Pozdní účinky xenobiotik 1. Mechanismus účinku a jejich výskyt v prostředí

The late effects of xenobiotics. 1. effect mechanisms and their occurrence in the environment

The abundant use of chemicals in industry and agriculture is the main source of environmental contamination by xenobiotics. At the present day several million different chemicals are used and human beings are influenced by them from the womb to the grave. Biomonitoring of the genotoxic potential of occupational and environmental factors and their biological effects in man is essential for ensuring primary prevention of the late consequences of exposure to mutagens, carcinogens, substances toxic for human reproduction and allergens, such as human cancers, damage of genetic material, congenital defects, degenerative and allergic diseases. The assessment of the risk, principles and interpretation of the laboratory results and biomonitoring are the main concern for tumour epidemiology, genetic toxicology, experimental and clinical immunology and allergology. The aim of this first paper is to outline the mechanisms of the effects of xenobiotics and their occurrence in the environment and potential risks to human health.

Key words:
xenobiotics, mutagens, carcinogens, allergens, late effects, human cancer, congenital defects.

Autoři: sr. P. Rössner ¹; V. Bencko ²
Působiště autorů: Ústav experimentální medicíny Akademie věd ČR v. v. i., Praha Ředitelka: prof. MUDr. Eva Syková, DrSc. ; Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN Ústav hygieny a epidemiologie Přednosta: prof. MUDr. Vladimír Bencko, DrSc. ²
Vyšlo v časopise: Prakt. Lék. 2008; 88(5): 262-266
Kategorie: Postgraduální vzdělávání

Souhrn

Rozvoj chemie a s ním související chemizace nejrůznějších odvětví průmyslu a zemědělství jsou jednou z hlavních příčin kontaminace prostředí cizorodými látkami – xenobiotiky. V současné době se používá několik miliónů chemických látek, a každoročně je syntetizováno dalších několik tisíc. Člověk se setkává s cizorodými látkami již jako zárodek v těle matky a provázejí jej celý život. Zkoumání míry rizika, zákonitostí, interpretace laboratorních výsledků a využívání těchto poznatků v oblasti primární prevence nádorových onemocnění, vrozených vad a degenerativních onemocnění u osob profesionálně exponovaných mutagenům, karcinogenům a látkám toxickým pro lidskou reprodukci, je hlavním zaměřením a náplní epidemiologie novotvarů, genetické toxikologie, a v oblasti alergenních účinků předmětem zájmu experimentální i klinické imunologie a alergologie. Tato 1. část našeho příspěvku je specificky zaměřena na mechanismy účinků xenobiotik, jejich výskyt v pracovním a životním prostředí a z toho plynoucí rizika pro zdraví člověka.

Klíčová slova:
xenobiotika, nádory, vrozené vady, alergie, mutageny, karcinogeny, alergeny, pozdní účinky.

Úvod

Některé z látek kontaminujících prostředí mohou svými účinky nepříznivě ovlivňovat zdravý vývoj lidské populace. Téměř 20 000 chemických látek je registrováno jako látky nebezpečné pro člověka. Jejich účinek na člověka se manifestuje širokou škálou poškození od mírných odchylek od fyziologické normy přes klinické projevy onemocnění až po smrtelné otravy. Jiným závažným projevem expozice některým xenobiotikům jsou jejich pozdní účinky, pro které je typická dlouhá doba latence mezi expozicí a manifestací poškození. Ve svých důsledcích se projevují sníženou kvalitou života jako projevy urychleného stárnutí buněk, tkání a orgánů organismu, stoupající incidencí nádorových onemocnění a vrozených vad a také rostoucí incidencí alergických onemocnění populace hospodářsky rozvinutých zemí.

Ročně přibývá v ČR více než 50 000 nových případů nádorových onemocnění. Odhaduje se, že následkům profesionální expozice chemickým látkám lze z uvedeného počtu připsat přibližně 2 000 případů ročně. Podle závěrů mezinárodní studie z r. 2001 koordinované Finnish Institute of Occupational Health (17), bylo v r. 1997 v ČR profesionálně exponováno prokázaným a podezřelým karcinogenům přes milion osob. Tento počet sice meziročně kolísá, ale nelze zatím předpokládat, že by byl programově snižován.

Účinky chemických látek lze obecně dělit na

toxické, a
pozdní.

Pro klasický toxický účinek je typická přímá závislost účinku na dávce.

Pro pozdní účinky je typická dlouhá doba latence mezi expozicí a klinickou manifestací poškození, a u řady látek pak předpokládaný bezprahový účinek.

Pozdní účinky mají rozhodující význam při posuzování zdravotního rizika expozice škodlivinám v životním a pracovním prostředí člověka. Jejich posuzování je nesnadné zejména tehdy, když se zakládá na pozorování příslušných změn zjištěných pouze na zvířecím modelu, nebo jsou-li k dispozici jen výsledky testů na nižších organismech. U řady látek a zejména jejich směsí jsou však již známy výsledky šetření na lidských kolektivech jak v podmínkách profesionální, tak i neprofesionální expozice. Pozdní účinky lze dělit na účinky

mutagenní (genotoxické),
embryotoxické,
teratogenní,
karcinogenní, a
alergenní.

