními kontraceptivy či jinými hormony, jež mohou ovlivnit hladinu progestinu, β-blokátory apod. A pak stavy organické – reaktivní deprese, mozkové metastázy či dysfunkce štítné žlázy [5,20,23–24].

Naše zkušenosti v konkordanci s poznatky Hauschilda [5] či Raisona [25] potvrzují, že je smysluplné profylaktickou medikaci antidepresivy zahajovat rutinně. Ačkoliv v této oblasti neexistuje jasný konsenzus, antidepresiva prokázala efektivitu v léčbě IFN indukovaných poruch nálad, úzkosti a kognitivních zhoršení [25]. V našem souboru jsme podávali sertralin, avšak skutečně profylakticky čili min. 14 dní až 1 měsíc před začátkem HDI, od dávky 50 mg s postupným nastoupáním na 200 mg sertralinu denně. A to po dobu HDI, pak ještě po několik měsíců, setrvává-li pacient na udržovací léčbě následující rok, tak skutečně dlouhodobě. Při této komedikaci (sertralinu, citalopramu, fluoxetinu či paroxetinu) s IFN je třeba mít na paměti možný rozvoj okulární toxicity (retinopatie či neuropatie optiku) popisované Lohmanem et al a Hejnym et al u < 1 % pacientů léčených IFN [26,27]. Zároveň je nutno poznamenat, že podání antidepresiva může u pacientů, kteří jsou příliš depresivní na to, aby vyvíjeli jakoukoli aktivitu, relativně zvýšit možné riziko suicidálního jednání. Jedná se však o zcela výjimečné  situace [28].

Z rozboru literárních zdrojů vyplývá, že rozvoj parkinsonizmu v průběhu HDI je raritní. Našli jsme pouze jednu kazuistiku popisující rozvoj parkinsonizmu indukovaný IFN, a to při léčbě chronické hepatitidy [29]. Wangensteen popisuje dva případy rozvoje parkinsonizmu při aplikaci IFN rovněž u pacientů s chronickou hepatitidou [30]. V našem souboru se jedná o první popsaný rozvoj parkinsonizmu při léčbě MM pomocí HDI.

Pokud se objeví příznaky jako rigidita, tremor či posturální nestabilita v průběhu aplikace IFN, musíme na možný rozvoj parkinsonizmu pomyslet. Příznaky postupně odeznívají s ukončením podávání IFN a v reakci na psychiatrickou léčbu [31].

Závěr

Interferony ve vysokodávkovaném podání mohou způsobit rozvoj deprese a parkinsonizmu. Profylaktickým podáním antidepresiva lze výskyt deprese udržovat pod 10 %. Rozvoj parkinsonizmu při HDI je vzácný. Zaznamenali jsme 1 případ parkinsonizmu v souboru 29 pacientů s MM. K rozvoji parkinsonizmu došlo v průběhu 2. týdne aplikace intravenózního HDI. Po 10 podáních musela být pro rozvoj parkinsonizmu léčba ukončena. V čase a po léčbě příznaky zcela odezněly. Pacient je 4 roky bez známek recidivy či generalizace choroby. Dle nám známých literárních dat se jedná o první popisovaný rozvoj parkinsonizmu v souvislosti s HDI u MM.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Jarmila Prošvicová

Oddělení klinické onkologie

Oblastní nemocnice Náchod a. s.

Purkyňova 446 547 69 Náchod

e-mail: jaja.vanaskova@seznam.cz

Obdrženo: 7. 4. 2018

Přijato: 16. 8. 2018