13^th World Congress on Menopause

Ve dnech 8. až 11. června 2011 se v Římě konal 13. světový kongres o menopauze pořádaný International Menopause Society (IMS). Přestože prezidentem kongresu byl zkušený prof. Andrea Genazzani, nesla se událost v duchu obdivuhodné nedochvilnosti a organizačních šumů. Nicméně až v 9 paralelních programech třídenního setkání se samozřejmě našla řada zajímavých příspěvků.

Bazedoxifen – Conbriza tbl

V zahajovacím sympoziu firmy Pfizer prezentovali prof. S. Palacios a dr. M. Gambacciani data SERMu (selektivní modulátor estrogenního receptoru) třetí generace bazedoxifenu, který se dostává do klinické praxe. V dávce 20 mg denně je indikován při léčbě osteoporózy u žen se zvýšeným rizikem zlomenin. Mezi vedlejší účinky patří návaly horka a svalové křeče. Jeho podávání mírně zvyšuje riziko tromboembolické nemoci s relativním rizikem 1,9, které se snižuje s délkou terapie. Je kontraindikován u žen s anamnézou tromboembolické nemoci a žen s karcinomem endometria. Nezvyšuje proliferaci endometria, v probíhajících studiích v kombinaci s konjugovanými equinními estrogeny (TSEC – Tissue Selective Estrogen Complex) je naopak používán jako antagonista jejich proliferačního vlivu na endometrium.

V souboru 7 492 postmenopauzálních žen v průměrném věku 66 let s osteoporózou dle BMD nebo s osteoporotickou zlomeninou byl podáván bazedoxifen v dávce 20 mg nebo 40 mg, raloxifen v dávce 60 mg, nebo placebo. Všechny ženy dostávaly 1,2 g vápníku a 400 IU vitaminu D denně. Po 36 měsících bylo prokázáno významné snížení rizika zlomenin obratlů u uživatelek 20 mg bazedoxifenu o 42 % (CI 11–62, p = 0,015) proti placebu, srovnatelné s účinkem raloxifenu. Účinek byl stejný u žen s anamnézou zlomeniny (o 35 %, p = 0,22) i bez ní (o 45 %, CI 6–68, p = 0,035). Výskyt mimovertebrálních zlomenin byl stejný ve všech skupinách.

V dvouleté preventivní studii zahrnující 1 583 žen dosáhl u pacientek s osteopenií bazedoxifen v dávce 20 mg po 6 i 24 měsících významného stupně ochrany kostní minerální denzity ve srovnání s placebem ve všech prediktivních místech osteoporotických zlomenin.

Studie EURAS

Zajímavá data přineslo sponzorované sympozium firmy ZEG. V jeho úvodu prof. Archer poněkud zbytečně připomněl známou schopnost drospirenonu (DRSP) blokovat mírný hyperaldosteronizmus, ať již primární, nebo ten, který podávané estrogeny vyvolávají stimulací systému renin-angiotenzin-aldosteron. To je spojeno s mírným snížením tlaku u žen s hypertenzí bez ovlivnění iontové bilance. Každé snížení krevního tlaku je příznivé vzhledem k známému faktu, že snížení o 10 Torr sníží riziko úmrtí na cévní mozkovou příhodu o 50–60 % a o 40–50 % na infarkt myokardu. Antimineralokortikoidní účinek drospirenonu, který v dávce 3 mg odpovídá 25 mg mateřské molekuly spironolaktonu, stojí za schopností kombinace 1 mg estradiol + 2 mg drospirenon (Angeliq) snižovat krevní tlak u žen s hypertenzí bez jeho ovlivnění u normotenzních žen.

K. Heinemam a J. Dinger informovali o designu a výsledcích studie, kterou provádělo jejich Berlin Center of Epidemiology and Health Research (ZEG) v grantu firmy Bayer. EURAS (European Active Surveillance Study of Women Taking Hormone Replacement Therapy) je observační studie, do které bylo od dubna 2002 do prosince 2009 zařazeno v 1 052 centrech sedmi zemí (Rakousko, Belgie, Německo, Nizozemsko, Itálie, Španělsko, Turecko) 30 597 žen užívajících hormonální substituční terapii (HT). 48 % z nich byly prvouživatelky a 52 % ženy, které změnily přípravek HT. Z nich 10 043 užívalo Angeliq, 13 388 jinou kombinovanou kontinuální perorální HT a 5 311 jinou perorální HT. Z prvouživatelek bylo 40 % ve věku 50–54 let. Celkem bylo monitorováno 101 715 ženských let.