Mutagenní účinky

Mutace je náhle vzniklá, trvalá přenosná změna vlastností nebo znaků organismu podmíněná změnou genetického materiálu buňky – změnou genetické informace. Faktory vyvolávající mutace jsou označovány jako mutageny a vyznačují se většinou bezprahovým účinkem (9).

Mutace v somatických buňkách postihující zárodek během intrauterinního vývoje indukují malformace orgánů zásahem do procesu diferenciace buněk. Z tohoto hlediska dochází k překrývání mutagenního a teratogenního účinku. Teratogenita je vlastnost zevního faktoru vyvolat malformace ovlivněním embryonálního vývoje zárodku. Dochází pouze ke změně fenotypu, a proto teratogenní změny nejsou dědičné.

Somatické mutace u dospělého organismu jsou rizikovým faktorem vzniku nádorového onemocnění nebo, v důsledku odumírání buněk, urychleného stárnutí tkání a orgánů a rozvoje degenerativních procesů v organismu.

Mutace v gametických buňkách obou pohlaví jsou příčinou snížené plodnosti svých nositelů (rodičů), spontánních abortů nebo vrozených vad (VV) potomků. Gametické mutace ovlivňují nepříznivě vývoj zárodku poruchami metabolismu následným ovlivněním psychického vývoje, zvýšenou dispozicí k některým onemocněním (diabetes, hypertenzní nemoc) nebo k nádorovým onemocněním. Mutagenní účinky byly prokázány u řady látek, např. také u některých antibiotik, cytostatik, léků, sterilizačních a desinfekčních prostředků, látek a sloučenin využívaných v denní praxi, vyskytují se v zemědělských a potra-vinářských výrobcích atd. Uvedené látky tak představují širokou paletu možností profesionální i neprofesionální expozice rizikovým látkám, které kontaminují všechny složky prostředí včetně potravinových řetězců.

Zevním faktorům se z hlediska mutageneze přikládá stále rostoucí význam, přestože všeobecný názor klinických genetiků ČR, který je v souladu s názorem zahraničních pracovišť je, že pouze 20–25 – tj. 30 % VV je způsobeno genovými a chromozomovými defekty, cca 3 % zevními faktory a zbytek neznámou příčinou. Zbytek je indukován kombinací vnitřních, genetických faktorů s vnějšími faktory prostředí, včetně některých infekčních onemocnění (rubeola) nebo ionizujícího záření. Z hlediska pozdních účinků chemických látek existuje velmi úzký vztah mezi mutagenezí a karcinogenezí. Společným jevem pro oba procesy je mutace DNA v somatických buňkách. Jak již bylo uvedeno, mutace v somatické buňce mohou nastartovat proces její blastické transformace.

Karcinogenní účinky

Velmi úzký vztah mezi mutagenezí a karcinogenezí je vytvářen mutací, která je společným jevem pro oba procesy. Proces karcinogeneze je v současné době chápán jako několikastupňový děj vyžadující opakované zásahy do DNA s dlouhou dobou latence od expozice (až desítky roků) než dojde k manifestaci onemocnění (2, 3).

Podle několikastupňového modelu karcinogeneze je prvním krokem mutace v somatické buňce. V této první, iniciační fázi, se z normální buňky stává buňka mutovaná, se změněnými vlastnostmi. V této fázi zasahují opravné, reparační mechanismy (soustava reparačních enzymů), které naprostou většinu mutací, tedy změn v řetězci DNA, rozpoznají a opraví do původního stavu. Jako iniciátory (mutageny) působí např. benzen, cyklofosfamid, monomer vinylchloridu, arzén a jeho sloučeniny, šestimocný chrom a jeho sloučeniny, dále PAU, mykotoxiny a další. Jestliže však k reparaci nedojde, nebo je chybná, a na mutovanou buňku bude působit opět mutagen nebo látka bez mutagenní aktivity, ale poškozující DNA účinkem kyslíkových a superoxidových radikálů, označujeme tuto fázi jako promoční a látky ji navozující jako promotory. Z buňky se stává latentní nádorová buňka. Jako promotory působí organické peroxidy, katecholaminy, nitrofurany, aromatické aminy, ale také chronické dráždění včetně chronického zánětu.

Opakovaným působením mutagenu nebo promotoru se z buňky stává buňka nádorová vyznačující se ztrátou kontroly růstu a vymykající se regulačním mechanismům makroorganismu. Toto stádium označujeme jako fázi proliferační. Jako poslední účinná ochrana organismu se ve fázi promoční a proliferační uplatňují imunitní mechanismy. Nádorové buňky mají kromě již zmíněných změněných vlastností také pozměněnou povrchovou antigenní strukturu, takže vyvolávají v organismu imunitní odpověď na úrovni celulární i humorální. Tato odpověď v sobě zahrnuje antigenně specifickou aktivaci T lymfocytů (CD4+ helper T lymfocyty, CD8+ cytotoxické T lymfocyty) a produkci specifických protilátek plasmatickými buňkami, které se diferencují z aktivovaných B lymfocytů.

