Rizikové a protektivní faktory u karcinomu ovaria

Risk and protective factors of ovarian cancer

The causes of the sporadic incidence of ovarian cancer (85% of the cases) still remain to be resolved. The remaining cases may result from genetic alterations in genome, chromosomes, genes and regulation factors. Germline mutations of the BRCA1/2 and DNA mismatch repair genes may cause hereditary forms of ovarian cancer. Epidemiological studies still have failed to find any generally applicable protective factor. Somewhat protective effects have been found for healthy lifestyle with sufficient fruits and vegetables consumption and limited red meat consumption and enough physical activity. Multiparity, breastfeeding, less ovulation years, tubal ligation and using hormonal contraception (however, this increases risk for breast cancer) have been further reported to decrease the risk for ovarian cancer. In addition to mutations, high consumption of sugar, obesity, later age in menopause, in vitro fertilization, hormone replacement therapy and nulliparity are suspected to increase the risk for ovarian cancer.

Key words:
ovarian carcinoma – risk factors – protective factors – BRCA1/2 – hormonal contraception – HRT

Autoři: Luděk Záveský ¹; Eva Jandáková ²; Radovan Turyna ³
Působiště autorů: Ústav biologie a lékařské genetiky, 1. lékařská fakulta Univerzity Karlovy, Praha ¹; Ústav patologie, Fakultní nemocnice Brno ²; Ústav pro péči o matku a dítě, Praha ³
Vyšlo v časopise: Prakt Gyn 2015; 19(3): 166-171
Kategorie: Onkogynekologie: Původní článek

Souhrn

Příčiny sporadického výskytu karcinomu ovaria (cca 85 % případů) se stále nedaří přesně identifikovat. Ostatní případy jsou geneticky podmíněná onemocnění související s genetickými změnami na úrovni genomu, chromozomů, genů a regulačních faktorů. Nejznámější vrozené genetické příčiny jsou mutace v genech BRCA1/2 a v DNA mismatch repair genech. Epidemiologické studie se snaží zjistit, jaké faktory mohou u karcinomu ovaria být rizikem nebo případnou prevencí. Dosud však žádný obecně aplikovatelný a plně protektivní faktor nebyl nalezen. Riziko může snižovat zdravý životní styl s konzumací ovoce a zeleniny a menšího množství červeného masa a s dostatkem fyzické aktivity. Protektivní efekt mohou mít také těhotenství, kojení, nižší počet let ovulace, užívání hormonální antikoncepce (tato však zvyšuje riziko vzniku karcinomu prsu) či tubální ligace. Riziko vzniku karcinomu ovaria může zvyšovat kromě mutací také vysoká konzumace cukru, obezita, pozdější věk nástupu menopauzy, IVF, HRT a nuliparita.

Klíčová slova:
BRCA1/2 – hormonální antikoncepce – HRT – karcinom ovaria – protektivní faktory – rizikové faktory

Úvod

Vznik nádorových onemocnění je podmíněn částečně geneticky a částečně je výsledkem kombinace různých externích vlivů na organizmus. Sporadický výskyt, tedy bez známého vlivu vrozených genetických predispozic, u nádorových onemocnění převažuje. Názornou ukázkou škodlivého vlivu prostředí je karcinom plic, vznikající v přímé či nepřímé souvislosti s kouřením. Na druhé straně existují nádorová onemocnění, u nichž je poměrně jasná genetická příčina jejich vzniku, často ale zvyšující riziko současně pro více nádorových onemocnění. Zde uveďme např. familiární adenomatózní polypózu, hereditární nepolypózní kolorektální karcinom či retinoblastom. Existují ale vážná nádorová onemocnění, u nichž vliv prostředí ani genetická příčina dosud nejsou známy tak, aby mohly vysvětlit jejich většinový výskyt v populaci. Mezi taková onemocnění patří i karcinom ovaria, nejzhoubnější gynekologické nádorové onemocnění.

Pravděpodobnost vzniku karcinomu ovaria je ve srovnání s některými jinými nádory nižší, z hlediska incidence je celosvětově u žen na 8. místě. Výsledkem agresivnějšího průběhu onemocnění, záchytu onemocnění převážně v pozdních stadiích a obvyklé recidivy spojené s rezistencí na chemoterapii je ovšem u pacientek s karcinomem ovaria mnohem vyšší úmrtnost. Histopatologická i molekulárně genetická heterogenita komplikují jak diagnostiku, tak léčbu. Poměr mortality a incidence je dlouhodobě neuspokojivý (v ČR pro rok 2012 byl tento index 0,66) a de facto se dlouhodobě nezlepšuje [1]. Z hlediska onkologické mortality žen ve vyspělých zemích je karcinom ovaria na 6. místě.