Skupina uživatelek přípravku Angeliq byla srovnatelná se skupinou uživatelek jiné kontinuální kombinované perorální HT ve vzdělání, body mass indexu, procentu uživatelek statinů (2,2/1,4 %) i procentu žen se zvýšeným cholesterolem (8,4/8,8 %). Poměrně odvážně bylo HT nasazeno i ženám s anamnézou cévní mozkové příhody (0,1 %) či trombózy (0,2 %, ve skupině Německo, Rakousko, Belgie, Nizozemsko dokonce v 2,7 %). Středomořské státy měly ve sledovaném vzorku jen 14,5 % žen léčených s hypertenzí, ostatní 28,2 %.

Bylo zaznamenáno 15 fatálních příhod ve skupině Angeliq a 34 ve srovnávací skupině. Z tohoto pohledu jsou tedy všechny preparáty perorální kombinované kontinuální HT stejně bezpečné – relativní riziko RR 1,0 (95 % CI 0,6–1,9). U prvouživatelek bylo riziko lehce nižší, s RR 0,8, v porovnání se ženami měnícími přípravek. Studie prokázala priority přípravku Angeliq z pohledu kardiovaskulárního rizika. Riziko kardiovaskulárního úmrtí dosáhlo pro Angeliq 0,6 (CI 0,2–0,7), riziko nutnosti zahájení antihypertenzní léčby 0,4 (CI 0,2–0,7, p < 0,01) při adjustaci k věku, hmotnosti i preexistující hypertenzi. Riziko infarktu myokardu bylo pro Angeliq nižší s RR 0,5, pro cévní mozkovou příhodu pak 0,5 (CI 0,2–1,0, p < 0,005).

Desvenlafaxin v léčbě akutního klimakterického syndromu

Zajímavé údaje o nehormonální léčbě akutních vazomotorických příznaků (VMS) menopauzy přinesl blok s osvěžujícím vystoupením neurologa prof. Soarese, prof. Archera a dr. Pinkerton. Pro pochopení mechanizmu vzniku návalů horka je důležité zjištění, že nejsou rozdíly v hladinách estradiolu v plazmě, moči či tkáních symptomatických a asymptomatických žen, naopak, symptomatické ženy mají vyšší hladiny metabolitu noradrenalinu MHPG (3-methoxy 4-hydroxyphenylglykol) a zvýšenou variabilitu srdečního rytmu. Symptomatické ženy mají zúženou termoneutrální zónu v termoregulačním centru v preoptické oblasti hypothalamu. Termoregulace je komplexně dána zevními vlivy (prostředí, oblečení) a vnitřními vlivy (cirkadiánní rytmus, menstruační cyklus, metabolizmus). Poruchy regulace může vyvolat věk či zdravotní stav (roztroušená skleróza, porucha štítné žlázy, poranění mozku a míchy). Rozšíření termoneutrální zóny lze dosáhnout podáním estrogenu, clonidinu nebo léků zvyšujících hladinu tryptofanu, respektive serotoninu. Estrogeny ovlivňují serotoninergní systém – zvyšují syntézu serotoninu, snižují jeho odbourávání a modulují jeho receptory. V noradrenergním systému zvyšují estrogeny produkci noradrenalinu, zvyšují jeho dostupnost a zpomalují odbourávání.

V přehledu studií nehormonální léčby bylo pro SSRI (paroxetin, fluoxetin,sertralin, citalopram, escitalopram) dosaženo efektu na VMS 28–55 %, pro SNRI (venlafaxin, desvenlafaxin) 35–58 %, respektive 55–68 %, pro gabapentin 50–70 % a pro ostatní alternativní a komplementární metody (červený jetel, ploštičník, akupunktura,…) zcela nekonstantních výsledků. Jediná molekula, jejíž studie splňují kritéria FDA pro zahájení ověřování účinnosti na VMS, je desvenlafaxin. Byl zkoumán celkem u více než 4 200 žen. V dávce 100 mg dosáhl signifikantního (p < 0,001) snížení počtu a síly návalů i epizod nočního buzení po 4 i 12 týdnech užívání. Ve studii ročního užívání s 315 ženami byl jako jediný nežádoucí účinek řešen zvýšený počet nauzey, zejména v prvním týdnu užívání, který lze snížit podáváním poloviční dávky desvenlafaxinu (3 dny 50 mg, 1 den 100 mg).

