Rodinný výskyt hepatitidy typu E v důsledku primární alimentární infekce

Súhrn

Autoři popisují endemický výskyt hepatitidy typu E. Popisovaný případ započal jako alimentární infekce dále se šířící v rámci rodinného kolektivu. Zdůrazňují především nutnost myslet na tuto etiologii i v našich podmínkách, nezávisle na importovaných zdrojích. Aktuální je to zejména v případech akutních zánětů jater, u kterých byla vyloučena hepatitida typu A, B a C. Doporučují zařadit sérologické vyšetření na protilátky proti tomuto viru do algoritmu vyšetřování akutních parenchymových jaterních onemocnění. Dále zdůrazňují epidemiologicky významnou okolnost, že zdrojem infekce mohou být vedle kontaminované vody i potraviny živočišného původu.

Klíčová slova:
hepatitida E, epidemiologie, alimentární infekce, rodinný výskyt.

Hepatitida E je akutní virové onemocnění, které se klinicky manifestuje jako zánět jater různého stupně závažnosti, od subklinických až po fulminantní formy. Původcem je sférický 27–30 nm velký RNA virus, který je v současnosti zařazovaný do samostatné čeledi Hepeviridae, jejímž je zatím jediným reprezentantem (4).

Poprvé byl objeven v roce 1983 elektronovým mikroskopem ve stolicích dobrovolníků orálně infikovaných stolicí pacientů postižených hepatitidou, u níž nebyla prokázána účast virů vyvolávajících hepatitidu typu A a B (1). První velké vzplanutí hepatitidy tohoto typu bylo zaznamenáno již o třicet let dříve v indickém Delhi, kde se z vody fekálně kontaminovaného vodního zdroje nakazilo téměř třicet tisíc lidí (10). Fekálně kontaminovaná voda je také považována za hlavní vehikulum šíření infekce. Z těchto důvodů je toto onemocnění pokládáno za typické pro země s nižší úrovní hygieny s nedostatkem čisté nezávadné vody.

Z epidemiologického hlediska je však důležitý i fakt, že se virus hepatitidy E (HEV) vyznačuje neobyčejně velkou hostitelskou šíří, od měkkýšů, přes ptáky až po savce, včetně většiny domácích zvířat. Z tohoto důvodu jsou za možné zdroje infekce považovány nejen kontaminované zdroje, ale i samotná zvířata, pokud jsou zdrojem potravin živočišného původu. Zejména v chovech prasat je virus HEV rozšířen celosvětově (8). Na základě sérologického vyšetření lze soudit, že ve vyspělých evropských zemích tento virus cirkuluje v 60–80 % chovů. Situace v České republice je podobná. První průzkum uskutečněný v průběhu posledních dvou let prokázal výskyt HEV v sedmi z jedenácti vyšetřených chovů prasat (9). Lze proto soudit, že výskyt HEV v naších chovech se nebude výrazně lišit od ostatních evropských zemí. U postižených zvířat nevyvolává klinická onemocnění; pouze histopatologický nález z jater vykazuje obraz mírné hepatitidy (8).

Častý nález HEV v chovech domácích zvířat je důvodem proč lze za potenciální zdroj infekce lidí považovat nedostatečně tepelně ošetřené potraviny živočišného původu. Ačkoliv tento zdroj infekce je velmi pravděpodobný a byl opakovaně prokázán nepřímo, přímý důkaz přenosu touto cestou zatím chybí. Jak již bylo řečeno, v našich podmínkách je dosud hepatitida E spojována především s pobytem v rozvojových zemích, méně je vnímána jako autochtonní alimentární nákaza.

Průběh onemocnění není typický; nejčastěji probíhá ve dvou fázích, kdy po relativně dlouhé inkubační době 15–60 dnů se objevují málo specifické prodromální příznaky jakými jsou zvýšená teplota, nechutenství a nevolnost. Teprve poté nastupuje ikterická fáze, která však nemusí být přítomna (anikterická forma).

Obecně lze říci, že plně vyvinuté příznaky tohoto onemocnění jsou podobné příznakům hepatitidy A. Stejně jako ona, nemá tendenci progredovat a nikdy nekončí chronickým poškozením jater; ve většině případů končí samovyléčením. Jedná se proto o typického zástupce tzv. „self-limiting diseases“.

Závažný průběh byl zaznamenán pouze u těhotných žen, u nichž až ve dvaceti procentech končí onemocnění úmrtím, zvláště ve druhém a třetím trimestu gravidity (6).

