Sezónní práce v zemědělství – riziko organofosfátů

Súhrn

Organofosfáty jsou látky používané k ochraně rostlin. V našem sdělení upozorňujeme na toxikologickou problematiku této práce, projevy otrav a způsoby léčby. Rychlý zásah u intoxikací těmito látkami zlepší prognózu nemocného. Důležitá jsou i preventivní opatření při aplikaci těchto látek na rostliny, a to nejen v pracovním, ale i v domácím prostředí.

Klíčová slova:
organofosfáty, atropin, oximy.

Úvod

I když zemědělství v posledních letech nezabírá přední místo v počtu profesionálních onemocnění (6, 7, 8, 9), je zde řada pracovníků, kteří jsou exponováni různým rizikovým faktorům, a tedy i chemickým látkám. Z chemických látek, které se v zemědělství používají, jsou nejvíce rozšířené organofosfáty (1, 2, 3). Jde o látky chránící rostliny před škůdci. Naše klinika provádí pravidelné sledování pracovníků rostlinné výroby exponovaných organofosfátům. U sledovaných osob v posledních 10 letech nebyla zjištěna intoxikace těmito látkami. Ne všichni, kteří s organofosfáty přicházejí do kontaktu, však jsou takto pravidelně sledováni. Organofosfátům jsou exponovány i soukromé osoby při ošetření rostlin na vlastní zahrádce.

Organofosfáty jsou estery nebo amidy kyselin fosforečných, kyseliny fosfonové, thio- a dithiofosfonové nebo fosfinové. Jsou to krystalické nebo kapalné látky, které jsou podle polarity dobře nebo špatně rozpustné ve vodě, dobře rozpustné v  tucích a organických rozpouštědlech. Některé se vypařují i za normální teploty. Původně látky tohoto charakteru byly syntetizovány v Německu jako insekticidy, ale vzhledem k mimořádné toxicitě některých derivátů pro savce, byl celý výzkum utajen a přeorientován na výzkum bojových látek zcela nového typu – látek nervově paralytických, které jsou známé především z  I. světové války (Soman, Sarin, Tabun). V současnosti se tyto látky využívají především v zemědělství, kde pomáhají chránit úrodu před škůdci. V půdě působí po dobu dvou až čtyř měsíců.

Expozici pesticidům nacházíme u traktoristů na poli, pracovníků ve sklenících, skladníků, opravářů v dílnách, kde provádějí údržbu u neočištěných strojů. Použití pesticidů ve sklenících je rizikové především proto, že většina pěstebních prací se provádí ručně a v uzavřeném prostoru. Respirační expozice pesticidům je při postřikových pracích zanedbatelná proti expozici transdermální. Nejrizikovější úkony představuje míchání a plnění postřikových směsí do traktorových postřikovačů (významná je expozice kožní, kde jsou postiženy především ruce) a vlastní postřik při použití zádových postřikovačů (významná je opět kožní expozice, kde jsou postiženy především dolní končetiny a nohy). Při inhalaci se první příznaky objevují již po několika minutách, při požití ústy asi za čtvrt hodiny až za hodinu, po absorpci kůží až za 2 až 3 hodiny.

Metabolismus organofosfátů

Základní biochemickou poruchou u otrav je inhibice acetylcholinesterázy a butyrylcholinesterázy. Acetylcholinesteráza je obsažena v erytrocytech a v nervové tkáni. Acetylcholinesteráza štěpí acetylcholin na neúčinný cholin a kyselinu octovou. Butyrylcholinesteráza je plazmatický enzym, ale nachází se i v některých gangliích, v motorických zakončeních kosterního svalstva, v cévách, v játrech, střevech, pankreatu.

