Liečba rekurentného karcinómu ovária

Súhrn

Až u 70 % pacientok s pokročilým karcinómom ovária po primárnej liečbe dôjde k recidíve ochorenia. Liečba rekurentného karcinómu ovária nie je kuratívna. Nové cytostatiká a liečebné režimy zlepšujú účinnosť druholíniovej liečby, a preto sa karcinóm ovária stáva chronickým ochorením. V rámci stratégie liečby je nutné pri recidíve ochorenia zvažovať chirurgické riešenie s kompletným odstránením makroskopickej choroby. Kombinovaným prístupom cytoredukčnej operácie a systémovej liečby je možné dosiahnuť priaznivé výsledky v zmysle zlepšenia kvality života a predĺženia celkového prežívania pacientok s rekurentným karcinómom ovária.

Kľúčové slová:
karcinóm ovária – recidíva – sekundárna cytoredukcia

Úvod

Karcinóm ovária je najčastejšou príčinou smrti u žien s gynekologickými malignitami, a preto toto ochorenie predstavuje celosvetovo závažný medicínsky a spoločenský problém [1]. Jeho osobitné postavenie spočíva v chýbaní detekovateľnej in situ formy nádoru, ako aj v chýbaní účinného spôsobu screeningu. Až 70 % pacientok s karcinómom ovária má v čase diagnózy pokročilé štádium ochorenia (FIGO III, IV). Celkové prežívanie pacientok s karcinómom ovária priamo úmerne závisí od štádia ochorenia v čase diagnózy. Kým 5-ročné prežívanie pacientok s karcinómom ovária v štádiu FIGO I je 60–90 %, u pacientok s ochorením v štádiu FIGO IV je len 17 % [2]. Incidencia karcinómu ovária vo svete je 13/100 000, vyššie hodnoty incidencie sa zaznamenávajú vo vyspelých krajinách v porovnaní s rozvojovými krajinami. Vo väčšine vyspelých štátov sveta, vrátane SR, zostáva incidencia nádorov ovária za posledných 25 rokov pomerne stabilizovaná, aj keď sa zaznamenal vzostup u starších a pokles u mladších žien. Nádory ovária sú zriedkavé pred 40. rokom života, v 90 % prípadov ide o nádory z germinatívnych buniek. Po 40. roku života sa incidencia karcinómu ovária výrazne zvyšuje a vrcholí medzi 65. a 79. rokom života. Najvyššie hodnoty mortality sa celosvetovo zaznamenávajú v USA, v európskych krajinách a najnižšie hodnoty sa dosahujú v Ázii. V SR v poslednom štatistickom spracovaní z roku 2005 zomrelo 266 žien s karcinómom ovária, čo predstavuje štandardizovanú mortalitu 6/100 000 žien [3,4]. Primárna liečba karcinómu ovária pozostáva z chirurgickej a systémovej liečby. Počas primárneho operačného zákroku sa vykonáva staging laparotómia a cytoredukcia. U mladých žien s dobre diferencovaným karcinómom ovária v štádiu FIGO Ia (prip. Ib), s úmyslom zachovať fertilitu, je možné vykonať tzv. konzervatívny operačný výkon. Zahŕňa: dolnú strednú laparotomiu, výplach malej panvy a dutiny brušnej s následným cytologickým vyšetrením, systematické vizuálne a palpačné vyšetrenie malej panvy a dutiny brušnej, excízie suspektných miest, biopsiu bránice, parakolického priestoru a cavum Douglasi, jednostrannú adnexektomiu, infrakolickú omentektomiu, apendektomiu (pri mucinóznom adenokarcinóme), panvovú a paraaortálnu lymfadenektomiu. V prípade svetlobunkového, zmiešaného a nediferencovaného adenokarcinómu, ako aj pri pokročilom karcinóme ovária, je nutné vykonať radikálny operačný výkon. Okrem vyššie spomínaných krokov je nutné vykonať obojstrannú adnexektomiu, hysterektomiu a maximálny cytoredukčný výkon. Cieľom primárnej operácie je odstránenie čo najväčšieho množstva tumoru, pretože dĺžka bezpríznakového obdobia a celková doba prežívania závisí od veľkosti ponechaného reziduálneho tumoru [2]. Za optimálnu operáciu sa považuje odstránenie celej makroskopickej choroby, bez reziduálneho nádorového tkaniva. Podanie primárnej chemoterapie závisí od štádia ochorenia a jeho klinicko-patologických faktorov. Podľa „NCCN guidelines 2011“ nieje primárna chemoterapia indikovanáu pacientok s včasným karcinómom ovária s nízkym rizikom relapsu (FIGO Ia, Ib – G1). Postačujúca je chirurgická liečba a následná observácia. Na štádium FIGO Ia, Ib G2 nie je jednotný názor, po chirurgickej liečbe môže byť zvolená rovnako observácia, ako aj primárna chemoterapia. Primárna chemoterapia je indikovaná u pacientok s včasným karcinómom ovária s vysokým rizikom relapsu (Ia, Ib – G3, Ic, IIa – G1-3, svetlobunkový karcinóm) akoadjuvantná liečba po primárnom cytoredukčnom chirurgickom výkone. Rovnako je indikovaná u všetkých pacientok s pokročilým karcinómom ovária (FIGO IIb-IV) [5]. Za štandardnú, celosvetovo akceptovanú, 1-líniovú chemoterapiu sa považuje kombinovaný režim paklitaxel a karboplatina [6].