Je zřejmé, že incidence a mortalita úzce souvisejí s příčinami vzniku karcinomu, časnou diagnostikou a efektivní léčbou. Zde hledejme důvody současného neuspokojivého stavu – příčiny vzniku karcinomu ovaria jsou z velké části neznámé, časné diagnostiky je dosaženo pouze u malé části nemocných žen a úspěšnost léčby pomocí současných postupů je nedostatečná.

V současnosti probíhá řada výzkumů zaměřených na nové diagnostické či terapeutické postupy u karcinomu ovaria. Pro jejich úspěšné zavedení do klinické praxe bude nutné provedení mnoha mezinárodních klinických studií. To platí i pro nově zkoumaný význam regulační, diagnostické a terapeutické role malých, proteiny nekódujících molekul RNA, tzv. mikroRNA. Na výzkumu mikroRNA, jež se mohou vyskytovat i v různých tělních tekutinách, se podílí také náš výzkumný tým [2,3].

Naší klíčovou snahou by však mělo být zjištění, zda sami můžeme zabránit nebo snížit pravděpodobnost vzniku onemocnění, pokud je to možné. Proto se v tomto článku zaměříme na rizikové nebo naopak protektivní faktory, které byly identifikovány u karcinomu ovaria. Uvedeme i faktory, které byly podrobeny výzkumům, ale jejich význam pro pravděpodobnost vzniku karcinomu ovaria nebyl prokázán. Identifikace rizikových faktorů a screening rizikových skupin žen by měl být ideálním výstupem epidemiologických studií. U karcinomu ovaria se však tento cíl zdá být pro většinu pacientek v současnosti obtížně dosažitelný.

Rizikový faktor: genetické změny

Nejběžnější typ karcinomu ovaria je high-grade serózní karcinom, který má téměř vždy mutaci v genu TP53, kódujícím tumor supresor p53. Až u 20 % těchto karcinomů byly nalezeny mutace nebo epigenetický silencing genů BRCA1 a BRCA2. Chromozomální nestabilita je u těchto nádorů vysoká a zahrnuje amplifikace a delece celých chromozomů nebo jejich fragmentů na počátku tumorigeneze jako důsledek poruchy reparačních mechanizmů DNA. Genomovou nestabilitu u těchto nádorů může dále zvyšovat např. amplifikace genu kódujícího cyklin E1 (CCNE1). Dalším zdrojem nestability může být globální hypometylace v repetitivních DNA sekvencích, zvyšující riziko genomických přestaveb a reaktivace transpozónů. K přestavbám může docházet zvýšenou endonukleázovou aktivitou (double strand break – DSB-induced endonuclease activity). De novo retrotranspozonové inzerce zodpovídají za 0,27 % všech lidských mutací spojených s nemocemi a zahrnují i BRCA1/2 mutace [4].

Mutace, down-regulace nebo zvýšená degradace p53 může vést k centrosomální amplifikaci díky porušení cílů p53 (např. BUBR1). Mutantní p53 (gain-of-function mutants) se mohou vázat a blokovat MRE11 (meiotic recombination 11 homolog), reparační protein (DSB repair protein), což vede k neefektivním opravám DNA v průběhu mitózy.

Zárodečné mutace tumor supresorových genů BRCA1 a BRCA2 jsou spojeny s hereditárním karcinomem prsu a ovarií a vedou k přibližně 15 % případů karcinomu ovaria. Dosud bylo identifikováno více než 1 800 mutací u BRCA1 a 1 500 u BRCA2 genů vykazujících autosomálně dominantní dědičnost. Pravděpodobnost získání karcinomu ovaria během života je v běžné populaci 1,4 %, u nositelek BRCA1 mutace 40 % (36–46 %), a u nositelek BRCA2 mutace 18 % (10–27 %). Ještě vyšší je pravděpodobnost pro vznik karcinomu prsu: u nositelek BRCA1 mutace je to 57 %, u BRCA2 mutace 49 % [4,5]. Většina nádorů asociovaných s vrozenými BRCA1/2 mutacemi jsou high grade serózní karcinomy v pokročilém stadiu.

U karcinomu ovaria se však běžně vyskytují i somatické mutace genů BRCA v nádorových tkáních. U serózního karcinomu ovaria se hypermetylace BRCA1 vyskytuje u 11–18 % sporadických případů a je spojena se ztrátou exprese BRCA1 a časnějším výskytem karcinomu ovaria. BRCA1 a BRCA2 se uplatňují v reparacích poškozené DNA a interagují s transkripčními faktory a dalšími složkami transkripčního aparátu. Dokladem zvýšeného výskytu chyb v DNA opravných mechanizmech díky mutacím BRCA1 jsou rozdíly u tumorů nosičů BRCA1/2 mutací a wild-type pacientek. Jsou patrné ve specifických změnách v určitých chromozomálních oblastech. Např. mutace BRCA1/2 byly pozitivně spojeny s amplifikacemi v oblasti 8q24 a negativně asociovány s amplifikacemi v oblasti 19p13 a 19q12 [6].