Největší rychlostí štěpí butyrylcholin a propionylcholin a snad má určitou roli i v metabolismu cholinu a v myelini-začních procesech. Vazba organofosfátu na cholinesterázu probíhá ve dvou fázích. První je reverzibilní a jen tuto můžeme ovlivnit reaktivátorem. Rychlost přechodu na druhou, nevratnou formu (nazývanou stárnutí vazby) je různá u různých organofosfátů. U některých jsou to sekundy (Soman), ale u jiných i hodiny.

Spontánní reaktivace podle druhu organofosfátů je velmi pomalá nebo žádná – ireverzibilní inhibice cholinesterázy. Inhibované cholinesterázy nejsou schopny štěpit acetylcholin, případně butyrycholin, které se tudíž hromadí na zakončeních postganglionárních cholinergních nervů, na neuromuskulárních ploténkách motorických nervů a v mozku, dochází k endo-genní otravě acetylcholinem. Důsledkem je porucha cholinergního přenosu nervového vzruchu projevující se cholinergickými, cholinomimetickými či parasympatomimetickými účinky.

Toxicita organofosfátů

Toxicita se podle typu organofosfátů pohybuje v širokém rozmezí. Organofosfáty se dělí na supertoxické, jejich LD50 je nižší než 5mg/kg ( Parathion), extrémně toxické (Dichlorvos), vysoce toxické (Fenitrothion, Chlorpyriphos, Diazion, Trichlorfon), středně nebo mírně toxické (Malathion, Pirimiphosmethyl). Aerosolové přípravky pro domácnost obsahují obvykle málo toxický organofosfát v malém množství, toxikologicky se zde uplatňují hlavně rozpouštědla.

Intoxikace organofosfáty

Projevy otravy lze rozdělit na příznaky:

1. muskarinové (účinek na postganglionární cholinergické elementy a stimulace efektorických autonomních center) – nausea, gastrointestinální hypermotilita, bronchokonstrikce, zvýšení bronchiální sekrece, slinění, slzení, pocení, později mióza, poruchy vidění (reakce zornic na světlo nutno sledovat v přítmí, ve stínu), inkontinence.
2. nikotinové příznaky (účinek na preganglionální a somatické motorické elementy, projevující se stimulací a následnou paralýzou kosterního svalstva) – fascikulace svalů jazyka a očních víček, rozšiřující se na svalstvo obličeje a šíje a později i na ostatní svaly a přecházející v parézy a paralýzy.
3. účinky na CNS (přímá stimulace a později deprese) – neklid, úzkost, bolesti hlavy, závratě, později ataxie, zmatenost, třes, křeče, bezvědomí s depresí dýchání, cirkulační kolaps a vyhasnutí reflexů.

Klinicky se rozlišuje při akutní intoxikaci těmito látkami první fáze, charakterizovaná distribucí jedu v organismu a jeho interakcí s cholinesterázou, která je klinicky periodou latence a nejvhodnější dobou pro pokusy o přerušení dalšího vstřebávání, eventuálně odstranění jedu z těla, a pro aplikaci antidot.

Druhá fáze otravy je dána projevy nahromadění acetylcholinu v místech toxického efektu a klinicky projevují se při ní v různé intenzitě muskarinové, nikotinové a – v pokročilé druhé fázi – zvláště závažné centrální příznaky.

Ve třetí fázi jde pak o následky předchozího kritického snížení aktivity cholinesterázy a rozvoj procesů, které jím byly zahájeny. Klinicky jsou to v prvé řadě známky postižení cirkulačního systému (hypotenze, arytmie) a změny homeostázy vnitřního prostředí (acidóza). Velmi krátká latence příznaků (od několika minut do 3 i více hodin), bývá po inhalaci a po požití vysoce koncentrovaných roztoků nebo i.v. aplikaci, několikahodinová po kontaminaci kůže. Delší latence je (i 8 hod. až 24 hod.) u organofosfátů, které se teprve v těle mění na toxické metabolity nebo u těch, které se velmi pomalu uvolňují z tukových depot.