Diskusia

Približne u 70 % pacientok s pokročilým karcinómom ovária, ktoré po prvej línii chemoterapie dosiahli kompletnú remisiu, dôjde k recidíve ochorenia. Pravdepodobnosť vzniku recidívy závisí od štádia ochorenia v čase stanovenia diagnózy (tab. 1) [7,8]. Vyššia pravdepodobnosť vzniku recidívy ochorenia je pri vyššom štádiu karcinómu ovária v čase diagnózy, pri mucinóznom a svetlobunkovom karcinóme, u starších pacientok so zlým stavom telesnej výkonnosti, s reziduálnym tumorom > 1 cm po primárnej cytoredukčnej operácii, alebo ak nebola v prvej línii použitá platina [2]. U väčšiny pacientok s karcinómom ovária, recidíve ochorenia predchádzavzostup onkomarkeru CA 125. Ide o tzv. serologický relaps, kedy nie sú prítomné klinické a rádiodiagnostické známky recidívy ochorenia. Dve klinické štúdie (MRC OVO5, EORTC 55955) nepotvrdili význam včasnej liečby rekurentného karcinómu ovária, len na základe vzostupu Ca 125. Štúdiami sa zistilo, že včasná liečba neprináša predĺženie celkového prežívania, ani zlepšenie kvality života pacientok. Aj keď sa zistia zvýšené hodnoty CA 125, druholíniová liečba môže byť odložená do času objavenia sa klinických a rádiodiagnostických príznakov recidívy ochorenia [9]. Rekurentný karcinóm ovária je definovaný ako rekurencia aktívnej choroby, ktorá odpovedala na primárnu chemoterapiu obsahujúcu platinu. V súčasnej dobe sa rekurentný karcinóm ovária rozdeľuje na: platina-senzitívny, potenciálne-platina senzitívny, platina-rezistentný a platina-refraktérny. Platina-senzitívny karcinóm ovária je ten, ktorý odpovedal na platinovú liečbu a došlo k recidíve po > 12 mesiacoch od ukončenie prvej línie chemoterapie. Potenciálne-platina senzitívny karcinóm je ten, ktorý odpovedal na prvolíniovú platinovú liečbu a došlo k recidíve po > 6 a < 12 mesiacoch od skončenia prvolíniovej liečby. U platina-rezistentného karcinómu ovária sa recidíva objaví po < 6 mesiacoch od skončenia liečby. Refraktérny karcinóm ovária nereaguje na prvolíniovú liečbu platinou, dôjde k progresii ochorenia pod liečbou, pripadne sa platinovou liečbou dosiahne len stabilizácia ochorenia.