Dosud není přesně znám mechanizmus vzniku karcinomu ovaria u nosiček BRCA1/2 mutací a rozdíly v karcinogenezi u tohoto typu a u sporadických případů jsou taktéž neznámé. Zajímavé je, že vrozené mutace BRCA1/2 byly asociovány se zlepšenou prognózou přežití a odezvou na chemoterapii [7] a mohou souviset i s účinky inhibitorů PARP používaných v léčbě.

Další skupinou genů asociovaných s hereditární formou karcinomu ovaria jsou DNA mismatch repair geny (MMR), které zahrnují 3 MutS-homology (MSH2, MSH3 a MSH6), a 4 MutL-homology (MLH1, MLH3, PMS1 a PMS2). Mutace v těchto genech podmiňují vznik hereditárního nepolypózního kolorektálního karcinomu (HNPCC, Lynchův syndrom). Udává se, že 10 až 15 % hereditárně podmíněných karcinomů ovaria je způsobeno právě těmito mutacemi a riziko vzniku karcinomu ovaria během života je u nositelek mutace 8 až 15 % [8,9]. Největší část (70 %) případů s Lynchovým syndromem je způsobena mutacemi v MSH2 nebo MLH1, zbylý podíl připadá většinově na mutace MSH6 a PSM2 [8].

Defekt v jakémkoli z uvedených genů vede k mikrosatelitní nestabilitě (MSI), typické akumulací jednonukleotidových mutací a změněnou délkou mikrosatelitních sekvencí. Mikrosatelity (krátké tandemové repetice) jsou krátké repetitivní sekvence DNA (1 až 6 bp), rozšířené v celém genomu, s délkou varírující mezi jedinci, ale stejnou v rámci individua. U karcinomu ovaria se ukázalo, že u většiny případů s vrozenými MMR mutacemi převažuje endometrioidní a světlobuněčný histologický subtyp. MMR deficience může být způsobena také dalšími mechanizmy, jako je již uvedená MSI, MMR promoter hypermetylace, a dalšími faktory ovlivňujícími expresi genů na úrovni mRNA (např. regulace pomocí mikroRNA) nebo proteinu (posttranslační modifikace, např. fosforylace).

Delece nebo amplifikace chromozomálních oblastí mohou vést ke změně exprese asociovaných genů pro mikroRNA, delece ve výsledku vedou ke snížené expresi a amplifikace ke zvýšené expresi. Pokud je snížená exprese tumor supresorových mikroRNA, dochází ke zvýšení exprese onkogenů. Naopak, dojde-li ke zvýšení exprese onkogenní mikroRNA, může dojít k potlačení exprese tumor supresorů. Pro detailní přehled uvedených změn u karcinomu ovaria viz [4].

Mezi další geny, u nichž byl prokázán vliv na vznik karcinomu ovaria, jsou geny spojené s Fanconiho anémií (FA). Souvisí s výše uvedenými BRCA mutacemi, gen BRCA2 je totiž jeden z FA genů (FANCD1). Monoalelické mutace způsobují hereditární karcinom prsu a ovaria, zatímco bialelické mutace vedou k FA. BRCA1 sice není FA gen (nejsou známy bialelické mutace), ale je součást FA-BRCA pathway, která se uplatňuje v homologní rekombinaci (HR), hlavním reparačním procesu DNA. Následující geny jsou často spojeny se susceptibilitou ke karcinomu prsu, v určité míře byly spojeny s karcinomem ovaria: PALB2, RAD51C, RAD51D a BRIP1 [8].

Význam sledování vrozených mutací výše uvedených genů v rámci rodin s anamnézou hereditárního karcinomu prsu a ovaria poroste s možnostmi sekvenování nové generace. Identifikace žen se zvýšeným rizikem těchto karcinomů by mohla vést k časnému záchytu případného nádorového onemocnění, volbě preventivních opatření nebo cílené léčbě. U těchto, ale i u zbývajících případů sporadického výskytu karcinomu ovaria, kterých je většina, je však třeba nalézt efektivní diagnostické postupy pro zachycení onemocnění v časném stadiu.

Rizikový a protektivní vliv potravy u karcinomu ovaria

Význam potravy pro vznik karcinomu ovaria je předmětem mnoha epidemiologických studií. Mléko se ukázalo jako potravina, u které není průkazný efekt z hlediska vzniku karcinomu ovaria [10,11]. Ukázalo se však, že vyšší příjem laktózy v dospělosti byl spojen s nižším rizikem vzniku endometroidního karcinomu ovaria [10]. Mezi další složky potravy, s neprůkazným vlivem na vznik karcinomu ovaria, patří akrylamid, vznikající při tepelné úpravě potravin [12]. Riziko pro vznik karcinomu ovaria se také nepotvrdilo u konzumace alhoholu [13]. Význam zvýšené konzumace cukru pro vznik karcinomu ovaria je sporný. Podobně jako mnohé předchozí studie, ani King et al [14] neprokázali signifikantní vliv konzumace cukru ve studii s cca 600 ženami, nicméně zvýšené riziko pozorovali u vysoké konzumace sladkých nápojů. V jiné, rozsáhlejší studii zahrnující takřka 436 tisíc žen se však negativní vliv zvýšené konzumace různých druhů cukru prokázal [15].