Vaginální zdraví – Vagifem 10 mg tbl vag

Stejně jako na Amsterdamském menopauzálním sympoziu 2010 přilákalo i nyní nejvíce posluchačů sympozium o vaginálním zdraví s prezentací studií léčby vaginální atrofie tabletami obsahujícími pouhých 10 μg estradiolu –Vagifem 10  μg tbl.

V úvodní přednášce prof. Nappi na výsledcích studie VIVA ukázala, jak tabuizované je stále téma vaginální atrofie, i když jí v průběhu života trpí kolem 40 % žen. Multicentrická studie 3 250 žen ve věku 55–65 let minimálně jeden rok po menopauze zjistila 45 % prevalenci příznaků poševní atrofie. Ukázalo se, že 51 % postižených má potíže se s problémem svěřit a 55 % z nich je možná kvůli tomu více než tři roky bez léčby. Negativní vliv na sexuální život udává 65 % z těchto žen, 40 % vnímá negativní vliv na partnerský vztah. Hlavním zdrojem informací o menopauze je pro 77 % žen lékař. Přesto 50 % žen nikdy lékař neřekl nic o vaginálním zdraví po menopauze. Jen 33 % žen uvádí, že je matky varovaly před příznaky menopauzy. Průměrně váhají ženy sdělit lékaři své problémy spojené s vaginální atrofií 6 měsíců. Osm z deseti žen zkusilo léčbu, ale 49 % z nich zvolilo symptomatickou terapii lubrikanty, 22 % systémovou hormonální terapii a jen 12 % se vydalo správnou cestou vaginální estrogenní léčby.

Přitom již s celkovou roční dávkou 1,14 mg lze bezpečně a účinně léčit příznaky poševní atrofie. To demonstroval na výsledcích klinických dvojitě zaslepených, randomizovaných, prospektivních studií prof. Simon. V roční studii bylo léčeno 205 žen a 104 ženám bylo podáváno placebo. Ženy byly starší 45 let, minimálně dva roky po menopauze (FSH > 40 mIU/ ml, estradiol< 20 pg/ ml) a měly alespoň 3 ze 6 subjektivních příznaků poševní atrofie (vaginální suchost, pálení, bolest, dysurie, dyspareunie, krvácení po styku). Na počátku léčby měly ve vaginální cytologii ≤ 5 % povrchových buněk a ultrazvuková tloušťka endomeincitria nepřesahovala 4 mm. Z objektivních známek byl sledován maturační index, který se signifikantně zlepšil od konce druhého týdne léčby, a zlepšení trvalo i v 52. týdnu. V léčené skupině vzrostl počet povrchových buněk na 13 % (p < 0,001), stejně významně pokleslo poševní pH. Výzkumníci byli dle makroskopického obrazu poševní sliznice schopni určit, která žena užívá účinnou léčbu, a to opět od konce druhého týdne. K subjektivnímu zlepšení příznaků poševní atrofie došlo od 4. týdne léčby a statisticky významného zlepšení (p = 0,003) bylo dosaženo v 8. týdnu. Nežádoucí účinky, nejčastěji vaginální mykóza, bolesti zad a průjem, nepřesahovaly 5 % srovnatelně s placebem.

Tříměsíční farmakologická studie srovnávala vaginální podávání 10  μg a 25  μg estradiolu ve dvou skupinách 29 žen. K stanovení farmakokinetiky bylo ve dnech -1, 1, 14, 82 a 83 provedeno vždy 12 odběrů. Při podávání 25  μg estradiolu přesáhla ve dni 1 hladina 20 pg/ ml mezi 4. a 12. hodinou po podání, v 82. dni kolísala hladina estradiolu těsně kolem hladiny 20 pg/ ml. Při podávání 10  μg přesáhla hladina estradiolu hranici 20 pg/ ml jen v 7. hodině od podání.

Celková zátěž organizmu hodnocená plochou pod křivkou koncentrací (AUC) byla pro 25 mg estradiolu vyšší ve dni 1 i 14. V 82. dni již byly křivky obdobné díky nižší absorpční schopnosti poševní sliznice s obnovenou trofikou.