Nedojde-li pomocí ochranných mechanismů k odstranění nádorových buněk, nekontrolované dělení vytváří klony buněk se stejně změněnou genetickou informací i růstovými vlastnostmi. Klony mají tendenci k progresivnímu růstu – fáze progrese, a posléze vytváří tumor. Zatímco fáze iniciace a promoce jsou provázeny enzymatickými změnami v buňce, alterací diferenciace a zvýšenou schopností proliferace, jsou fáze proliferace a progrese charakterizovány změnami buněčného povrchu i cytoskeletu, zvýšenou invazivitou a vznikem chromozómových aberací.

Bezchybně pracující imunitní systém má rozhodující vliv zejména na poslední dvě fáze procesu karcinogeneze. Dokáže mutageny indukované a reparačními mechanismy neopravené mutované buňky z organismu eliminovat. Proto z hlediska primární prevence nádorových onemocnění je třeba nejen snižovat míru expozice genotoxickým látkám, ale je třeba dbát o podporu přirozeného imunitního potenciálu organismu člověka.

Mechanismus účinku genotoxických látek je založen na reakci elektrofilní látky s nukleofilními atomy v makromolekulách (DNA, proteiny) za vzniku aduktů. Na poškození DNA se významně podílí volné kyslíkové radikály, které peroxidací lipidů ovlivňují strukturu a vlastnosti biologických membrán a oxidací bazí (purinu a pyrimidinu) zasahují do genetické informace buňky. Peroxidace lipidů hraje významnou roli při stárnutí organismu, urychluje průběh degenerativních procesů (ateroskleróza) i nádorových onemocnění.

Pro primární prevenci mají proto zásadní význam antioxidanty (kyselina askorbová – C vitamin, β-karoten, vitamin E, vitamin A, selén), které blokují vznik kyslíkových radikálů nebo je odstraňují. Genotoxické látky reagující s nukleo-filními atomy či funkčními skupinami makromolekul přímo kovalentní vazbou jsou označovány jako přímo působící (direct acting). Reagují přímo s DNA, buněčnými membránami nebo organelami. Takto se chovají především alkylační látky (ethyl methansulfonát, ethyl nitrosourea), dále epoxidy, aromatické nitrosloučeniny aj. Alkylované báze se spontánně i enzymaticky odštěpují a vznikají tak apurinní místa, v nichž dochází ke vzniku jednovláknových zlomů mezi fosfátem a ribózou.

Většina genotoxických látek však ke svému účinku vyžaduje metabolickou aktivaci na které se převážně podílejí oxygenázy se smíšenou funkcí (enzymatický systém P-450). Metabolickou aktivací promutagenů v jaterních buňkách vznikají po řadě metabolických mezistupňů elektrofilní metabolity schopné indukovat v zasažené buňce mutaci. Tyto látky jsou označovány jako nepřímo působící (indirect acting). Řadí se mezi ně polycyklické aromatické uhlovodíky – PAU (dehet, výfukové plyny, tabákový kouř), aromatické aminy (výroba barviv, gumárny), nitrosaminy (plasty, uzené výrobky), mykotoxiny (aflatoxin B₁, ochratoxin).

Karcinogenní aktivitu mají i některé látky, které neatakují DNA přímou vazbou (nejsou genotoxické a většinou neindukují vznik chromozómových aberací), ale maligní transformaci navozují nepřímo indukcí enzymatické a hormonální nerovnováhy, imunitního rozvratu a inhibice reparací, většinou cestou modulace vlastností buněčných membrán. Takové látky označujeme také jako karcinogeny epigenetické (12, 14, 16). Typickými představiteli jsou promotory: forbol ester, chlorované pesticidy; estrogeny a estrogenní modulátory; imunosupresory: analogy purinů, cyklosporin; diethylstilbestrol. Mechanismus jejich účinku je založen převážně na modifikaci genové exprese, často vlivem metylace DNA a remodelace chromatinu přes proteiny histonů. Buňky takto ovlivněné se morfologicky neliší od buněk neovlivněných, ale jejich DNA je již pozměněná.

Epigenetické změny mění přirozené vlastnosti genů. Epigenetická informace je přenášena z jedné generace do další bez zakódování informace do nukleidové sekvence. Epigenetické mechanismy jsou reverzibilní a mohou být indukovány jak faktory genetickými, tak i faktory prostředí. Tato skutečnost má zásadní význam pro možnosti prevence výskytu zhoubných novotvarů. Bylo již uvedeno, že u řady látek s pozdními účinky byl předpokládán bezprahový účinek, charakterizovaný přímou stochastickou (pravděpodobnostní) závislostí účinku na dávce, vycházející z předpokladu, že karcinogeny se v organismu zpravidla nekumulují, ale kumulativně narůstá ireverzibilní poškození tkání s postupně narůstající pravděpodobností maligního zvratu. Vztah mezi jejich dávkou a účinkem je charakterizován přímkou vycházející od nuly, narozdíl od logistické křivky charakterizující závislost mezi dávkou a účinkem u klasických toxických účinků látek s naznačením prahu, pod kterým lze očekávat relativně bezpečnou míru expozice. Na existenci uvedeného prahu je pak založena filozofie stanovení nejvyšších přípustných koncentrací, hygienických limitů pro škodliviny kontaminující ovzduší, přítomné v pitné vodě či potravním koši lidské populace.