Studie založená na aplikaci 3 typů skórování kvality potravin [16] nenalezla žádnou asociaci mezi skóre a rizikem vzniku karcinomu ovaria, a to ani u různých subtypů z hlediska invazivity a histologie. Podobně, sledování významu složek potravy (Healthy Eating Index) nevedlo k nalezení kandidátního jídelníčku pro prevenci vzniku karcinomu ovaria [17]. Nicméně, kvalita stravy může mít pozitivní vliv na přežití u pacientek s karcinomem ovaria [18]. Existuje jistý vliv vysokého celkového příjmu flavonoidů v potravě (zahrnuty čaj, cibule, celer, jablka a citrusové džusy) na snížení rizika vzniku karcinomu ovaria, nicméně tento vliv je statisticky neprůkazný. Konzumace černého čaje se ovšem ukázala jako signifikantní protektivní faktor (HR: 0,69; 95 % CI: 0,52; 0,93; P-trend = 0,03) [19]. Jiná studie a metaanalýza [20] však neprokázala vliv konzumace kávy a čaje na riziko vzniku karcinomu ovaria a z tohoto hlediska jsou i jiné předchozí studie sporné [21].

Konzumace a celkový příjem tuku, rostlinného nebo živočišného, nasycených mastných kyselin, cholesterolu, mononenasycených mastných kyselin nebo tučných ryb neměly vliv na riziko vzniku invazivního karcinomu ovaria. Bylo však nalezeno zvýšené riziko vzniku invazivního karcinomu ovaria u nejvyššího příjmu polynenasycených mastných kyselin (HR = 1,22, 95 % CI: 1,02–1,48, P-trend = 0,02) [22], které však nebylo prokázáno v několika dalších studiích. Data ohledně vlivu tuku jsou rozporuplná s nalezeným nebo naopak neprokázaným vlivem na vznik karcinomu ovaria [21].

V metaanalýze 15 studií se neprokázal význam konzumace ryb pro riziko nebo prevenci karcinomu ovaria [23]. Snížené riziko vzniku karcinomu ovaria bylo nalezeno ve starších studiích v souvislosti se zvýšeným příjmem olivového oleje [24].

Neill et al [25] zkoumali vliv fytoestrogenů, izoflavonů a enterolignanů a zjistili, že ačkoli byla zřejmá tendence k inverzní asociaci zvýšeného příjmu a nižšího rizika vzniku karcinomu ovaria, tato asociace nedosahovala statistické významnosti. Statisticky průkazně se jevily lignanové sloučeniny matairesinol (OR 0,72, 95 % CI: 0,54; 0,96; P pro trend = 0,02) a lariciresinol 0,72 (95 % CI 0,55; 0,96; P pro trend = 0,03). V jiné studii se ukázalo snížené riziko vzniku karcinomu ovaria v souvislosti se zvýšeným příjmem sóji a izoflavonů v ní obsažených u jihočínských žen [26]. Tyto výsledky souhlasí též s protektivním vlivem konzumace sóji u vzniku karcinomu prsu [27]. Zde je nutno upozornit, že protektivní vliv fytoestrogenů a vlákniny se dříve u karcinomu ovaria neprokázal [28] a zůstává dosti sporným. V multietnické kohortě se celkové riziko pro vznik karcinomu prsu neukázalo statisticky signifikantní [29]. Případný protektivní vliv vysoké konzumace sóji byl v této studii zaznamenán pouze u latinskoamerických, afroamerických a japonskoamerických skupin.

S opatrností a s ohledem na etnogeografické faktory je tak třeba brát i jiné studie, u nichž dosud chybí nezávislé relevantní potvrzení výsledků z jiných regionů. Například se ukázalo, že jihočínské ženy se zvýšenou konzumací hub (především žampiónů) mají snížené riziko vzniku karcinomu ovaria [30], stejně jako ženy konzumující více ovoce a zeleniny [31]. Naopak, zvýšené riziko u nich bylo nalezeno při konzumaci trvanlivých potravin [32]. Z hlediska konzumace ovoce a zeleniny jsou data opět sporná, někdy studie nalezly snížené a někdy zvýšené riziko vzniku karcinomu ovaria [21].

Zvýšená konzumace červeného masa zvyšuje riziko vzniku mnoha karcinomů, včetně karcinomu ovaria (OR = 1,29; 95 % CI: 1,16–1,43) [33]. Vysoký příjem nitrátů a nitritů také zvyšuje riziko vzniku karcinomu ovaria. Toto riziko je až o 31% vyšší u žen s nejvyšším příjmem v porovnání s ženami s nejnižším příjmem [34].

