Místní léčba revmatických chorob nesteroidními antirevmatiky

Souhrn

Autor v přehledném článku pojednává o přínosech místní léčby revmatických chorob nesteroidními antirevmatiky. Tato léčba je velmi rozšířena a přibývá klinických studií, objektivizujících její účinnost. Lokální léčba NSA je dobře snášena a má méně nežádoucích účinků než při perorální aplikaci. Přestože přípravky pro lokální léčbu jsou dražší než perorální formy NSA, může být místní léčba dlouhodobě ekonomicky výhodnější.

Klíčová slova:
revmatické choroby, nesteroidní antirevmatika, místní léčba.

Úvod

Místní (topická, perkutánní, transdermální) farmakoterapie chorob pohybového aparátu má svojí dlouholetou tradici. V minulých stoletích byl její rozvoj důsledkem nedostatku jiných prostředků antirevmatické farmakoterapie. Vzpomeňme na první kapitolu slavných Haškových „Příběhů dobrého vojáka Švejka“, v níž si hlavní hrdina natírá kolena opodeldokem, což bylo linimentum camphorosaponatum.

Tato forma léčby se opírá o derivancia, z nichž zejména v USA přežívá capsaicin. Mechanismus jeho působení (a podobně i jiných derivancií – mentolu, kafru, aj.) je tzv. „counterirritation“ efekt. Capsaicin a jiná derivancia drážděním kůže vyvolávají uvolnění substance P z nervových zakončení. Substance P je neuropeptid zodpovědný za přenos bolestivých impulsů z periferie do centrálního nervového systému. Iritací dráždivými látkami sice dojde k jeho uvolnění, ale následně nenastupuje jeho reakumulace, a tím je způsobena místní analgezie (4).

V posledních desetiletích převládají v místní léčbě revmatických chorob nesteroidní antirevmatika (NSA). Jejich analgetický účinek je založen do značné míry na protizánětlivém působení, které je výsledkem inhibice tvorby řady mediátorů zánětu – dnes je diskutován prakticky pouze zásah do syntézy metabolitů kyseliny arašidonové, především prostaglandinů. Podle toho jak tlumí aktivitu prostaglandiny syntetizující cyklooxygenázy, jsou NSA dělena na

• neselektivní (tlumící obě isoformy cyklooxygenázy – 1 a 2), a 
• selektivní (tlumící pouze cyklooxygenázu – 2).

Se selektivitou je spojeno známé omezení nežádoucích účinků v oblasti trávícího traktu.

Použití NSA v místní léčbě doznalo nebývalého rozmachu. Většina výrobců NSA převedla postupně svoje – pro perorální léčbu určená léčiva – do forem gelů, mastí, krémů a sprejů. Tento proces byl a je akcentován zvýšenými riziky, které s sebou perorální léčba NSA přináší – jsou to zejména známé nežádoucí účinky v oblasti trávícího traktu (gastroduodenální ulcerace až u 30 % nemocných užívajících chronicky NSA a ve stejné skupině v 8 % ulcerace intestinální). V poslední době byly objektivizovány i nežádoucí účinky některých NSA (především tzv. selektivních inhibitorů cyklooxygenázy – 2) v oblasti kardiovaskulární (např. zvýšený výskyt infarktu myokardu po selektivním NSA rofekoxibu).

Nejstarším NSA použitým v místní léčbě revmatických chorob byl fenylbutazon, oxyfenylbutazon a u nás velmi populární ketofenylbutazon. Později byly pro topickou léčbu připraveny ibuprofen, diklofenak, ketoprofen, indometacin, piroxikam a nimesulid (6).

Experimentální důkazy účinnosti místní léčby NSA

Pokusné studie byly zaměřeny především na průkaz terapeutických koncentrací místně použitých NSA v cílovém orgánu. Ideální léčivo pro místní transdermální použití by mělo mít nízkou molekulární váhu, vysokou protizánětlivou účinnost a hydrofobní i hydrofilní vlastnosti, aby snadno procházelo stratum corneum. Tato vrstva kůže obsahuje jak hydrofobní, tak hydrofilní kanály, složené z nepolárních mastných kyselin a polárních reaktivních skupin. Vstřebávání léčiva podporují tzv. „enhancery“ jako je např. polyetylenglykol.