Uvedený model bezprahového účinku je v současné době předmětem kritiky, protože nepočítá s individuální rezistencí organismu (biologického prahu) vůči působení genotoxických látek. Tato rezistence je částečně determinovaná geneticky (metabolický genotyp) a částečně modulovaná během vývoje jednotlivce. Představuje individuálně kapacitně i specificky rozdílnou schopnost organismu opravovat indukované mutace v DNA. Děje se tak prostřednictvím již zmíněných reparačních mechanismů a imunitních pochodů, které jsou nejdůležitějším obranným mechanismem, kde zejména jeho celulární složka (přirození zabíječi) je odpovědná za odstraňování změněných buněk, jak již bylo výše popsáno. Z těchto důvodů je velmi obtížné stanovovat nejvyšší přípustné koncentrace pro mutageny a karcinogeny (NPK-K). Pokud jsou stanoveny, pak zahrnují určitou míru rizika výskytu nádorových onemocnění v exponované populaci (dosud nebyly učiněny na mezinárodním poli ani pokusy o stanovení NPK pro mutageny, jako výraz snahy chránit genofond populace) a nesplňují tak platná kritéria pro NPK pro pracovní či komunální prostředí.

Na základě doporučení WHO jsou pouze prezentovány údaje, při jakém rozmezí koncentrací se bude pohybovat vypočtená (vycházející z dostupných epidemiologických studií) incidence blíže specifikovaných zhoubných novotvarů v exponované populaci. Konkrétní zvolení NPK je přenecháno zdravotnickým a politickým institucím jednotlivých států, které jsou kompetentní posoudit, jaká míra rizika výskytu zhoubných nádorů v populaci je vzhledem ke stávající struktuře úmrtnosti na tento druh nemoci a řadu dalších okolností pro příslušný stát přijatelná.

Teratogenní účinky

Teratogenita je schopnost vyvolat kongenitální malformace zásahem exogenního faktoru do normálního embryonálního vývoje. Teratogenní látky tedy nevyvolávají poruchu genotypu, ale dochází k poruše fenotypu, a tedy změny teratogenní nejsou dědičné. Pro určitou obdobu mechanismu účinku látek karcinogenních, mutagenních a teratogenních svědčí skutečnost, že mezi teratogeny s experimen-tálně prokázanou aktivitou se objevují některé nitrosaminy, chlorované uhlovodíky, aflatoxin, cykasin a řada cytostatik.

Mnoho karcinogenních látek však u savců nepůsobí teratogenně. Na druhé straně např. u kolchicinu a ani u velmi účinných teratogenů-antimetabolitů, jako je aminopterin nebo 6-azauridin, dosud nebyl spolehlivě prokázán karcinogenní účinek. Lze tedy snad oprávněně předpokládat, že karcinogeny a mutageny, u nichž nebyla zjištěna teratogenita, nepronikají placentární bariérou, nebo jí po biotransformaci v organismu matky pronikají v neúčinné formě. U člověka byly prokázány teratogenní účinky alkylrtuti, projevující se vrozenými encefalopatiemi u dětí, kdy v potravě rodičů měly významný podíl mořské ryby a ústřice obsahující organicky vázanou rtuť – v souvislosti s minamatskou nemocí. Z léčiv to byl nechvalně proslulý případ sedativa thalidomidu (Contergan). Jeho tragické důsledky na konci padesátých a začátkem šedesátých let byly jedním z významných podnětů demonstrujících nezbytnost studia pozdních účinků chemických látek, přirozeně včetně léčiv.

V experimentech byla prokázána teratogenní aktivita některých defoliantů zejména Agent Orange, s příměsí dioxinu, ve velkém množství používaném ve vietnamské válce k odlistění džungle s cílem zvýšení účinnosti bombardování základen v rámci protipartizánských akcí. Kromě chronického poškození kůže exponovaných osob (chlorakné) byly popsány i případy, které svědčí pro potenciální teratogenní účinky dioxinu u člověka.

Látky s prokázanými teratogenními účinky jsou např. antimetabolit aminopterin a steroidní hormony s androgenní aktivitou. Malformace byly pozorovány i při nedostatku jódu a při hypoxii. Podezřelý je také nedostatek (ale i nadbytek!) vitaminu A, kortizon a diethylstilbestrol, patřící také ke karcinogenům, u kterých se dosud nepodařilo prokázat mutagenní účinky. Kromě chemických látek mohou teratogenně působit i viry (rubeola), dále Toxoplasma gondii a Treponema pallidum. Z fyzikálních vlivů je to především ionizující záření.

Rozhodující význam pro vznik kongenitálních malformací má stádium postkoncepčního vývoje, ve kterém dojde k proniknutí příslušné chemické škodliviny placentární bariérou, a tedy k ohrožení života embrya. Ionizující záření pocházející ze zevních zdrojů působí přímo, stíněno pouze tělem matky. Největší riziko je v období diferenciace tkání a organogeneze, tedy přibližně v prvních osmi týdnech gravidity. Jakékoliv preventivní zásahy jsou v této situaci obtížné proto, že platná omezení pro práci gravidních žen s genotoxickými látkami implicitně zahrnují průkaz gravidity, ale většina žen v tomto kritickém období o ní neví.

