Současný pohled na vztah hormonální substituční terapie a očních nemocí

Súhrn

Vliv hormonální substituční terapie (HT) na oční nemoci spojené s věkem byl zkoumán v několika observačních studiích. Pozitivní vliv na senilní makulární degeneraci byl prokázán pouze v Eye Disease Case-Control Study. Blue Mountain Eye Study a Beaver Dam Study nalézají nesignifikantní závislost. Na hranici významnosti je i ochranný vliv estrogenů pro kataraktu a nitrooční tlak. Obecný trombogenní vliv sexagenů je rizikem pro cévy oka.

Účinky čistě estrogenní, estrogengestagenní léčby a tibolonu se mohou odlišovat a jsou ovlivněny dávkou, aplikační cestou a časováním léčby. Prevence s věkem spojených očních nemocí podle dostupných údajů není indikací k nasazení hormonální léčby. Na druhé straně v této oblasti nenalézáme žádnou dosud neznámou kontraindikaci HT.

Klíčová slova:
hormonální substituční terapie, senilní makulární degenerace, katarakta, glaukom

Úvod

Hormonální substituční terapie (HT) prošla za více než 60 let své existence fázemi nadšení i zdrcující kritiky odborné i laické veřejnosti. I objektivní data studií jsou pak interpretována v souladu s tímto obecným povědomím. Současný kritický pohled na HT vychází ze selhání velkých studií, které se pokoušely prospektivně a randomizovaně prokázat pozitivní účinek v primární a sekundární prevenci ischemické choroby srdeční (ICHS). Při aplikaci výsledků těchto studií do praxe je nutno si uvědomit, že HT není homogenní farmakologická skupina. Účinky čistě estrogenní (ET), estrogengestagenní léčby a STEARs (sex tissue estrogen activity regulators, tibolon) se mohou odlišovat a jsou ovlivněny také dávkou, aplikační cestou a časováním léčby.

Výsledky studií nepřinesly nové kontraindikace. Zdůraznily nutnost existence indikace k podávání HT, podtrhly známá rizika: zvýšení incidence karcinomu prsu při dlouhodobém užívání, riziko tromboembolické nemoci, riziko cévní mozkové příhody. Z oblastí možných indikací vyloučily prevenci ICHS. Ve své individualizované formě zůstává HT nadále lékem první volby pro akutní klimakterický syndrom, prevenci a léčbu urogenitální atrofie. Je lékem druhé linie v prevenci postmenopauzální osteoporózy s vysokou účinností, pokud za první linii považujeme dostatečný příjem vápníku a vitaminu D. Další příznivé dlouhodobé efekty užívání není většinou možno považovat za indikaci, ale za případné pozitivum individuálně potřebného delšího užívání [9].

Mezi příznivé efekty užívání HT je řazena i primární prevence věkem podmíněné makulární degenerace a některých dalších očních nemocí.

Věkem podmíněná makulární degenerace (VPMD, senilní makulární degenerace, age-related macular degeneration, AMD)

Je jednou z nejčastějších příčin slepoty ve vyspělých zemích a představuje závažný zdravotní, sociální i ekonomický problém [3].

Etiologie je multifaktoriální (tab. 1) a není dostatečně objasněna. Výskyt roste s věkem (tab. 2). Vedle věku [17] je jediným prokázaným rizikovým faktorem kouření [19,29]. Některé studie [32] prokazují vyšší výskyt AMD u žen s odds ratio (OR) 1,15 i při adjustaci k věku, jiné udávají stejnou incidenci u obou pohlaví (tab. 3). Ženy tvoří větší část starší populace, a proto hrozí při nedokonalé statistické adjustaci k věku jisté zkreslení.

Teoretický pozitivní vliv estrogenů na riziko rozvoje AMD je spojován s jejich prokázaným pozitivním vlivem na některé rizikové faktory kardiovaskulárních chorob [8]. Vedle ovlivnění cév sítnice lze ochranný účinek estrogenů spojovat i s jejich obecným neuroprotektivním vlivem. ET u postmenopauzálních žen snižuje cévní rezistenci v a. ophtalmica na úroveň mladých žen. Neovlivňuje ovšem cévní rezistenci a. ciliaris posterior, která je úměrná věku [16].