1. lehká až středně těžká otrava

U lehké otravy aktivita acetylcholinesterázy je snížena na 70 až 40 % (tj. snížení její aktivity o 30–60 % výchozí hodnoty), u středně těžké otravy klesá na 40 až 20 % normální hodnoty. Intenzita příznaků je podle tíže otravy. Prognóza je při léčení dobrá.

Projevy:

• nauzea, zvracení, bolesti břicha až koliky, průjem; zvýšená až extrémní salivace, silné pocení, eventulně rýma,
• bolesti hlavy, únava, závratě, úzkost nebo předrážděnost, zmatenost, u těžších otrav pak ospalost, letargie, mióza, bolesti očí, eventuálně poruchy akomodace,
• parestézie v dolních končetinách, svalová slabost, u těžších otrav poruchy chůze, obtížná mluva, bolesti ve svalech, zvýšený tonus svalový, tremor, fascikulace až krátkodobé tonické křeče svalových skupin (obličej, krk),
• tíseň na hrudníku, bronchorea až excesivní dušnost spastického charakteru, nepravidelná tachypnoe, cyanóza, mírný pokles pO₂ a zvýšení pCO₂ – podle tíže otravy,
• bradykardie, extrasystoly, hypotenze,
• sklon k metabolické acidóze.

2. těžká až velmi těžká otrava:

Aktivita acetylcholinesterázy je snížena na 20 % až 0 % normální hodnoty. Prognóza je i při léčení nejistá. Latence příznaků je od několika minut do maximálně  l hod., vědomí bývá obvykle dlouhou dobu zachováno.

Projevy:

• generalizované tonicko-klonické křeče, výrazná mióza bez reakce na světlo, excesivní salivace; mohutná sekrece z bronchů s křečemi dýchacích svalů a bronchokonstrikcí – těžká dušnost, cyanóza, hypoxie, edém plic; mydriáza (obvykle preterminálně),
• na EKG jsou těžké poruchy srdečního rytmu, A-V blok, fibrilace a jiné patologické změny; někdy i za několik dní (opožděná kardiotoxicita),
• u velmi těžkých otrav bývá depolarizační blok s paralýzou svalů za 24 až 96 hod. po expozici – slabost svalů hlavně na horních končetinách, dýchacích svalů, faryngu a jazyka
• těžká metabolická acidóza, hyperglykémie, leukocytóza, dysbalance minerálů, albuminurie, acetonurie, porucha funkce slinivky břišní a jaterních funkcí.

K smrti dochází centrální nebo periferní obrnou dýchání sledovanou kardiovaskulárním selháním většinou do 24 hod, u léčených i do 10 dnů v důsledku letální dysrytmie po expozici. U organofosfátů s výraznou penetrací do CNS k smrti dochází při křečích s prolongovanou hypoxií, rhabdomyolýzou. Pro prognózu quoad vitam je rozhodující snížení aktivity acetylcholinesterázy pod kritickou mez hlavně v mozku, ne v krvi.

U organofosfátů s velkou afinitou k tukům se mohou těžké příznaky otravy objevit až po dvou i vícedenním lehkém průběhu (pomalé uvolňování z tukových depot). Při chronické expozici dochází snadno k jejich hromadění v organismu, mezi příznaky chronické intoxikace patří vypadávání vlasů, zubů, silné zažívací potíže, jež vedou k hubnutí, postižení nervového systému, stoupá zde riziko možnosti vzniku nonhodgkinského lymfomu, leukémie, sarkomu měkkých tkání a rakoviny mozku.