Alergenní účinky

V souvislosti s rostoucí chemizací prostředí roste i význam alergických projevů v populaci průmyslově vyspělých zemí. Zatímco u nás asi 20 % populace trpí ve větší či menší míře přecitlivělostí na některé alergeny, podle dostupných pramenů např. v USA je tímto způsobem postižena nejméně třetina dětské populace. U nás jsou dostupné údaje o incidenci alergií u dětí a dospívajících získaných v rámci Systému monitorování zdravotního stavu české populace ve vztahu k prostředí, sledované v 5tiletých obdobích, naposledy v r. 2006–2007 (39). Podstatou alergie je „přehnaná“ imunitní reakce, primárně obranná reakce organismu, která ve svých důsledcích má pro postiženého nepříznivé následky. Přestože klinické projevy alergie ohrožují život člověka akutně pouze ve své extrémní formě anafylaktického šoku, z hlediska nepříznivého ovlivnění kvality života postižených patří k nejvýznamnějším skupinám chronických nemocí. Právem je jim v lékařské literatuře věnována značná pozornost, včetně renomovaných specializovaných periodik či monografií. Protože patří do rodiny klasických pozdních účinků, zmiňujeme je v tomto přehledu především z pohledu toxikologicko-epidemiologického (4, 7, 11, 19, 21, 37, 38). V podrobnostech odkazujeme na recentní přehledné články např. (23) a monografie např. (34).

S postupující chemizací prostředí roste nejen počet látek, kterým je člověk exponován, ale také roste pravděpodobnost expozice člověka látkám, které drážděním kůže a především sliznic vytvářejí podmínky pro uplatnění klasických alergenů. Alergenem mohou být jakékoli látky antigenní povahy, nejčastěji bílkoviny, polysacharidy, lipidy nebo i jednoduché chemické látky, které se stávají antigeny až po vazbě na bílkoviny, tedy hapteny. Zatímco v útlém dětském věku převládají potravinové alergie, u starších dětí a dospělých převládají alergie, při kterých alergen vstupuje dýchacími cestami. Jsou to rostlinné pyly (senná rýma), domácí a živočišný prach, moučný prach (astma mlynářů), rostlinné prachy (např. bavlněný) nebo prach vznikající při opracování dřeva, dehtový prach a řada jiných. Významné postavení z hlediska inhalační alergie zaujímá prach nacházející se v domácnostech, včetně detritu pocházejícího z rostlin a domácích „mazlíčků“ či roztočů, na který má pozitivní reakci zhruba polovina astmatiků a je v podstatě směsí většiny výše uvedených prachů.

Další významnou skupinou jsou kontaktní alergeny vyvolávající u přecitlivělých lidí ekzémy různého typu. Mohou to být prakticky všechny druhy textilu včetně umělých vláken, zvířecí prachy (kožešiny, vlna), plísně a kvasinky, některá desinficiencia (Ajatin, Septonex), sloučeniny rtuti, ale také např. heřmánek, dehet atd. V průmyslu jsou to oxidy a soli toxických kovů např. šestimocného chromu (Cr⁶⁺), niklu, berylia a rtuti (5, 18, 36), nafta a její deriváty, terpentýnový olej, formaldehyd, fenoly, syntetické pryskyřice, guma a řada dalších méně významných látek vzhledem k počtu postižených lidí.

V souvislosti s látkovou alergií můžeme uvést i další cestu, kterou mohou alergeny vstupovat do organismu – parenterální. Je třeba zdůraznit, že vedle chemizace prostředí se s rozvojem farmaceutické chemie rozšiřuje rejstřík léčiv s narůstajícím problémem iatrogenní senzibilizace. Termínem atopie je označován nejčastěji se vyskytující typ alergie charakterizovaný rodinným výskytem (vazomotorická rýma, astma, kopřivky), a je tedy výrazně podmíněn genetickými faktory. V séru postižených jsou přítomny specifické IgE protilátky, které nelze prokázat běžnými sérologickými testy. Alergická reakce je závažným zásahem do homeostázy organismu, je narušením jeho regulačních a kompenzačních možností (nervové, hormonální a metabolické) a vytváří tím podmínky pro další progresi vlastního onemocnění. Vede, mimo jiné, k obecnému snížení rezistence postiženého ke škodlivým vlivům prostředí.

Výskyt látek s pozdními účinky v prostředí

Výskyt chemických látek s pozdními účinky je ve všech faktorech prostředí ubikviterní. Kontaminují vodu, ovzduší, půdu a jejich cestou potraviny, jsou součástí domácího prostředí a významné místo zaujímají i při profesionální expozici.