Evropská 12 měsíců trvající bezpečnostní studie sledovala 336 žen, v 0,7 % byl po ročním užívání nalezen polyp endometria a v 0,3 % slabá proliferace. V USA nedošlo v souboru 543 léčených žen a 103 placebových kontrol k rozdílu v tloušťce endometria, polyp byl zjištěn v léčené skupině 3krát (1,7 %), komplexní hyperplazie 1krát (0,6 %) a adenokarcinom 1krát (0,6 %), ale byl případ ženy, která dříve dlouhodobě užívala systémově estrogeny bez gestagenní opozice.

Sympozium hledalo i odpověď na to, jak pomoci ženám v komunikaci s lékařem. V kongresových materiálech se tomu věnuje příručka V. Lehman. Doporučuje zahájit rozhovor s pacientkou výzvou: „Vyprávějte mi…“ a nechat pacientku vyprávět alespoň 2 min bez přerušování či zapisování (průměrně je pacientka přerušena po18 s), být empatický a pozitivně naladěný, udržovat s pacientkou oční kontakt, nezapomenout, že sexuální aktivita není jen koitus a cíleně se ptát na potíže s lubrikací, problémy při styku a jejich vliv na sexuální vztahy. Je samozřejmé, že se o této problematice mnohdy snáze přednáší, než se realizuje v praxi.

Tibolon

Blok firmy MSD věnovaný tibolonu byl opakováním již známých faktů o dočasně opomíjené možnosti užít tibolon v terapii menopauzálních příznaků i prevenci osteoporózy.

Prof. Suissa připomněl, že studie Milion Women Study (MWS) zachytila v souboru 1 084 110 žen sledovaných po 2,6 roku 9 364 případů karcinomu prsu. Incidence ve studii byla tedy 3,3 případů na 1 000 žen a rok. Z údajů o pacientkách pak vyšlo neobvykle vysoké relativní riziko (RR) pro uživatelky tibolonu 1,44 (CI 1,25–1,65). Jiná, rovněž britská studie GPRD nicméně v populaci 500 000 žen za 7 let zaznamenala pouze 6 347 případů, tedy incidenci 1,8 případu na 1 000 žen a rok. Obdobná incidence, 2,0, byla i ve skupině žen, které odmítly účast ve studii MWS, v rámci níž bylo původně osloveno kolem 3 milionů žen. V MWS užívalo HT 52 % žen, v GPRD jen 32 %. Zcela nezvyklý a biologicky obtížně vysvětlitelný je také prudký nárůst relativního rizika pro všechny uživatelky HT v MWS již v 1. roce užívání na 1,45 (CI 1,14–1,78). Některé další observační studie naopak přinášejí velmi příznivá data ukazující neutrální vliv tibolonu na riziko cévní mozkové příhody (RR 1,08, CI 0,82–1,44), tromboembolické nemoci (RR 0,92, CI 0,77–1,1) či karcinom endometria (RR 0,82, CI0,65–1,13).

Prof. Chiara se věnovala výsledkům v posledních pěti letech dokončených prospektivních randomizovaných studií. Z pohledu účinnosti prokázala studie TOTAL identické snížení počtu návalů a příznivý účinek na poševní sliznicive srovnání s HT při signifikantně (p < 0,001) lepším profilu vaginálního špinění a krvácení po 3 i 9 měsících. Také ve studii LIBERATE poklesly návaly o více než 55 % při přibližně 30 % efektu placeba.

Zlepšení sexuality dle FSD škály i FSFI bylo ve studii LISA stejné s HT ve 12. týdnu, ale významně (p < 0,025) vyšší po 24 týdnech užívání; opět při lepší kontrole krvácení (24 % vs 76 % žen s krvácením, p < 0,001) a současně při nižším (4 % vs 11 %, p < 0,015) výskytu bolestí prsů. I ve studii OPAL byl výskyt bolesti prsů nižší (3 % vs10 %, p < 0,001), stejně jako ve studii THEBES (4 % vs 13 %, p < 0,001). Přesto v rizikové skupině vedl tibolon ke zvýšení RR recidivy karcinomu prsu na 1,4 (CI 1,14–1,7, 15,2 % vs 10,7 %).