Životní styl a karcinom ovaria

Kouření cigaret se ukázalo jako rizikový faktor pro vznik mucinózního podtypu karcinomu ovaria [35]. Naopak, pro serózní karcinomy nebyla nalezena žádná asociace a riziko bylo dokonce nižší u endometrioidních a světlobuněčných podtypů [36]. Vzhledem k tomu, že kouření je prokazatelně spojeno s rizikem vzniku karcinomu plic, jeho význam v prevenci určitých subtypů karcinomu ovaria je bezpředmětný.

Zda existuje souvislost mezi obezitou, onemocněním diabetes mellitus a karcinomem ovaria zkoumaly další studie. Ukázalo se např., že diabetes mellitus (DM), na rozdíl od body mass indexu, je rizikový faktor pro přežití bez progrese onemocnění (PFS). Pacientky s DM měly PFS 10,3 měsíce ve srovnání s pacientkami bez DM (16,3 měsíce) [37]. Metaanalýza publikovaných studií však ukázala, že BMI, resp. nadváha a obezita, jsou rizikovým faktorem pro vznik karcinomu ovaria, nezávislým na menopauzálním statutu pacientek [38]. S nadváhou související fyzická aktivita a cvičení se ukázala jako faktor, který může potenciálně snižovat riziko vzniku karcinomu ovaria, ale data jsou často rozporuplná [39].

Reprodukční faktory a karcinom ovaria

Mnohé dřívější studie ukázaly určitý protektivní efekt perorální antikoncepce z hlediska rizika vzniku karcinomu ovaria. Rozsáhlá studie čínských žen recentně neprokázala signifikantní vliv různých druhů antikoncepce na riziko vzniku karcinomu ovaria s jednou výjimkou, a to u nitroděložního tělíska. Ukázalo se, že používání nitroděložního tělíska déle než dvacet let snížilo riziko vzniku karcinomu ovaria o 38 % [40]. Tato studie potvrdila jako rizikové faktory pro vznik karcinomu ovaria vyšší počet let ovulace a pozdější věk nástupu menopauzy [40], které byly již známy dříve.

V jiné studii se potvrdil protektivní vliv různých antikoncepčních metod v souvislosti se vznikem karcinomu ovaria [41]. Zde je nutno upozornit, že užívání orální antikoncepce nicméně může zvyšovat riziko vzniku karcinomu prsu, jak prokázaly mnohé studie, a také riziko vzniku karcinomu cervixu u žen s infekcí HPV [42].

Rozsáhlá recentní studie [43] nenalezla souvislost mezi užíváním a neužíváním perorální antikoncepce a mortalitou z různých příčin. Byla však nalezena protektivní role delšího užívání antikoncepce u karcinomu ovaria, které však vedlo ke zvýšenému riziku vzniku karcinomu prsu.

Přestože formulace hormonálních antikoncepčních prostředků směřují k nižším dávkám hormonů, nelze tuto formu antikoncepce považovat za obecnou prevenci nádorových onemocnění. Delší užívání hormonální antikoncepce sice může snížit riziko vzniku karcinomu ovaria, současně však může zvýšit riziko vzniku karcinomu prsu.

In vitro fertilizace a související ovariální stimulace mohou zvyšovat riziko vzniku bordeline ovariálních tumorů. Jak ukázala studie zahrnující 19 146 žen, které podstoupily IVF, a 6 006 subfertilních žen, u kterých nebyla aplikována IVF, toto riziko bylo dvojnásobné u první skupiny pro vznik ovariálních malignancí, většinou bordeline tumorů. Ale i po 15 a více letech po IVF bylo zvýšené riziko pro invazivní karcinom ovaria (SIR 3,5) [44]. Význam IVF u karcinomu ovaria je sporný, neboť v metaanalýze předchozích 10 studií se IVF jako rizikový faktor pro vznik karcinomu ovaria nepotvrdil [45].

Tubální ligace může přispět ke snížení rizika vzniku karcinomu ovaria. Vysvětlení je možné díky pravděpodobné roli vejcovodu při vzniku high-grade serózního typu karcinomu ovaria. Snížené riziko bylo pozorováno již dříve. Recentně potvrdila snížené riziko pro vznik karcinomu ovaria u tubální ligace velká dánská studie (odds ratio 0,87; 95 % CI: 0,78–0,98). Největší efekt byl u endometrioidního typu (odds ratio 0,66; 95 % CI: 0,47–0,93). Naopak se neprokázal vliv na bordeline ovariální tumory. Studie též zjistila významný vliv oboustranné salpingektomie na riziko vniku karcinomu ovaria, které bylo sníženo o 42 % (odds ratio 0,58; 95 % CI: 0,36–0,95) [46].

Kojení snižuje riziko vzniku karcinomu ovaria, jak potvrdila metaanalýza předchozích studií, která nalezla OR 0,66 (95 % CI: 0,57–0,76; P < 0,001) a největší pokles rizika byl zaznamenán, pokud kojení trvalo 8 až 10 měsíců [47].