Potrava

V potravě, včetně pitné vody, lze detekovat látky genotoxické přirozeně se vyskytující v ovoci, zelenině, čaji a kávě jako např. flavonoidy (kvercetin, rutin) a taniny, jejichž podíl na poškození zdraví člověka je minimální. Významnými xenobiotiky jsou mykotoxiny (aflatoxin B₁, patulin, ochratoxin) – produkty patogenních plísní, množících se při nevhodném skladování obilovin, bobů, ořechů, sóji apod., kde např. aflatoxin B₁ má kromě hepatotoxických účinků prokázané karcinogenní účinky pro člověka. Z ostatních látek vesměs umělého původu, tedy člověkem připravených, lze uvést sladidla sacharin a cyklamát, dusičnany, dusitany a nitrosaminy vyskytující se v mase, uzených rybách, uzeninách a sýrech. Dále lze uvést řadu polycyklických aromatických uhlovodíků (PAU), polychlorované bifenyly (PCB), chlorované uhlovodíky používané jako pesticidy (DDT, HCH) (6) a dlouhou řadu dalších.

Nevhodnou tepelnou úpravou masa (grilování, pečení, smažení) vznikají reakcí aminokyselin, kreatinu a glukózy, látky označované jako pyrolyzáty aminokyselin. Z kovů s genotoxickým nebo karcinogenním účinkem jsou v potravě, včetně vody, významné rtuť, arzén, šestimocný chróm, kadmium, nikl, olovo (5, 8). Obsah cizorodých látek v pitné vodě je závislý především na kvalitě zdrojů a na způsobu její úpravy. Vzhledem k tomu, že většina pitné vody se v ČR připravuje úpravou povrchových vod, závisí její kvalita na stupni i charakteru jejich znečištění, protože většina těchto látek v nich obsažených se při vodárenské úpravě odstraní nedokonale (40). Kromě toho se chlorací pitné vody, která je striktně vyžadována pro její mikrobiální zabezpečení (zejména ve starších vodovodních soustavách, kdy pro netěsnosti hrozí kontaminace vody během jejího transportu ke spotřebiteli), generuje ve vodě až 2 000 chemických látek s genotoxickou, promoční či karcinogenní aktivitou, jejichž denní přívod se odhaduje na 4–16 mg/osobu, nebo vzájemnou interakcí vznikají sloučeniny zatím neidentifikované a s neznámými účinky. V pitných vodách jsou tak detekovány trihalometany (chloroform), dichlorfenoly, dichlorbenzen a další látky vznikající při procesu chlorace, dále styrén, formaldehyd, PCB, DDT, PAU a mnoho dalších. Nezanedbatelnou složkou biologických kontaminantů pitné vody jsou viry: polio, echo, coxsackie, hepatitis A, adenoviry.

V pitné vodě jsou také přítomny onkoviry ze skupiny DNA a RNA virů např. adenoviry, papovaviry a retroviry.

Ovzduší

V ovzduší lze zachytit řadu látek jejichž původ je vázán na místní průmyslovou či zemědělskou činnost, nebo jsou do lokality zaneseny větrem z velkých vzdáleností. V ovzduší mohou být detekovány kovy a jejich sloučeniny (např. arzén, chróm, nikl, kadmium, olovo aj.), množství organických sloučenin (benzén, PAU, formaldehyd) (1, 22).

Významnou složkou kontaminující zejména městské ovzduší jsou prachové částice (particulate matter, PM) jejichž vlastnosti (velikost, chemická charakteristika) jsou ovlivněny zdroji emisí, klimatickými podmínkami a chemickými reakcemi v ovzduší. Jako indikátory vlivu na zdraví doporučuje WHO (13) sledovat částice o velikosti < 2,5 mikrometrů – PM_2,5– ovlivňující převážně kardiovaskulární systém. Větší částice, okolo 10 mikrometrů, se nepříznivě uplatňují v dýchacích cestách a plicích. Velmi jemné částice velikosti < 0,1 mikrometrů (ultrafine, UFP)prostupují do krevního oběhu a ovlivňují vnitřní orgány. Kromě toho překonávají placentární bariéru a atakují fétus (33).

Na částice menší než 1 mikrometr se váží imunotoxické a karcinogenní PAU (k-PAU), které se významně podílí jednak na alteraci imunitních funkcí fetu s následky v raném dětském věku, jednak na nitroděložní růstové retardaci (IUGR) a nižší porodní váze (10, 31). Z dlouhodobého hlediska je významná schopnost k-PAU vytvářet adukty s DNA a vyvolávat poškození chromozómů jak v somatických, tak i v gametických buňkách. Uvedené změny stojí na počátku indukce geneticky podmíněných a nádorových onemocnění v dospělém věku (29).

Zdrojem prachových částic jsou průmysl, automobilová doprava a spalování fosilních paliv. Je prokázaná asociace mezi expozicí prachovým částicím a zvýšenou nemocností a úmrtností na respirační a kardiovaskulární onemocnění (15, 24). Obecně je stav kontaminace ovzduší odrazem míry jeho znečištění v reálném čase, narozdíl od vody nebo potravin, kde se kontaminanty mohou kumulovat. (Ve vodě dochází ke kumulaci kontaminant ve vodních rostlinách, živočiších a kalech).

Domácí prostředí a životní styl

Domácí prostředí a životní styl jsou také významným zdrojem expozice genotoxickým či karcinogenním látkám. Ze stavebních prvků, nábytku, podlahových krytin a bytového textilu se uvolňují formaldehyd, styrén, akryláty, ftaláty a vinylchlorid. Při ošetřování stromů na zahrádkách může při nedodržování bezpečnostních opatření dojít k expozici pesticidům. Riziko představují i léky používané a dávkované bez rady lékaře. Některé kosmetické přípravky mohou obsahovat např. dichlormetan, hydrochinon či jiné látky. Samostatnou kapitolou je pak kouření a abúzus alkoholu.