Diagnostika

Stanovení aktivity cholinesterázy se používá při podezření na otravu organofosfáty. Aktivita plazmatické cholinesterázy slouží k detekci akutní otravy, zatímco aktivita acetylcholinesterázy přítomné v erytrocytech je vhodná pro hodnocení dlouhotrvající, chronické expozice organofosfátů. Butyrylcholinesteráza v plazmě u akutních otrav nekoreluje s tíží otravy, u těžkých otrav může být i normální, její stanovení se hodí jen jako biologický expoziční test u pracujících s organo-fosfáty. Acetylcholinesteráza je stabilnější než butyrylcholinesteráza, více odráží i inhibici cholinesterázy v mozku a je reaktivována oximy, butyrylcholinesteráza není. Základní hodnoty aktivity acetylcholinesterázy jsou interindividuálně variabilní, proto je důležitá dynamika hodnot. Pokles aktivity acetylcholinesterázy o 15 až 20 % během prvních 3 až 5 dnů je průkazem otravy. Acetylcholinesteráza se vrací k normální aktivitě za 5 až 7 týdnů, butyrylcholinestaráza za 1 až 3 týdny. Metabolity v moči se stanovují jen u některých organofosfátů, indikují pouze expozici, nekorelují s tíží otravy. Běžná rutinní vyšetření se provádí podle stavu pacienta – KO, elektrolyty, AB rovnováha, glykémie, krevní plyny, jaterní a ledvinné funkční testy, atd.

Léčba (4, 5)

Obecná opatření

• a) Zajištění dýchacích cest s častým odsáváním sekretu a podpora dýchání je prioritou. Tracheální intubace je nezbytná k usnadnění kontroly sekrece a podpory dýchání u těžkých otrav. V této fázi je nutné zajištění žilního vstupu co nejdříve.
• b) Dekontaminace trávicího traktu širokou naso- nebo orogastrickou sondou a podání aktivního uhlí 1g/kg t.hm. do sondy se současným podáním projímadel, pokud není přítomna diarrhoea jako symptom intoxikace.
• c) Kožní dekontaminace zahrnuje odstranění kontaminovaného šatstva, omytí mýdlem a vodou následované omytím alkoholem a vodou. Při těchto úkonech je nezbytné používání ochranných pomůcek.
• d) Křeče jsou léčeny i.v. podáním diazepamu. Jestliže přetrvávají je indikováno užití phenobarbitalu i.v. (úvodní dávka 10–20 mg /kg t.hm.) nebo phenytoinu (úvodní dávka 18 mg/kg t.hm.). Při výskytu status epilepticus, který nereaguje na uvedenou léčbu, je nutné užít celkovou anestézii k zamezení křečí.
• e) Komorové arytmie jsou léčeny antiarytmiky podle protokou ALS (Advanced Life Support) nebo overdrive pacemakerem.
• f) Vyvarovat se podání inhibitorů acetylcholinesterázy (physostigmin), a při intubaci neužívat succinylcholin, který je odbouráván plazmatickou cholinesterázou.

2. Specifická léčba

• a) Atropin je kompetitivním antagonistou acetylcholinu na muskarinových receptorech. Je to terciární amin, který prochází hematoencefalickou bariérou, a tím léčí muskarinové účinky a pravděpodobně i CNS toxicitu způsobenou organofosfáty. Po oxygenaci nemocného, která minimalizuje riziko atropinem indukované komorové iritability je iniciální dávka atropinu 1–2 mg i.v. u dospělých a 0,01 mg/kg t.hm. (minimum 0,1 mg) u dětí. Při selhání této dávky je nutné znovu potvrdit intoxikaci organofosfáty a vyloučit jinou otravu. Opakovaná dávka atropinu je u dospělých 2 mg i.v. a u dětí 0,05 mg/kg t.hm. Tyto dávky jsou opakovány každých 15 minut, dokud není pod kontrolou bronchiální sekrece. Tento muskarinový symptom je nejvíce život ohrožující. Pokud se bronchiální sekrece znovu zvýší, je nutno dávky atropinu opakovat. Některými autory je doporučováno kontinuální podání atropinu rychlostí 0,02–0,08 mg/kg/hod. Průměrná denní dávka atropinu u intoxikovaného organofosfáty je 40 mg, ale u těžkých otrav se setkáváme i dávkami přes 1g.
• b) Oximy – např. trimedoxim (TMB-4 comp.), obidoxim (Toxogonin) – reaktivátory cholinesterázy jsou různě účinné u různých typů organofostátů. Uvolňují fosfor z vazby na acetyl-cholinesterázu, ne butyrylcholinesterázu. Působí hlavně na nikotinové (neuromuskulární) a částečně i CNS příznaky, mohou zabránit vzniku opožděné neurotoxicity. Léčení se zahajuje co nejdříve, nejúčinnější je v prvních 6 hod., respektive v prvních 24 hod. po expozici. Nezlepší-li se po první dávce stav pacienta, oximy dále nepodáme (zejména není-li jasná diagnóza). Vždy je současná léčba s atropinem! Oximy působí s atropinem synergicky, atropinu jsou pak zapotřebí nižší dávky. Délka terapie je nejméně 24 až 48 hod. U organofosfátů se silnou afinitou k tukům se podávají až do ústupu příznaků (velmi pomalu se uvolňují) i několik dní, stejně tak i u pozdě zahájené léčby. Riziko předávkování u těžkých otrav terapeutickými dávkami není, u ledvinné nedostatečnosti nutno dávky snížit.
• c) Serum cholinesterase P (Behring, SRN) je pouze podpůrnou terapií při otravě organofosfáty.