Tibolon prokázal výraznější zvýšení kostní minerální denzity (BMD) v krčku kosti stehenní i bederní páteři než raloxifen ve studii STEP, a to po1 i 2 letech. Studie LIFT prokázala zlepšení BMD v obou lokalitách i snížení zlomenin obratlů o 45 % a mimoobratlových zlomenin o 26 % s vyšším účinkem u žen s anamnézou zlomeniny. Bohužel došlo ve studii LIFT k nárůstu cévních mozkových příhod (RR2,19, CI 1,14–4,23, 1,2 % vs 0,6 %).

Studie THEBES potvrdila bezpečnost obou dávek tibolonu pro endometrium (0 případů hyperplazie endometria vs 2 pro CEE/MPA).

Ve studii OPAL tibolon snížil hladinu triglyceridů i cholesterolu a obou jeho frakcí, zatímco HT příznivě zvýšilo HDL cholesterol při stejném nárůstu tloušťky komplexu intima-mediakarotid (TIM).

Panel preferuje tibolon před HT u symptomatických menopauzálních žen s bolestí prsů a nárůstem prsní denzity při klasické HT a ženy s poklesem sexuality.

Varia

Několik přednášek bylo věnováno posunu fertility do vyššího věku. Dr. Eberhard prezentoval málo zmiňovaná data, která ukazují, že vyšší věk otců je rovněž spojen s nárůstem časných těhotenských ztrát, ale také se zvýšeným rizikem autozomálně dominantních nemocí, jako jsou achondroplasie, Apertův syndrom a neurofibromatóza, a komplexních poruch (deprese, schizofrenie). Dr. Howard referoval o možnostech léčby rekurentních těhotenských ztrát u žen nad 40 let. V případě trombofilních stavů doporučuje miniheparinizaci. Empiricky úspěšně vyzkoušel suplementaci hCG a intravenózní imunoglobuliny.

Zajímavá jsou data prezentovaná dr. Campagnolim, která prokazují snížení rizika karcinomu prsu u diabetiček druhého typu léčených metforminem. Možným mechanizmem je snížení hladiny testosteronu a inzulinu (podporuje růst nádorových buněk), známé i z léčby syndromu polycystických ovarií, při užití dávky 1,5–2 g denně u obézních a 1 g denně u neobézních žen s PCO.

Dr. Scarabin, známý svými články o riziku tromboembolické nemoci, uvedl nejnovější metaanalýzy, které prokazují, že perorální HT nese riziko1,9 (CI 1,3–2,3), zatímco transdermální formy riziko nezvyšují.

V tradiční záplavě sdělení opěvujících alternativní léčbu izoflavony vynikl příspěvek dr. Rachoně, který na souboru 60 ovarektomovaných krys prokázal jasný uterotropní a mamotropní efekt equolu (7-hydroxy-3-(4‘-hydroxyphenyl)-chroman), který vzniká biotransformací daidzeinu ze sóji či formononetinu z červeného jetele. To prokazuje riziko nekontrolovaného nadužívání volně prodejných přípravků, které je obsahují.

Je škoda, že na našem trhu chybí na stáncích prezentované přípravky s konjugovanými equinními estrogeny (CEE) – známý Premarin tbl v dávkování 0,3 mg, 0,625 mg a 1,2 mg, Premarin vaginální krém s 0,625 mg v 1 g krému a nízkodávkovaná Premia tbl (0,3 mg CEE + 1,5 mg medroxyprogesteronacetát).

V posterové sekci se objevila i sdělení, která jsem dosud nepochopil. Zajímavou ukázkou je poster dr. Pelottiho, který prezentoval placebem kontrolovanou studii, v rámci níž bylo pro deprese léčeno 300 žen dietou s omezením cukru a antibiotiky (1,2 milionu IU penicilinu týdně po 6 měsíců) a 300 placebem s tím, že po roce bylo 230 žen v aktivní skupině z deprese vyléčeno.

Závěr

Poselství klimakterické medicíny současnosti je založeno na minimalizaci dávek estrogenů a komplexnosti léčby i prevence u stárnoucí ženy.

Nadšené hledání alternativ je pozvolna nahrazováno racionálními přístupy podloženými studiemi.

Doufejme, že za 6 let, kdy bude 15. světový kongres IMS hostit Praha, se současné trendy stanou samozřejmostí i v naší každodenní praxi.

MUDr. Tomáš Fait, Ph.D.

Gynekologicko-porodnická klinika,

1. LF UK a VFN v Praze

tfait@seznam.cz