Liečebný postup u rekurentného karcinómu ovária nie je štandardizovaný. U určitej skupiny pacientok do úvahy prichádza opakovať chirurgický zákrok, realizovať tzv. sekundárnu (príp. terciárnu) cytoredukciu. Ide o radikálny operačný výkon u pacientok po skončení primárnej liečby, ktorého úlohou je odstrániť perzistujúci tumor alebo odstrániť recidívu ochorenia [2]. Po operácii je indikovaná druholíniová chemoterapia, rovnako ako u pacientok bez chirurgického odstránenia recidívy ochorenia. Druholíniová chemoterapia v súčasnosti nezabezpečí žiadnu reálnu šancu na vyliečenie pacientok s rekurentným karcinómom ovária. Jej hlavnými cieľmi sú predĺženie celkového prežívania, ústup symptómov ochorenia a zlepšenie kvality života. Aj keď sa druholíniovou chemoterapiou dosiahne liečebná odpoveď, u väčšiny pacientok nastane rekurencia ochorenia a budú pokračovať v liečbe ďalšími líniami chemoterapie. Preto sa rekurentný karcinóm ovária v súčasnosti považuje za chronické ochorenie [10].

Postavenie sekundárnej debalkizácie v liečbe pacientok s rekurentným karcinómom ovária nie je jasne definované. Predpokladaný klinický význam operačného riešenia recidívy, príp. perzistencie ochorenia spočíva v zmenšení tumoru, eliminácii potenciálne chemorezistentných buniek, v odstránení zle prekrvených tumoróznych más, čím sa zlepší distribúcia chemoterapie a jej liečebná odpoveď. Podľa viacerých autorov má sekundárna cytoredukcia význam, ak je vykonaná optimálne, to znamená bez prítomnosti makroskopickej reziduálnej choroby. Klinická štúdia DESKTOP-OVAR I [11] skúmala význam sekundárnej cytoredukčnej operácie v liečbe rekurentného karcinómuovária. Išlo o retrospektívnu analýzu súboru 267 pacientok s rekurnetným karcinómom ovária. Výsledky potvrdili signifikantne dlhšie prežívanie pacientok po kompletnej resekcii tumoru v porovnaní s pacientkami s reziduálnou makroskopickou chorobou (medián celkového prežívania: 42,5 vs 19,7 mesiacov). Na základe multivariačnej analýzy boli zistené 3 nezávislé faktory, ktoré predikujú dosiahnutie optimálnej cytoredukčnej operácie, sú to: stav telesnej výkonnosti, predchádzajúca optimálna cytoredukčná operácia alebo iniciálne včasný karcinóm ovária, prítomnosť ascitu v objeme 500 ml. Faktory ako lokalizácia recidívy ochorenia a časový interval od skončenia prvolíniovej liečby do objavenia sa recidívy ochorenia, podľa štatistickej analýzy nemajú prediktívnu hodnotu. Či dané prediktívne faktory určia vhodnú skupinu pacientok na vykonanie optimálnej sekundárnej cytoredukcie, skúma prospektívna multicentrická klinická štúdia AGO-DESKTOP OVAR II [11,12]. Podľa iných autorov, Leitaa a Chia [7], u všetkých pacientok s jedným miestom výskytu recidívy bez ohľadu na dĺžku času bez liečby, tak ako u pacientok s časom bez liečby > 30 mesiacov, bez ohľadu na počet miest výskytu recidívy, by sa malo zvážiť operačné riešenie recidívy. U pacientok s karcinomatózou peritonea a časom bez liečby < 12 mesiacov by sa operačné riešenie recidívy nemalo zvažovať, pretože by neprinieslo benefit v zmysle predĺženia celkového prežívania. Odporúčania pre vykonanie sekundárnej cytoredukcie podľa týchto autorov uvádza tab. 2 [7]. V súčasnosti prebiehajú dve prospektívne randomizované klinické štúdie, AGO-DESKTOP III, GOG 213 [12], ktoré hodnotia sekundárnu cytoredukciu u pacientok s platina-senzitívnym karcinómom ovária (čas do progresie ochorenia > 6 mesiacov). Očakáva sa, že výsledky týchto štúdií určia význam a postavenie sekundárnej cytoredukcie rekurentného karcinómu ovária.