Nuliparita může zvyšovat riziko vzniku karcinomu ovaria. Protektivní efekt porodů potvrdily předchozí studie i nová studie (HR = 0,79, 95% CI: 0,63; 0,98); větší redukce rizika byla pozorována u více porodů [48].

Hormonální substituční terapie (HRT), dříve často indikovaná u perimenopauzálních žen, významně zvyšuje riziko vzniku karcinomu ovaria, především serózního typu (riziko vyšší o 53 %) [49,50].

Expoziční faktory

Práce s azbestem zvyšuje riziko vzniku karcinomu ovaria, což se potvrdilo v recentní metaanalýze předchozích studií. Ukázalo se, že celkové riziko (overall pooled standardized mortality ratio – SMR) bylo 1,77 (95 % CI, 1,37–2,28) [51].

Dalšími rizikovými faktory pro vznik karcinomu ovaria se nejnověji ukázala zaměstnání související s učitelstvím (kategorie učitelé – SOC 27, OR 1,77, 95 % CI 1,15–2,81, v podobné kategorii SOC 279 bylo OR 3,11, 95 % CI 1,35–8,49), účetnictvím (kategorie SOC 4131, OR 2,80, 95 % CI 1,30–6,80), maloobchodem (kategorie SIC 65, OR 2,19, 95 % CI 1,16–4,38), vzdělávacími službami (kategorie SIC 85, OR 1,45, 95 % CI 1,00–2,13), a neinstitucionálními zdravotnickými službami (kategorie SIC 863, OR 2,54, 95 % CI 1,13–6,52) [52].

Závěr

Z hlediska epidemiologických faktorů zůstává karcinom ovaria obtížně definovatelnou entitou. Genetické faktory, především mutace BRCA1/2, zodpovídají za poměrně malou část případů. U sporadických případů je vliv dalších faktorů sporný, různé studie vykazují často velmi rozporuplné výsledky. Obecná doporučení, týkající se zdravé výživy a životního stylu s konzumací ovoce a zeleniny a dostatečnou fyzickou aktivitou, však mohou platit jako určitá prevence i u karcinomu ovaria. U hormonální antikoncepce je význam velmi sporný, možné snížené riziko pro karcinom ovaria je vykoupeno zvýšeným rizikem pro vznik karcinomu prsu. Tubální ligace jako všeobecně aplikovatelný zásah také není příliš realistickým prostředkem pro snížení výskytu karcinomu ovaria, přestože riziko může snižovat. S rostoucím počtem aplikací IVF při řešení neplodnosti je třeba mít na paměti také možné zvýšené riziko pro vznik karcinomu ovaria, podobně jako u HRT. Riziko vzniku karcinomu ovaria klesá s počtem dětí a dobou kojení. Karcinom ovaria však nadále zůstává v centru pozornosti medicínského výzkumu s cílem snížení jeho výskytu, dosažení maximálního záchytu v časných fázích a aplikace efektivní terapie s prodlouženou dobou přežití pacientek.

Vznik tohoto článku byl umožněn díky projektu PRVOUK-P27/LF1/1. Děkujeme za podporu výzkumu gynekologických nádorových onemocnění Nadačnímu fondu Avast, a společnostem Ferona, a.s. a ČEPS, a.s.

Doručeno do redakce 27. 7. 2015

Přijato po recenzi 2. 9. 2015

RNDr. Luděk Záveský, Ph.D.

ludek.zavesky@gmail.com

Ústav biologie a lékařské genetiky, 1. lékařská fakulta Univerzity Karlovy, Praha

ublg.lf1.cuni.cz

Zdroje

1. Dušek L, Mužík J, Kubásek M et al. Epidemiologie zhoubných nádorů v České republice. Masarykova univerzita: 2005. Dostupné z WWW: <http://www.svod.cz>.

2. Záveský L, Jandáková E, Turyna R et al. Evaluation of Cell-Free Urine microRNAs Expression for the Use in Diagnosis of Ovarian and Endometrial Cancers. A Pilot Study. Pathol Oncol Res 2015; 21(4):1027–1035.

3. Záveský L, Jandáková E, Turyna R et al. New perspectives in diagnosis of gynaecological cancers: Emerging role of circulating microRNAs as novel biomarkers. Neoplasma 2015; 62(4): 509–520.

4. Kan CWS, Howell VM, Hahn MA, Marsh DJ. Genomic alterations as mediators of miRNA dysregulation in ovarian cancer. Genes Chromosomes Cancer 2015; 54(1): 1–19.

5. McCann GA, Eisenhauer EL. Hereditary cancer syndromes with high risk of endometrial and ovarian cancer: Surgical options for personalized care. J Surg Oncol 2015; 111(1): 118–124.

6. George J, Alsop K, Etemadmoghadam D et al. Nonequivalent gene expression and copy number alterations in high-grade serous ovarian cancers with BRCA1 and BRCA2 mutations. Clin Cancer Res 2013; 19(13): 3474–3484.

