Možnosti léčby sexuálních dysfunkcí u pacientů schronickým onemocněním ledvin

Treatment of sexual dysfunctions in patients with chronic kidney disease

Sexual dysfunction is very common in patients with chronic kidney disease, but it is still significantly understudied. Treatment options exist but concerns have been raised relating to their efficacy and safety in chronic kidney disease. We assessed the benefits and harms of existing treatments for sexual dysfunction in patients with chronic kidney disease.

We searched the Cochrane Renal Group specialised register, MEDLINE and EMBASE. Randomised controlled trials of any pharmacological and non-pharmacological interventions used to treat sexual dysfunction in male chronic kidney disease were included.Fifteen studies (8 parallel, 7 crossover, 352 patients) were included.

These studies evaluated

the effects of phosphodiesterase-5 inhibitors,
zinc,
vitamin E,
vitamin D, or
bromocriptine

compared to placebo.

Phosphodiesterase-5 inhibitors significantly increased the overall International Index of Erectile Function-5 score, all its individual domains and the complete 15-item International Index of Erectile Function tool. At the end of treatment, testosterone levels were not significantly increased by the addition of zinc to dialysate, but oral zinc did improve end of treatment testosterone levels.

There was no difference in plasma luteinizing and follicle-stimulating hormone levels at the end of the study period and there were no studies of intracavernous injections, transurethral injections, mechanical device or psychosexual therapies in men with chronic kidney disease.

Phosphodiesterase-5 inhibitors and zinc are promising interventions for treating sexual dysfunction in men with chronic kidney disease. Evidence supporting their routine use in chronic kidney disease patients is limited.

Key words:
chronic kidney disease, sexual dysfunctions, erectile function, phosphodiesterase-5 inhibitors, zinc.

Autori: R. Zachoval; J. Jarabák
Pôsobisko autorov: Urologické oddělení ; Primář: doc. MUDr. Roman Zachoval, PhD. ; Thomayerova nemocnice, Praha
Vyšlo v časopise: Prakt. Lék. 2012; 92(3): 163-167
Kategória: Z různých oborů

Súhrn

Výskyt sexuálních dysfunkcí u pacientů schronickým onemocněním ledvin je velmi častý, ale sexuální funkce u těchto pacientů nejsou dostatečným způsobem prozkoumány. To platí i o možnostech léčby těchto dysfunkcí. Cílem této práce bylo vyhodnotit úspěšnost a bezpečnost všech léčebných modalit mužských sexuálních dysfunkcí u pacientů schronickým onemocněním ledvin.

Provedli jsme průzkum registru databází Cochrane Renal Group, MEDLINE a EMBASE. Do systematické analýzy jsme zahrnuli všechny randomizované studie hodnotící farmakologickou a non-farmakologickou léčbu mužských sexuálních dysfunkcí u pacientů schronickým onemocněním ledvin. Do systematické analýzy bylo zahrnuto 15 studií (8 paralelních studií a 7 crossover studií na celkem 352 pacientech).

Studie hodnotily

účinnost léčby inhibitory 5-fosfodiesterázy
zinku,
vitaminu E,
vitaminu D, a
bromokriptinu

oproti placebu.

Inhibitory 5-fosfodiesterázy významně zvyšují celkové skóre 5-tibodového dotazníku International Index of Erectile Function-5, všechny jeho jednotlivé domény i skóre kompletního 15-tibodového International Index ofErectileFunction (obr. 1)

Užití zinku v dialyzačním roztoku hladinu testosteronu nezvyšuje, na rozdíl od jeho perorálního podání, které jeho hladinu významně zvyšuje. Nebyly zaznamenány změny hladin luteinizačního a folikuly stimulačního hormonu.

Léčba pomocí intrakavernózních či intrauretrálních aplikací vasoaktivních látek a pomocí vakuového erektoru nebyla randomizovanými studiemi hodnocena.

Inhibitory 5-fosfodiesterázy a zinek jsou slibnými preparáty pro léčbu sexuálních dysfunkcí u mužů schronickým onemocněním ledvin. Množství dat, které by podporovalo jejich rutinní klinické užití, není zcela dostatečné.

Klíčová slova:
chronické onemocnění ledvin, sexuální dysfunkce, erektilní funkce, inhibitory 5-fosfodiesterázy, zinek.

Úvod

Sexuální dysfunkce jsou souborem poruch vyvolaných fyzickými nebo psychickými změnami organismu, které vedou kneschopnosti vykonávat uspokojivý pohlavní styk. Bylo zjištěno, že sexuálními dysfunkcemi trpí častěji muži a ženy schronickým onemocněním ledvin (chronic kidney disease – CKD) než běžná populace (16). Muži s CKD často trpí:

sníženým libidem,
erektilní dysfunkcí, a poruchou orgasmu (13).

Přibližně 50 % mužů s CKD v předdialyzačním období a 80 % mužů na dialýze trpí erektilní dysfunkcí (23, 26). Prevalence erektilní dysfunkce u dialyzovaných mužů stoupá svěkem. Ve věkové skupině do 50 let se pohybuje kolem 63 % a ve věkové skupině nad 50 let se vyskytuje u 90 % mužů (23).