Vingerling JR et al [34] prokázali 4krát vyšší riziko rozvoje AMD u žen kastrovaných před 45. rokem věku.

Blue Mountains Eye Study [31] v souboru 2 072 žen starších 49 let, z nichž 1899 bylo v postmenopauze, nezjistila signifikantní závislost vzniku AMD na věku menarché, menopauzy či užívání orální kontracepce. Hraničně významně (OR 0,98) klesá riziko AMD s prodlužující se dobou mezi menarché a menopauzou, tedy s delší expozicí estrogenům.

V roce 1992 byly publikovány výsledky Eye Disease Case-Control Study [7], které prokazovaly významnou protektivní úlohu HT. OR pro bývalé uživatelky kleslo na 0,6, pro současné pak na 0,3.

V populační studii Beaver Dam Eye Study [20] bylo zařazeno 4 926 žen ve věku 43–84 let. Probíhala v letech 1987–1995 s 5letým následným sledováním. 22,2 % žen užívalo HT (14,8 % ze skupiny přirozené menopauzy, 38,9 % ze skupiny hysterektomovaných žen). Délka užívání HT byla inverzně asociována na hranici významnosti (OR 0,98) se všemi formami degenerace sítnice (tab. 4). Žádná závislost nebyla zjištěna pro užívání orálních kontraceptiv. Hraniční inverzní závislost vykazoval výskyt makulopatií na počtu těhotenství (OR 0,96).

Populační studie POLA (Pathologies Oculaires Liées a l´Age) sledovala rizikové faktory nemocí oka spojených se stářím. Na souboru 1 451 žen z 2 584 zařazených obyvatel jižní Francie starších 60 let byla určována souvislost mezi hladinami hormonů a AMD. Nebyla prokázána žádná závislost mezi HT, hysterektomií ani chirurgickou kastrací a pigmentovými abnormalitami, měkkými drúzami (soft drusen) a pozdní AMD. Při multivariantní analýze byla zjištěna asociace vyšší hladiny dehydroepiandsteronsulfátu (DHEAS) s vyšším výskytem drúz s OR 1,21 (CI 1,01–1,44) [5].

Katarakta

Průhlednost čočky se zhoršuje s věkem [19]. Beaver Dam studie neprokázala žádný vliv věku menarché, věku menopauzy, užívání hormonální kontracepce či HRT na riziko katarakty. Objevil se pouze trend snížení incidence zadní subkapsulární katarakty úměrně počtu živě narozených dětí (tab. 5). Naopak v Blue Mountains Study byl počet dětí zjištěn jako faktor rizikový [4].

Dalším rizikovým faktorem je ženské pohlaví. Podle Barbados Eye Study [23] je odds ratio pro změny v čočce 1,39 a pro kortikální kataraktu 1,4.

V Beaver Dam Eye Study dochází k signifikatnímu snížení závažnosti katarakty úměrně délce užívání estrogenů. OR klesá z 0,9 (CI 0,83–0,98) po 5 letech na 0,65 (CI O,48–0,9) po 20 letech užívání HT [20]. Zhengguang [35] a Hale [14] prokázali schopnost estrogenů bránit vzniku přední subkapsulární katarakty vlivem TGF-2. Harding [15] v souboru žen ve věku 20–79 let nalezl 15 uživatelek HT mezi 320 kontrolami a žádnou mezi 217 nemocnými (p < 0,1). Také v case-control studii 19 postmenopauzálních žen s delším než 4letým užívání HT byl prokázán protektivní vliv [2]. V Blue Mountain Eye Study [4] je patrno zvýšení rizika katarakty s pozdní menarché. Bez vlivu jsou věk menopauzy, počet dětí a užívání kombinované kontracepce. Ani užívání HT obecně neovlivňuje riziko katarakty, pouze současné uživatelky ve věku nad 65 let vykazují snížení rizika kortikální katarakty s OR 0,4 (CI 0,2–0,8).

Ve studii POLA nebyla nalezena žádná souvislost mezi HT a kataraktou, ale bylo prokázáno vyšší riziko operačního řešení katarakty u žen s delším než 5letým užíváním HST s OR 3,8 (CI 1,45–9,94). Tato závislost neplatí pro výskyt katarakty a dlouhodobé užívání HST (OR 1,0, CI 0,64–1,74). Na tomto zdánlivém protimluvu lze velmi dobře demonstrovat bias fenomén observačních studií. Ženy užívající HST jsou obecně vzdělanější a více se starají o své zdraví. Riziko katarakty snižovalo odstranění vaječníků s OR 0,6 (CI 0,38–0,94) a vysoká hladina DHEAS s OR 0,79 (CI 0,63–0,99) [6].