U zvířat byl jednoznačně prokázán prostup NSA kůží se zajímavými dvěma vrcholy koncentrace léčiva ve svalech pod kůží, na kterou bylo NSA aplikováno. První vrchol nastupující 4 hodiny po aplikaci byl výsledkem místního prostupu NSA tkáněmi, druhý vrchol po 12 hodinách byl způsoben přísunem léčiva z cirkulace. Zjištěné tkáňové koncentrace NSA po místní aplikaci byly 2–10 krát vyšší než po stejné dávce, podané ústy. Hloubka prostupu testovaných NSA ve vodném roztoku byla asi 3–4 mm. Větší absorpční hloubka je dosažena použitím lipofilních „enhancerů“. Z toho vyplývá, že farmaceutická úprava přípravku ovlivňuje významně hloubku penetrace a stupeň absorpce daného NSA (9).

U lidí byly rozsáhle studovány hladiny různých NSA v plazmě po místním jednorázovém a opakovaném podání. Absorpce kůží vede k plazmatickým hladinám, které dosahují nejvýše 10 až 15 % hodnot po perorálním podání. Maximální koncentrace nastupuje až v desetkrát delším intervalu po místní aplikaci než při použití perorálním. Při tom existuje velká variabilita ve stupni absorpce jak u daného jedince, tak mezi jednotlivými probandy. Je dána různým stupněm hydratace kůže, různými charakteristikami permeability kůže a rozdíly ve vaskularizaci podkoží. NSA se tedy dostává i do krevního oběhu, ale v menší míře a pozvolna.

Nižší plazmatické hladiny jsou doprovázeny vysokými koncentracemi léčiva v místě a pod místem aplikace. Tak např. studie s místně podaným diklofenakem našla maximální plazmatické koncentrace kolem 18 μmg/l a současně koncentrace ve svalu, nad kterým bylo léčivo aplikováno, byly kolem 220 μg/l.

Peroperační rozbor kloubních tkání nemocných, kteří byli před zákrokem léčeni ibuprofenem perorálně a místně, poskytlo zajímavé poznatky. Vzorky krve, synoviální tekutiny, svalů, facií a podkožního tuku byly získány během operace 15 hodin po podání léku. Nebyl velký rozdíl mezi hladinou ibuprofenu v plazmě – po podání perorálním byla asi l,6 mg/l a po podání místním asi 1,0 mg/l. Je třeba podotknout, že během 15 hodin, kdy bylo po aplikaci provedeno stanovení, uplynulo asi 6 poločasů – ibuprofen má poločas asi 1,7 až 2,5 hodiny, což činí srovnání získaných výsledků obtížným a nepřesným. Pozoruhodný je nález stejných koncentrací použitého NSA po podání perorálním a místním. Jen v subkutánních tkáních byly koncentrace léčiva vyšší po podání místním. Jiná podobná peroperační studie ukázala, že koncentrace zkoušeného NSA ketoprofenu byla 4–8 krát vyšší v meniscích a kloubní chrupavce po místní aplikaci ketoprofenu než po podání perorálním (1,9).

Všechny pokusné práce ukazují, že místně podaná NSA doputují do synoviální tekutiny a kloubních tkání – není zatím jednoznačně prokázáno, že zdrojem je přímo místně podané léčivo, nebo jeho přechod ze systémové cirkulace, nebo pochází z obou zdrojů.

Průkaz klinické účinnosti

Byly uveřejněny desítky prací různé kvality, které prokazují klinickou účinnost místně podaných NSA. V těchto studiích byla účinnost léčby NSA porovnávána s místně podaným placebem nebo s NSA podaným perorálně. Problémem je různé uspořádání těchto studií, délka podávání a výrazný nespecifický pozitivní účinek podaného placeba (udává se až v 60 %).

Získat objektivní pohled na účinnost místní léčba NSA u chorob pohybového aparátu není jednoduché. Přínosné jsou meta-analytické přehledy, shrnující a hodnotící uveřejněné studie. Moore a spol. vyhodnotili 83 randomizovaných a kontrolovaných studií místní léčby NSA (3). Tyto studie rozdělili do dvou skupin:

1. Léčba akutních stavů (např. distorze, různé typy jiných sportovních úrazů),
2. Léčba chronických onemocnění (osteoartrózy, zánětlivá kloubní a mimo-kloubní onemocnění).