7. Kamieniak MM, Munoz-Repeto I, Rico D et al. DNA copy number profiling reveals extensive genomic loss in hereditary BRCA1 and BRCA2 ovarian carcinomas. Br J Cancer 2013; 108(8): 1732–1742.

8. Pennington KP, Swisher EM. Hereditary ovarian cancer: Beyond the usual suspects. Gynecol Oncol 2012; 124(2): 347–353.

9. Xiao X, Melton DW, Gourley C. Mismatch repair deficiency in ovarian cancer – Molecular characteristics and clinical implications. Gynecol Oncol 2014; 132(2): 506–512.

10. Merritt MA, Poole EM, Hankinson SE et al. Dairy food and nutrient intake in different life periods in relation to risk of ovarian cancer. Cancer Causes Control 2014; 25(7): 795–808.

11. Liu J, Tang W, Sang L et al. Milk, yogurt, and lactose intake and ovarian cancer risk: A meta-analysis. Nutr Cancer 2015; 67(1): 68–72.

12. Obon-Santacana M, Peeters PHM, Freisling H et al. Dietary intake of acrylamide and epithelial ovarian cancer risk in the european prospective investigation into cancer and nutrition (EPIC) cohort. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2015; 24(1):291–297.

13. Kelemen LE, Bandera EV, Terry KL et al. Recent alcohol consumption and risk of incident ovarian carcinoma: A pooled analysis of 5,342 cases and 10,358 controls from the Ovarian Cancer Association Consortium. BMC Cancer 13:28. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1186/1471–2407–13–28>.

14. King MG, Olson SH, Paddock L et al. Sugary food and beverage consumption and epithelial ovarian cancer risk: A population-based case-control study. BMC Cancer 13:94. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1186/1471–2407–13–94>.

15. Tasevska N, Jiao L, Cross AJ et al. Sugars in diet and risk of cancer in the NIH-AARP Diet and Health Study. Int J Cancer 2012; 130(1): 159–169.

16. Xie J, Poole EM, Terry KL et al. A prospective cohort study of dietary indices and incidence of epithelial ovarian cancer. J Ovarian Res 2015; 7: 112. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1186/s13048–014–0112–4>.

17. Chandran U, Bandera EV, Williams-King MG et al. Healthy eating index and ovarian cancer risk. Cancer Causes Control 2011; 22(4):563–751.

18. Thomson CA, Crane TE, Wertheim BC et al. Diet Quality and Survival After Ovarian Cancer: Results From the Women's Health Initiative. J Natl Cancer Inst 2014; 106(11). pii: dju314. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1093/jnci/dju314>.

19. Cassidy A, Huang T, Rice MS et al. Intake of dietary flavonoids and risk of epithelial ovarian cancer. Am J Clin Nutr 2014; 100(5): 1344–1351.

20. Braem MGM, Onland-Moret NC, Schouten LJ et al. Coffee and tea consumption and the risk of ovarian cancer: A prospective cohort study and updated meta-analysis. Am J Clin Nutr 2012; 95(5): 1172–1181.

21. Crane TE, Khulpateea BR, Alberts DS et al. Dietary intake and ovarian cancer risk: A systematic review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2014; 23(2): 255–273.

22. Merritt MA, Riboli E, Weiderpass E et al. Dietary fat intake and risk of epithelial ovarian cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Cancer Epidemiol 2014; 38(5): 528–537.

23. Jiang PY, Jiang ZB, Shen KX et al. Fish intake and ovarian cancer risk: A meta-analysis of 15 case-control and cohort studies. PLoS ONE 2014; 9(4): e94601. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0094601>.

24. Psaltopoulou T, Kosti RI, Haidopoulos D et al. Olive oil intake is inversely related to cancer prevalence: A systematic review and a meta-analysis of 13800 patients and 23340 controls in 19 observational studies. Lipids Health Dis 2011; 10: 127. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1186/1476–511X-10–127>.

25. Neill AS, Ibiebele TI, Lahmann PH et al. Dietary phyto-oestrogens and the risk of ovarian and endometrial cancers: Findings from two Australian case-control studies. Br J Nutr 2014; 111(8): 1430–1440.

26. Lee AH, Su D, Pasalich M et al. Soy and isoflavone intake associated with reduced risk of ovarian cancer in southern Chinese women. Nutr Res 2014; 34(4):302–307.

27. Kang HB, Zhang YF, Yang JD et al. Study on soy isoflavone consumption and risk of breast cancer and survival. Asian Pac J Cancer Prev 2012; 13(3): 995–998.

28. Hedelin M, Lo M, Andersson TML et al. Dietary phytoestrogens and the risk of ovarian cancer in the women's lifestyle and health cohort study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2011; 20(2): 308–317.

29. Morimoto Y, Maskarinec G, Park SY et al. Dietary isoflavone intake is not statistically significantly associated with breast cancer risk in the Multiethnic Cohort. Br J Nutr 2014; 112(6): 976–983.