Glaukom

Pozitivní vliv HT na nitrooční tlak u postmenopauzální ženy zůstává kazuistikou. Po 12týdenní léčbě HT při ponechání lokální terapie došlo u 56leté ženy k poklesu nitroočního tlaku z 16–20 mm Hg na 13–15 mm Hg [26]. Příznivé ovlivnění cirkulačních parametrů arteria ophtalmica je patrné i u žen s glaukomem, i když u zdravých žen je signifikantně vyšší (pulsatility index - 43 % proti -28 %, p = 0,001) [1].

Syndrom suchého oka

Prospektivní randomizovaná studie 80 žen ve věku 52–70 let prokázala pro roční užívání 0,625 mg konjugovaných equinních estrogenů (CEE) s 5 mg dydrogesteronu signifikantní zlepšení citlivosti na kontrast a vyšší produkci slz, bez ovlivnění nitroočního tlaku [13]. V souboru 20 postmenopauzálních žen léčených 0,625 mg CEE s 5 mg medroxyprogesteronacetátu bylo prokázáno pouze zvýšení IgA v slzách [22].

Vynikající (p < 0,0001) efekt lokální aplikace očních kapek se 17ß-estradiolem (0,005 mg ve 20 ml roztoku) na zvýšení produkce slz (měřeno Schirmerovým testem) po 4 měsících ve srovnání se stavem před léčbou i s inertními očními kapkami ukázala randomizovaná prospektivní studie 84 žen s keratoconjunctivitis sicca současně užívajících celkově 2 mg estradiolvalerátu v sekvenční kombinaci s 5 mg medrogestonu [27].

Women´s Health Study v podskupině 25 389 postmenopauzálních žen s prevalencí uživatelek 69 % zjišťovala pocit suchých očí v souvislosti s délkou užívání HT. Zvýšení rizika tohoto syndromu pro uživatelky estrogenní substituce dosáhlo OR 1,69 (1,49–1,91) a pro uživatelky estrogen-gestagenní substituce OR 1,29 (1,13–1,48) se zvyšováním rizika o 15 % každé 3 roky léčby [30].

Oční rizika HT

Sexageny obecně zvyšují prokoagulační potenciál organizmu, kazuistická sdělení o těchto komplikacích v oblasti oka jsou častější pro perorální kontracepci. Referována je okluze a. retinae centralis [11,25] a v. retinae [18]. Překvapivě existují i studie [8], které udávají snížení rizika uzávěru v. centralis retinae pro bývalé (0R 0,4) i současné (OR 0,3) uživatelky HT.

Existuje kazuistické sdělení o estrogeny vyvolaných halucinacích u 84leté ženy s atrofickou formou AMD, která zahájila léčbu osteoporózy estrogeny [10].

Závěr

Věkem podmíněná makulární degenerace a katarakta jsou ve vyspělých zemích nejčastější příčiny poruch zraku spojených s věkem. Prevence není známa vzhledem k neobjasněné etiologii. Jediným ovlivnitelným prokazatelným rizikovým faktorem je kouření.

Některé studie naznačují pozitivní vliv HT na oční nemoci spojené se stárnutím organizmu (AMD, katarakta, glaukom). Výsledky studií jsou však často protichůdné. Všechny dostupné studie jsou ve svém základě observační a nikoli intervenční a prospektivní. Důležitý je tedy i bias fenomén patrný u všech observačních studií sledujících uživatelky HT. Překvapivé je zjištění zhoršení syndromu suchých očí přes obecně pozitivní vliv estrogenů na sliznice.

Prevence s věkem spojených očních nemocí podle dostupných údajů není indikací k nasazení hormonální léčby. Na druhé straně v této oblasti nenalézáme ani žádnou dosud neznámou kontraindikaci HST.

Podpořeno grantem IGA MZ ČR NB/7588-3.

MUDr. Tomáš Fait

Gynekologicko-porodnická klinika 1.LF UK a VFN Praha