Diagnostika je založena na sérologickém průkazu protilátek ve třídě IgM, které jsou v době rozvoje klinických příznaků již přítomny, rychle však mizí a jsou vystřídány dlouho perzistujícími protilátkami izotypu IgG. HEV lze rovněž detekovat ve stolici nemocných pomocí elektronového mikroskopu či metodou PCR, pro běžnou diagnostiku však tyto postupy mají jen omezený význam.

Vlastní pozorování

Muž, 42 let, byl odeslán praktickým lékařem k hospitalizaci na infekční oddělení MNUL pro tři dny se rozvíjející ikterus.

Výsledky laboratorních vyšetření: celkový bilirubin 217 μmol/l, konjugovaný bilirubin 181,3 μmol/l, ALT 27,42 μkat/l, AST 24,12 μkat/l).

Při příjmu 5. 2. 2009 byl pacient subfebrilní, ikterický, bez dalších patologických změn ve fyzikálním nálezu. Zaměstnáním učitel, ženatý, dispenzarizován pro smíšenou hyperlipoproteinemii na terapii atorvastatinem a fibráty. V epidemiologické anamnéze pacient popřel jakýkoliv vědomý kontakt s infekčním onemocněním. V srpnu roku 2008 navštívil spolu s manželkou Bulharsko.

Vstupní sérologické vyšetření, kromě anamnestických protilátky proti EBV, bylo negativní (CMV IgM i IgG, hepatitida A, B, C). Teprve po negativním výsledku těchto serologických vyšetření byla krev odebrána i na vyšetření přítomnosti protilátek proti viru hepatitidy E. Mezitím vedla standardní symptomatická léčba (10% glukóza, Glukopur, B-komplex a lactulóza) k úpravě zdravotního stavu, doprovázené poklesem jaterních testů; v té době (8. den hospitalizace) byla potvrzena přítomnost anti HEV protilátek obou izotypů, svědčících o akutní infekci virem hepatitidy E.

Během celé hospitalizace byl pacient afebrilní, bez větších subjektivních potíží; po ukončení izolace a poklesu jaterních testů byl po dvou týdnech (18. 2. 2009) propuštěn v dobrém zdravotním stavu domů. V době jeho propuštění nebyl ještě znám zdroj nákazy.

V rámci epidemiologického dozoru byli vyšetřeni další členové rodiny, manželka a tři děti:

Manželka, 44 let, učitelka, je sledována revmatologem asi 6 let pro polyartritidu; v současné době bez specifické terapie. V epidemiologické anamnéze kromě kontaktu s nemocným hepatitidou E uváděla dovolenou v Bulharsku v srpnu 2008.

Syn, 18 let, student gymnázia, zdravý, kromě kontaktu s nemocným s hepatitidou E a dovolené v Itálii v září 2008 neuvedl žádnou epidemiologicky významnou skutečnost; jakékoliv další rizikové chování popřel.

Dcera, 24 let, učitelka, zdravá, kromě kontaktu s nemocným otcem neuvedla žádnou epidemiologicky významnou okolnost.

Dcera 14 let, žákyně základní školy, zdravá, podobně jako její sestra kromě kontaktu s nemocným otcem neuvedla žádnou epidemiologicky významnou okolnost.

U všech členů rodiny bylo provedeno biochemické vyšetření se zaměřením na poškození jater; pouze u syna byla zjištěna mírná elevace jaterních testů nepřesahující dvojnásobek normálních hodnot. Sérologické vyšetření manželky a syna potvrdilo prodělanou infekci virem hepatitidy E. Oba byli posláni k hospitalizaci na infekční oddělení MNUL. V době příjmu dne 25. 2. 2009 byli matka i syn bez elevace jaterních testů, afebrilní, subjektivně bez potíží, fyzikální nález byl v normě.

Během jejich hospitalizace probíhalo další epidemiologické šetření: možnost, že by se mohlo jednat o nákazu dovezenou ze zemí uvedených v anamnéze, byla vyloučena s ohledem na překročení inkubační doby. Rovněž možnost přenosu infekce vodou byla vyloučena na základě vyšetření vodního zdroje. Teprve cílená epidemiologická anamnéza, zaměřená na potenciální zdroje nákazy, nasměrovala pozornost na masné výrobky z vesnické zabíjačky, které rodina zakoupila někdy v době kolem 10. 12. 2008. Další epidemiologické šetření rozšířené i tímto směrem zjistilo, že část masných výrobků, které tato rodina zakoupila na vesnické komerční zabíjačce byla dále odprodána bývalému kolegovi, nyní 62 letému důchodci, který byl v té době hospitalizován pro ikterické onemocnění nejasné etiologie. Následně se i u něj sérologicky potvrdila hepatitida typu E.