30. Lee AH, Pasalich M, Su D et al. Mushroom intake and risk of epithelial ovarian cancer in Southern Chinese women. Int J Gynecol Cancer 2013; 23(8): 1400–1405.

31. Tang L, Lee AH, Su D et al. Fruit and vegetable consumption associated with reduced risk of epithelial ovarian cancer in southern Chinese women. Gynecol Oncol 2014; 132(1): 241–247.

32. Lee AH, Su D, Pasalich M et al. Preserved foods associated with increased risk of ovarian cancer. Gynecol Oncol 2013; 129(3): 570–573.

33. Di Maso M, Talamini R, Bosetti C et al. Red meat and cancer risk in a network of case-control studies focusing on cooking practices. Ann Oncol 2013; 24(12): 3107–3112.

34. Aschebrook-Kilfoy B, Ward MH, Gierach GL et al. Epithelial ovarian cancer and exposure to dietary nitrate and nitrite in the NIH-AARP Diet and Health Study. Eur J Cancer Prev 2012; 21(1): 65–72.

35. Gram IT, Lukanova A, Brill I et al. Cigarette smoking and risk of histological subtypes of epithelial ovarian cancer in the EPIC cohort study. Int J Cancer 2012; 130(9): 2204–2210.

36. Calle EE, Gapstur SM, Patel AV et al. Ovarian cancer and smoking: Individual participant meta-analysis including 28 114 women with ovarian cancer from 51 epidemiological studies. Lancet Oncol 2012; 13(9): 946–956.

37. Shah MM, Erickson BK, Matin T et al. Diabetes mellitus and ovarian cancer: More complex than just increasing risk. Gynecol Oncol 2014; 135(2): 273–277.

38. Poorolajal J, Jenabi E, Masoumi SZ. Body mass index effects on risk of Ovarian cancer: A meta-analysis. Asian Pac J Cancer Prev 2014; 15(18): 7665–7671.

39. Moorman PG, Jones LW, Akushevich L et al. Recreational Physical Activity and Ovarian Cancer Risk and Survival. Ann Epidemiol 2011; 21(3): 178–187.

40. Huang Z, Gao Y, Wen W et al. Contraceptive methods and ovarian cancer risk among Chinese women: A report from the Shanghai Women's Health Study. Int J Cancer 2015; 137(3): 607–614.

41. Ness RB, Dodge RC, Edwards RP et al. Contraception Methods, Beyond Oral Contraceptives and Tubal Ligation, and Risk of Ovarian Cancer. Ann Epidemiol 2011; 21(3): 188–196.

42. Gierisch JM, Coeytaux RR, Urrutia RP et al. Oral contraceptive use and risk of breast, cervical, colorectal, and endometrial cancers: A systematic review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2013; 22(11): 1931–1943.

43. Charlton BM, Rich-Edwards JW, Colditz GA et al. Oral contraceptive use and mortality after 36 years of follow-up in the Nurses' Health Study: Prospective cohort study. BMJ 2014; 349: g6356. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/bmj.g6356>.

44. Van Leeuwen FE, Klip H, Mooij TM et al. Risk of borderline and invasive ovarian tumours after ovarian stimulation for in vitro fertilization in a large Dutch cohort. Hum Reprod 2011; 26(12): 3456–3465.

45. Li Y., Zhao J., Zhang, Q. et al. Does ovarian stimulation for IVF increase gynaecological cancer risk? A systematic review and meta-analysis. Reprod Biomed Online 2015; 31(1): 20–29..

46. Madsen C, Baandrup L, Dehlendorff C et al. Tubal ligation and salpingectomy and the risk of epithelial ovarian cancer and borderline ovarian tumors: A nationwide case-control study. Acta Obstet Gynecol Scand 2015; 94(1): 86–94.

47. Feng LP, Chen HL, Shen MY. Breastfeeding and the Risk of Ovarian Cancer: A Meta-Analysis. J Midwifery Womens Health 2014; 59(4): 428–437.

48. Bodelon C, Wentzensen N, Schonfeld SJ et al. Hormonal risk factors and invasive epithelial ovarian cancer risk by parity. Br J Cancer 2013; 109(3): 769–776.

49. Beral V, Bull D, Green J et al. Million Women Study Collaborators. Ovarian cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2007; 369(9574): 1703–1710.

50. Morch LS, Lokkegaard E, Andreasen AH et al. Hormone Therapy and Ovarian Cancer. JAMA 2009; 302(3): 298–305.

51. Camargo MC, Stayner LT, Straif K et al. Occupational exposure to asbestos and ovarian cancer: A meta-analysis. Environ Health Perspect 2011; 119(9): 1211–1217.

52. Le ND, Leung A, Brooks-Wilson A et al. Occupational exposure and ovarian cancer risk. Cancer Causes Control 2014; 25(7): 829–841.