Pracovní prostředí

V pracovním prostředí v ČR je profesionálně exponováno mutagenům a karcinogenům téměř 1,5 milionu osob. V České republice je práce s nimi regulována podle řady předpisů, v nichž je definován prokázaný chemický karcinogen jako „chemická látka, o níž je prokázáno, že po jejím požití, vdechování nebo styku s pokožkou dochází u pracovníků vystavených jejímu působení k výskytu onemocnění zhoubnými novotvary“, např. benzidin, 2-naftylamin, monomer vinylchloridu).

Jako pracovní proces s rizikem chemické karcinogenity je označen „pracovní proces při výrobě a zpracování chemických látek a produktů, u něhož je prokázáno, že může způsobit u pracovníků vystavených jeho působení onemocnění zhoubnými novotvary“, např. výroba arzénu a jeho sloučenin, výroba berylia a jeho sloučenin, koksárenské a koksochemické zpracování černého uhlí, tlakové zplyňování hnědého uhlí).

Podezřelý chemický karcinogen je definován jako „chemická látka, u níž údaje o jejím karcinogenním účinku na pracovníky vystavené jejímu působení dosud neumožňují ani průkaz karcinogenního účinku na ně, ani jeho vyloučení“, např. akrylonitril, PCB, tetrachlormethan (20, 25-28, 30, 32, 35).

Informace o aktuálních seznamech karcinogenů lze získat na webových stránkách IARC (Mezinárodní agentura pro výzkum rakoviny se sídlem v Lyonu pod správou WHO), která udává výsledky studií a závěry včetně doporučení o dosud hodnocených látkách viz: http://www.iarc.fr/index.html.

Závěr

Na závěr tohoto stručného nástinu uvedené problematiky lze konstatovat, že sledování stavu imunity populace epidemiologickými studiemi, zaměřenými také na rozbor specifické mortality na maligní procesy, spolu se sledováním projevů expozice genotoxickým látkám u vybrané části populace, patří potenciálně k nejnadějnějším cestám sledování zdravotního stavu populace exponovaných oblastí, o jehož solidní znalost by se mělo opírat skutečně koncepční řešení problematiky životního prostředí ve znečištěných oblastech.

MUDr. Pavel Rössner, DrSc.

Fügnerova 251

252 28 Černošice

E-mail: rossner@seznam.cz

Zdroje

1. Albertini, R.J., Šrám, R.J., Vacek, P.M., et al. Molecular epidemiological studies in 1,3-butadiene exposed Czech workers: female-male comparisons. Chem. Biol. Interact. 2007, 166, p. 63-77.

2. Ames, B.N., Gold, L.S. Carcinogens and human health. Part 1. Science, 1990, 251, p. 1645-1646.

3. Armitage, P., Doll, R. The age distribution of cancer and multi-stage theory of carcinogenesis. Br. J. Cancer 1954, 8, p. 1-12.

4. Bencko, V., Wagner, V. Metals, metalloids and immunity. Methodological approaches and group diagnostics. Centr. Euro. J. Occup.& Environ. Medicine, 1, 1995, p. 327–337.

5. Bencko, V., Cikrt, M., Lener, J. Toxické kovy v pracovním prostředí. Praha: Grada Avicenum, 1995, 282 s.

6. Bencko, V., Černá, M., Jech., L., Šmíd, J. Exposure of breast-fed children in the Czech Republic to PCDDs, PCDFs, and dioxin-like PCBs. Environ. Toxicoll. Pharmacol. 18, 2004, p. 83 – 90.

7. Bencko, V., Reichrtová, E. Immunological aspects of exposure to exhaust gases. In: WHO&IPCS International Workshop on Human Health and Environmental Effects of Motor Vehicle Fuels and their Exhaust Emissions, Sydney, Australia, 1992, p.185 -191.

8. Bencko, V. Use of human hair as a biomarker in the assessment of exposure to pollutants in occupational and experimental settings. Toxicology, 1995, 101, p. 29-39.

9. Bolt, H. M. Genotoxicity-threshold or not? Introduction of case of industrial chemicals. Toxicol. Lett. 2003, 140-141, p. 43-51.

10. Choi, H., Jedrychowski, W., Spenler, J. et al. International studies of prenatal exposure to polycyclic aromatic hydrocarbons and fetal growth. Environ. Health Perspect. 2006, 111, p. 1745-1751.

11. Douwes, J., Travier, N., Huang, K. et al. Lifelong farm exposure may strongly reduce the risk of asthma in adults. Allergy, 2007, 62, p. 1158-1165.

12. Feinberg, A.P. Tycko, B. The history of cancer epigenetics. Nat. Rev. Cancer 2004, 4, p. 143-153.

13. Health relevance of particulate matter from various sources. Report on a WHO workshop (Bonn, Germany, March 2007), WHO Regional office for Europe, Copenhagen 2007.

14. Herceg, Z. Epigenetics and cancer: towards an evaluation of the impact of environmental and dietary factors. Mutagenesis 2007, 22, p. 91-103.