U první skupiny akutních stavů bylo místní podání NSA významně účinnější než placebo. Přitom počet nemocných, u kterých nastupoval dobrý léčebný účinek po placebu kolísal v jednotlivých studiích mezi 0 až 80 %, po NSA mezi 30–100 %.

Ve druhé skupině chronických onemocnění byl opět výsledek léčby místně podanými NSA lepší než po placebu, kolísání příznivého působení po placebu se pohybovalo mezi 5 až 60 % a po NSA mezi 30 až 95 %. Výsledky byly ovšem hodnoceny většinou jen po 14 denní léčbě. Bylo posouzeno i 5 studií, porovnávající působení perorální a místní léčby. V žádné nebyl prokázán lepší účinek perorálního podání.

Podrobná meta-analytická studie Lina a spol. se zabývala vyhodnocením účinku místní léčby NSA u osteoartrózy. Hodnocené studie byly přísně definovány a po pečlivé selekci jich zůstalo 13 zahrnujících 1 983 léčených nemocných. Bolest potlačila místní léčba NSA statisticky více než placebo během prvních 14 dnů léčby. Později účinek postupně vymizel. Rozdíl účinnosti perorální a místní léčby byl posouzen ve třech studiích a byl v zásadě totožný. Místní léčba vykazovala významně méně nežádoucích účinků (2).

Většina hodnocených studií používala k místní léčbě přípravky ibuprofenu, ketoprofenu, piroxikamu, indometacinu, flurbiprofenu. V poslední době s k těmto NSA přidružil nimesulid, který se ukázal rovněž účinným v místním léčbě akutních stavů v oblasti pohybového aparátu (tendinitidy, burzitidy, distorze, entesitidy) (5, 6).

Místní léčba NSA je tedy účinná u onemocnění pohybového aparátu. I když její léčebné působení se postupně snižuje (pozorování po 3 až 4 týdnech), je stále metodou volby u akutních stavů. U chronických kloubních a mimokloub-ních chorobách ukazuje klinická zkušenost, že účinnost místní léčby, mizící při kontinuální aplikaci se může obnovovat při intermitentním použití (6).

Tolerance místní léčby NSA

Většina – až 95 % nežádoucích účinků se projeví v místě aplikace léčiva. Je tedy dermatologického rázu, jen 5 % účinků je systémových. V hodnocených studiích se udává incidence nežádoucích kožních účinků asi u 10 % léčených nemocných, nejčastěji v podobě raše nebo pruritu. Většina rychle mizí po přerušení léčby. Podobné procento nežádoucích kožních reakcí bylo pozorováno i po placebu (možnost reakce na vehikulum). Pro absorpci NSA z místního podání do cirkulace hovoří i sporadický výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků a bronchospasmu.

Ekonomický aspekt místní léčby chorob pohybového aparátu NSA

Ve více než 50 % jsou léčeni místní léčbou NSA nemocní nad 65 let, trpící převážně osteoartrózou. Léčba topickými přípravky NSA je ekonomicky náročnější než léčba perorální. Vezmeme-li do úvahy náklady na léčbu nežádoucích účinků perorální léčby NSA přesouvá se poměr náklady – prospěch k dobru léčby místní, která je dobře snášena a její nežádoucí účinky jsou nezávažné a ekonomicky příliš nezatěžující. Při poměrně dobré léčebné účinnosti nevychází z této soutěže místní léčba NSA s prohrou.

Závěr

Z hlediska medicíny založené na důkazech můžeme nalézat proti místní léčbě NSA řadu výhrad. Praxe však ukazuje, že je zatím nezastupitelnou součástí léčebného programu většiny onemocnění pohybového aparátu. Pozitivní je skutečnost, že se pro tento typ léčby stále hledají objektivní doklady její účinnosti a kvalita klinických studií se stále v tomto směru zvyšuje.

Prof. MUDr. Karel Trnavský, DrSc.

Vršovická 48

101 00 Praha 10

E-mail: trnavsky@arthro.cz