Složení: 1 lahv. obsahuje Cholinesterasum hu-ma-num jako suchou substanci, odpovídá aktivitě cholinesterázy v 500 ml čerstvé lidské plazmy. Dávkování je velmi rozdílné, závislé na množství v krvi kolujících organofosfátů. Mělo by být tak vysoké, aby došlo k vzestupu aktivity cholinesterázy, pokud možno alespoň na dolní hranici normálních hodnot. V léčení se pokračuje tak dlouho, dokud se sérová aktivita cholinesterázy neupraví trvale k normálu.

Prevence

Jako prevence intoxikace organofosfáty je nutné dodržení zásady bezpečnosti práce. Práce mají být vykonávány za podmínek omezujících vypařování látek (nepracovat za horka), způsobem vylučujícím možnost potřísnění nebo vdechování výparů a aerosolu. Je nutno používat předepsané osobní ochranné pracovní pomůcky (rukavice, boty, obličejová maska nebo štít, čepec, zástěra, oblek, respirátor, dýchací přístroj). Důležitá je péče o jejich výměnu při potřísnění, a náležité odmoření po skončení práce. K odmořování pomůcek a zařízení i k likvidaci havárií využíváme hydrolytického účinku zásad (soda, louh sodný – 3 až 5% roztok).

K otravám dochází i přímo na polích. Po postřiku porostu organofosfáty by neměl člověk na pole dalších 48 hod. vstoupit. Za tu dobu klesne koncentrace pesticidu na úroveň, která už mu nevadí. Zákaz jídla, pití a kouření při práci je jasným požadavkem. Zvláštní požadavek je u práce s organofosfáty na provedení biologického expozičního testu. Pro pracovníky pracující s těmito látkami platí zásada vyšetřovat krev tehdy, pokud může dojít při pracovním postupu ke vzniku aerosolu. Před zahájením práce se provede celkové klinické vyšetření a odběr krve na stanovení aktivity cholinesterázy (tato hodnota je výchozí a nesmí být nižší než dolní hranice normálu). Uvedený odběr krve se zopakuje při práci z pravidla po 14 dnech práce a po ukončení akce či po ukončení sezóny v témže kalendářním roce, a to co nejdříve, nejlépe poslední den práce či den po něm následující. Pokles hodnoty aktivity cholinesterázy nesmí být větší než 30 % původní hodnoty zjištěné před zahájením prací s organofosfáty, jinak je nutné přechodné vyřazení z práce.

MUDr. Vendulka Machartová, Ph.D.

Klinika pracovního lékařství

Alej Svobody 80

FN Plzeň- Lochotín

323 00 Plzeň

E-mail: machartova@fnplzen.cz