15. Hoek, G., Brunekreef, B., Goldholm, S. et al. Association between mortality and indicators of traffic-related air pollution in the Netherlands. A cohort study. Lancet, 2002, 360, p. 1203-1209.

16. Jones, P., A., Baylin, S.B. The fundamentals role of epigenetic events in cancer. Nat. Rev. 2002, 3, p. 415-428.

17. Kauppinen, T., Pajarskiene, B., Podniece, Z. et al. Occupational exposure to carcinogens in Estonia, Latvia, Lithuania and Czech Republic in 1997. Scand. J. Work Environ. Health, 2001, 27, p. 343-345.

18. Kučera, J., Bencko, V., Tejral, J. et al. Biomonitoring of occupational exposure: Neutron activation determination of selected metals in the body tissues and fluids of workers manufacturing stainless steel vessels. JRNC 2004, 259, p. 7-11.

19. Le Gros, G., Erb, K., Harris, N. et al. Immunoregulatory networks in asthma. Clin. Exp. Allergy 1998, Suppl. 5, p. 92-96, discussion, p. 117-118.

20. Norppa, H., Bonassi, S., Hansteen IL. et al. Chromosomal aberrations and SCEs as biomarkers of cancer risk. Mutat. Res. 2006, 600, p. 37-45.

21. Pearce, N., Aït-Khaled, N., Beasley, R. et al. Worldwide trends in the prevalence of asthma symptoms: phase III of the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC). Thorax 2007, 62, p. 758-66.

22. Pedersen, M., Vinzents, P., Petersen, J.H. et al. Cytogenetic effects in children and mothers exposed to air pollution assessed by the frequency of micronuclei and fluorescence in situ hybridization (FISH): a family pilot study in the Czech Republic. Mutat. Res. 2006, 608, p. 112-120.

23. Petanová, J. Vliv prostředí na imunitní systém. Med. pro praxi 2007, 6, s. 256-258.

24. Pope, C.A., Dockery, D. W. Health effects of fine particulate air pollution: Lines that connect. J. Air Waste Manage. Assoc. 2006, 56, p. 709-742.

25. Rössner, P., Bavorová, H., Očadlíková, D. et al. Chromosomal aberrations in peripheral lymphocytes of children as biomarkers of environmental exposure and life style. Toxicol. Lett. 2002, 34, p. 79-85.

26. Rössner, P., Boffetta, P., Ceppi, M. et al. Chromosomal aberrations in lymphocytes of healthy subjects and risk of cancer. Environ. Health Perspect 2005, 113, p. 517-520.

27. Rössner, P., Černá, M., Bavorová, H. et al. Monitoring of human exposure to occupational genotoxicants. Cent. Eur. J. Public Health 1995, 3, p. 219-223.

28. Rössner, P., Šrám, R.J., Bavorová, H. et al. Spontaneous level of chromosomal aberrations in peripheral blood lymphocytes of control individuals of the Czech Republic population. Toxicol. Lett. 1998, 96-97, p. 137-142.

29. Sorensen, M., Autrup, H., Moller, P. et al. Linking exposure to environmental pollutants with biological effects. Mutat. Res. 2003, 544, p. 255-271.

30. Šmerhovský, Z.., Landa, K., Rössner, P. et al. Risk of cancer in an occupationally exposed cohort with increased level of chromosomal aberrations. Environ. Health Perspect 2001, 109, p. 41-45.

31. Šrám, R.J., Binková, B., Rössner, P. et al. Adverse reproductive outcome from exposure to environmental mutagens. Mutat. Res. 1999, 428, p. 203-215.

32. Šrám, R.J., Rössner, P., Šmerhovský, Z. Cytogenetic analysis and occupational health in the Czech Republic. Mutat. Res. 2004, 566, p. 21-48.

33. Šrám, R.J., Binková, B., Dejmek, J. et al. Association of DNA adducts and genetic polymorphismus with birth weight. Mutat. Res. 2006, 608, p. 121-128.

34. Špičák, V., Panzner, P. Alergologie. Praha: Galén a Karolinum, 2004, 348 s.

35. Travier, N., Jeffreys, M., Brewer, N. et al. Association between glycosylated hemoglobin and cancer risk: a New Zealand linkage study. Ann. Oncol. 2007, 18, p. 1414-1419.

36. Tuček, M., Bencko, V, Krýsl, S. Zdravotní rizika zubních amalgámů. Chem. listy 2007, 101, s. 1038-1044.

37. von Mutius, E., Le Souëf, P.N. Early gene-environment interactions: can they inform primary preventive strategies for asthma? Semin. Respir Crit. Care Med. 2007, 28, p. 255-263.

38. von Mutius, E. Asthma and allergies in rural areas of Europe. Proc. Am. Thorac. Soc. 2007, 4, p. 212-216.

39. Státní zdravotní ústav. Výskyt alergických onemocnění u dětí. Dostupný na http://www. szu.cz/uploads/documents/chzp/souhrnna_zprava/Szu_07cz.pdf.

40. Státní zdravotní ústav. Pitná voda. Dostupný na http://www.szu.cz/tema/zivotni-prostredi/pitna-voda.