Muž, 62 let, důchodce, vyhledal praktického lékaře pro tři dny trvající bolesti hlavy, malátnost, zimnice. Praktický lékař při základním fyzikálním vyšetření zjistil ikterus sklér a kůže. Pacient byl již delší dobu sledován pro chronickou jaterní lézi při steatóze jater bez sérologického nálezu hepatitidy. Kromě toho se léčil s esenciální arteriální hypertenzí a smíšenou hyperlipoproteinemií.

Za účelem zjištění příčiny ikteru byl odeslán k hospitalizaci na interní oddělení Nemocnice v Děčíně. Při příjmu 9. 2. 2009 byl pacient afebrilní, ikterický, játra o 3 cm přesahovala žeberní oblouk, ostatní fyzikální nález byl v normě.

Biochemické vyšetření: celkový bilirubin 345,75 μmol/l, ALT 5,87, AST 1,65, GMT 2,48, ALP 2,82 μkat/l.

Sérologické vyšetření zaměřené na průkaz protilátek proti virům hepatitidy A, B a C bylo negativní, sonografické vyšetření zjistilo zvětšená játra s difúzně zvýšenou echogenitou; nebyla potvrzena dilatace žlučových cest.

Po terapii hepatoprotektivy došlo k poklesu jaterních testů, pacient byl objednán k biopsii jater a po domluvě propuštěn dne 23. 2. 2009 do péče praktického lékaře se závěrem difuzní hepatopatie, hepatomegalie otevřené etiologie.

Teprve na základě šetření epidemiologických souvislostí prvního potvrzeného případu hepatitidy E (pacient si odkoupil část masných výrobků), byla tomuto pacientu odebrána krev na zjištění přítomnosti protilátek proti HEV. Vyšetření potvrdilo jejich přítomnost v obou izotopech.

Následná epidemiologická anamnéza byla zaměřená na odhalení zdroje alimentární infekce. Jako nejpravděpodobnější zdroj se jevily nedostatečně tepelně opracované masné výrobky zakoupené na komerční vesnické zabíjačce. Epidemiologicky zaměřené dotazování rovněž zjistilo, že obě dcery, které při předchozím vyšetření neměly specifické protilátky proti HEV, inkriminované masné výrobky nekonzumovaly. Přesto, při opakovaném kontrolním vyšetření, uskutečněném 16. 3. 2009 (po jednom měsíci), byly tyto protilátky (převážně IgM izotypu) v krvi obou dcer nalezeny. Jejich následné fyzikální i biochemické vyšetření neprokázalo známky probíhající hepatitidy. Časový vývoj rodinné nákazy je zobrazen na schématu 1 (str. 266).

Diskuse a závěr

Popsané případy endemického výskytu hepatitidy typu E jsou zajímavou kombinací méně častých případů jejich přenosu. Primárně se nepochybně jednalo o alimentární infekci dále se šířící v rámci rodinného kolektivu. Vzdor tomu, že se HEV nepodařilo prokázat přímo v masných výrobcích (v době manifestace klinických příznaků již nebyly k dispozici), podezření, že se primárně jednalo o alimentární infekci, je vysoce pravděpodobné. Svědčí pro to zejména skutečnost, že oba případy klinické manifestace hepatitidy E, objevené nezávisle na sobě ve dvou nemocnicích, spojovala konzumace masných výrobků ze stejného zdroje. Dalším potvrzením tohoto podezření je i okolnost, že dvě rodinné příslušnice, které masné výrobky nejedly, při prvním krevním odběru neměly protilátky proti HEV. Teprve druhé serologické vyšetření uskutečněné až o měsíc později jejich přítomnost prokázalo. Právě tento časový odstup nástupu protilátkové odpovědi může být nepřímým důkazem, že se v jejich případě jednalo o přenos z člověka na člověka v rámci jedné rodiny.

Způsoby přenosu HEV popsané v námi uvedeném případu nejsou obvyklé. Nejčastějším zdrojem hromadných endemických výskytů hepatitidy E jsou kontaminované vodní zdroje v zemích s nižší úrovní komunální hygieny; nejčastěji se jedná o země jihovýchodní Asie. V našich zemích je proto sporadický výskyt hepatitid typu E většinou spojován s pobytem v rizikových zemích. Smyslem tohoto příspěvku je proto upozornit, že tato představa může být mylná. Na základě nepřímých důkazů dokládáme, že i v našich podmínkách může docházet k endemickému výskytu tohoto onemocnění, přičemž jako s hlavním zdrojem infekce je nutno počítat se zvířaty, nejčastěji prasaty (5).