V rámci systémovej liečby karcinómu ovária má platina kľúčové postavenie. Výber systémovej liečby v druhej línii závisí od dĺžky trvania kompletnej remisie ochorenia po primárnej liečbe platinou. Vzťah medzi intervalom bez platiny a odpoveďou na ďalšiu liečbu platinou vyjadruje graf 1. Čím dlhší je interval od skončenia prvolíniovej liečby a recidívy ochorenia, prípadne posledného použitia platiny, tým väčší je predpoklad dobrej účinnosti platiny použitej v nasledovanej liečbe [10]. Pre pacientky s karcinómom ovária, u ktorých sa vyskytla recidíva ochorenia po > 6 mesiacoch od skončenia prvolíniovej liečby (potenciálne-platina-senzitívne a platina-senzitívne ochorenie), sa odporúča použiť platinu v kombinácii s iným cytostatikom (napr. paklitaxelom, pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom, gemcitabínom). Podľa istých autorov [13,14] je pre podskupinu pacientok s potenciálne senzitívnym karcinómom ovária možné použiť aj neplatinový kombinovaný režim (trabectedin a pegylovaný lipozomálny doxorubicin), s cieľom predĺžiť čas od poslednej liečby platinou, a tým zabezpečiť jej lepšiu účinnosť v ďalšej línii chemoterapie. Kombinovaným platinovým režimom v liečbe platina-senzitívneho karcinómu ovária sa môže dosiahnuť až 70 % liečebných odpovedí [10].

Rekurentný platina-rezistentný karcinóm ovária má horšiu prognózu. Platinou sa dosiahne len 10 % liečebných odpovedí, preto sa odporúča podanie neplatinových cytostatík (napr. topotekan, gemcitabín, pegylovaný lipozomálny doxorubicín, paklitaxel, docetaxel, perorálny etoposid, atď.). Ich účinnosť je však limitovaná, varíruje od 14 do 34 % [15]. Použitie biologickej liečby pri karcinóme ovária zatiaľ nie je každodennou praxou. Najnovšie bol dokázaný priaznivý vplyv monoklonálnej protilátky bevacizumabu, ktorá ako inhibítor angiogenézy môže výrazne prispieť k zlepšenie liečebnej odpovede v kombinácii so systémovou liečbou [16,17].

Záver

Na rozdiel od primárnej liečby karcinómu ovária nie je sekundárna liečba štandardizovaná. Voľba správnej stratégie liečby si vyžaduje multidisciplinárny prístup. Je nevyhnutná spolupráca gynekológa, klinického onkológa, chirurga a rádiodiagnostika. Pri recidíve ochorenia po > 6 mesiacoch by malo byť zvažované operačné riešenie. Výber systémovej liečby závisí od viacerých faktorov:

• interval bez liečby platinou,
• reziduálna toxicita po predchádzajúcej terapii,
• komorbidita a
• celkový stav telesnej výkonnosti pacientky.

Iba komplexným prístupom je možné dosiahnuť zlepšenie liečby a celkového prežívania pacientok s rekurentným karcinómom ovária.

Doručeno do redakce: 28. 7. 2011

Přijato po recenzi: 19. 9. 2011

MUDr. Marcela Tkáčová

Onkologický ústav sv. Alžbety, s.r.o., Bratislava

I. onkologická klinika, LF UK Bratislava

marcela.tkac@gmail.com