Výskyt HEV v chovech prasat vyspělých zemí je mnohem vyšší než by se dalo očekávat (8). Prasata mohou být zdrojem infekce dokonce dvojím způsobem: prostřednictvím odpadů z jejich chovů mohou být kontaminovány vodní zdroje (3), nebo častěji prostřednictvím nedostatečně tepelně opracovaných masných výrobků, zejména těch, které obsahují jaterní tkáně. Zatím však neexistují přímé důkazy tohoto přenosu, nicméně několik případů tuto možnost nepřímo potvrzuje (12, 7, 11). V tomto směru je námi popisovaný případ dalším z řady nepřímých dokladů upozorňujících na možnost přenosu HEV i tímto způsobem.

Ani přenos z člověka na člověka v rámci rodinného kolektivu není častý a dochází k němu ne více jak ve třech procentech případů. Tento fakt ostře kontrastuje se situací popisovanou v případech rodinných kontaktů nemocných hepatitidou typu A, kde se obvykle nakazí 15–50 procent rodinných příslušníků (6).

Námi popsaný případ endemického výskytu hepatitidy E upozorňuje na skutečnost, že v případech akutních hepatitid nejasné etiologie (sérologicky bez protilátek proti běžným hepatitidám), je nutné i v našich podmínkách myslet na infekci HEV. Je nutné oprostit se od zažité představy, že se jedná o onemocnění rozvojových zemí, a pokud se vyskytne u nás, jedná se o importovanou infekci. Je třeba vzít na vědomí, že toto onemocnění je relativně hojné mezi domácími zvířaty, zejména pak prasaty, a to i v rozvinutých zemích. To, že hepatitida E není v naší populaci více rozšířena, je nutno přičíst pouze na vrub vysokým hygienickým a zoohygienickým standardům běžným v této části světa. Přesto však bude třeba zvyknout si na přítomnost tohoto onemocnění a v rámci diferenciální diagnostiky akutních jaterních lézí na tuto etiologii hepatitid myslet. Oprávněnost tohoto požadavku bude naléhavější, připomeneme-li případ nejstaršího z našich pacientů, který byl hospitalizován s příznaky akutní hepatitidy, avšak po úpravě zdravotního stavu byl propuštěn bez toho, že by byla objasněna její etiologie. Právě okolnost, že hepatitida je považována za importovanou infekci, vyšetření protilátek proti HEV nebylo v tomto případě považováno za nutné. Na základě podobných případů lze soudit, že každoročně hlášený počet 30–40 onemocnění hepatitidou typu E je jen pověstnou „špičkou ledovce“.

Na hepatitidu typu E by proto mělo být myšleno ve všech případech akutních hepatitid, u nichž běžné sérologické vyšetření vyloučí hepatitidy A, B a C. Vyšetření séra na přítomnost protilátek proti HEV by se mělo stát standardní součástí druhé řady vyšetření objasňujících příčiny hepatitid nejasné etiologie.

Standardní metodou pro potvrzení účasti HEV v etiologii akutních hepatitid je sérologický průkaz specifických protilátek. Vzhledem k poměrně dlouhé inkubační době, jsou v čase, kdy se manifestují klinické příznaky, specifické protilátky již přítomny. I když se jedná o metodu nepřímou, její záchytnost je vysoká a v tomto směru často převyšuje metody přímého průkazu virových částic ve stolici (2). V době rozvoje klinických příznaků, po inkubační době trvající až šedesát dnů, nemusí být virus ve stolici již přítomen. Na základě experimentálních infekcí bylo prokázáno, že virové částice se ve stolici objevují přibližně měsíc po infekci a jejich vylučování trvá dva až čtyři týdny (6). Za určitých okolností se tedy doba nástupu klinických případu nemusí překrývat s dobou vylučování viru stolicí. Kromě toho zmíněné metody přímého průkazu HEV včetně detekce viru v krvi pacientů jsou drahé a nadto neexistují ve formě komerčně dostupných souprav.

Tato práce vznikla za finanční podpory Ministerstva zemědělství České republiky (MZe 0002716202)

MUDr. Jana Pazderková

Infekční oddělení

Masarykova nemocnice

v Ústí nad Labem

Na Kabátě 285

401 13 Ústí nad Labem

E-mail: jana.pazderkova@mnul.cz