Příčin častého výskytu sexuálních dysfunkcí u pacientů s CKD je celá řada:

hormonální dysbalance (hyperprolaktinémie, hypogonadismus, změny ve funkci hypotalamicko-hypofyzární osy),
anémie (22),
poruchy minerálního a kostního metabolismu (26),
psychosociální faktory (deprese, anxieta, nedostatek sebevědomí, sociální deprivace, poruchy párového soužití, změny tělesného vzhledu, obavy zneschopnosti a ze smrti, ztráta zaměstnání, finanční obtíže) (13,15),
vegetativní neuropatie (9),
medikace (antihypertenziva, antidepresiva, antihistaminika) a
komorbidity (diabetes mellitus, kardiovaskulární choroby a malnutrice) (13).

Výskyt sexuálních dysfunkcí negativně koreluje svelikostí glomerulární filtrace (4) a snižuje se po úspěšně transplantaci ledviny (1, 19). To znamená, že samotná CKD per se přispívá ke vzniku sexuálních dysfunkcí u těchto pacientů.

Některé práce zjistily souvislost mezi výskytem sexuálních dysfunkcí u pacientů s CKD a výskytem depresí (25), zhoršenou kvalitou života a výskytem kardiovaskulárních komplikací (28). Efektivní léčba sexuálních dysfunkcí může tedy vést ke zlepšení těchto chorob a kvality života.

Kléčbě sexuálních dysfunkcí se nejčastěji používají:

inhibitory 5-fosfodiesterázy (PDE5),
intrakavernózní injekce,
intrauretrální aplikace aktivních látek,
hormonální terapie,
mechanické pomůcky, a
psychoterapie.

Výsledky léčby pomocí těchto modalit byly u pacientů bez CKD hodnoceny v řadě klinických studií (12,21,30), ale dosud nebyla hodnocena efektivita a bezpečnost této léčby u pacientů s CKD.

Soubor pacientů a metodika

Byly prohledány databáze MEDLINE a EMBASE pro klíčová slova:

sexualdysfunction,
sexualdisorder,
erectile,
orgasm,
impotent,
impotence,
international index oferectilefunction,
chronickidneydisease,
renalinsufficiency,
kidneyfailure,
uremia,
end stagekidneydisease,
renalreplacementtherapy,
hemodialysis,
dialysis.

Do souboru byly zařazeny všechny randomizované studie hodnotící jakoukoli léčbu sexuálních dysfunkcí u pacientů starších 18 let s CKD bez dialýzy, s CKD sdialýzou nebo po transplantaci ledviny.

Parametry hodnocení studií:

změny ve skóre standardizovaných validovaných dotazníků na mužské sexuální funkce:
- 15-ti bodový International Index of Erectile Function (IIEF),
- 5-tibodový International Index of Erectile Function (IIEF-5) (obr. 1),
- Physic Component Score (PCS),
- Mental Component Score (MCS)
dosažení dostatečné rigidity penisu k uskutečnění celého pohlavního styku (měření krevního průtoku penilních cév a noční penilní tumescence (NPT),
počet úspěšných sexuálních styků a počet pacientů, kteří podle logbooku udávali zlepšení sexuálních funkcí,
měření hormonálních hladin,
hodnocení závažných a méně závažných nežádoucích účinků (ischémie myokardu, bolesti hlavy, návaly horka, priapismus),
compliance léčby,
počet pacientů předčasně ukončících studii.

**Obr. 1. Dotazník sexuálního zdraví muže – IIEF -5**

Výsledky

Prohledáním databází bylo nalezeno celkem 74 publikací. Zdůvodu hodnocení souborů nerelevantních k vybrané tématice bylo vyřazeno 49 publikací. Hodnoceno bylo zbývajících 25 publikací popisujících 15 relevantních randomizovaných studií scelkem 352 pacienty (2, 5–8, 11, 17, 18, 20, 24, 26, 29, 31–33) (tabulka 1).

**Tab. 1. Charakteristiky souboru pacientů**

Byly nalezeny 2 skupiny studií:

8 paralelních studií (pacienti jsou rozděleni do dvou skupin, znichž každá skupina dostává po celou dobu studie stejnou látku) (2, 8, 11, 17, 24, 31–33),
7 crossover studií (pacienti jsou rozděleni do dvou skupin, z nichž každá skupina dostává vprvní části studie jinou látku a ve druhé části studie si skupiny pacientů hodnocené látky vymění) (5 až 7, 18, 20, 26).

Z 8 paralelních studií hodnotily 4 studie použití zinku oproti placebu (2, 8, 17, 31). Ve 3 těchto studiích byl chlorid zinečnatý přidán do dialyzačního roztoku (2, 8, 31) a v 1 studii byl užíván elementární zinek orálně (17). Dvě studie (99 pacientů) hodnotily užívání v ardenafilu oproti placebu (11, 32) a jedna studie užívání sildenafil citrátu oproti placebu (24). Jedna studie hodnotila užívání vitaminu E oproti placebu (33).

Ze 7 crossover studií hodnotily 3 studie (62 pacientů) užívání sildenafil citrátu oproti placebu (5, 18, 26) a jedna studie hodnotila užívání sildenafil citrátu oproti vardenafilu (29). Dvě studie hodnotily užívání bromokriptinu oproti placebu (7, 20) a jedna studie porovnávala užití 1,25 dihydroxycholecalciferolu oproti placebu (6). Ve 12 studiích byli hodnoceni pacienti hemodialyzovaní, vjedné studii pacienti na peritoneální dialýze a ve 2 studiích pacienti po transplantaci ledviny.

Inhibitory fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) versus placebo

Bylo zjištěno zlepšení celkového skóre dotazníku IIEF-5 a IIEF při léčbě inhibitory PDE5 a zlepšení všech jednotlivých položek dotazníku týkajících se

frekvence erekcí,
kvality erekce,
schopnosti penetrace,
udržení rigidity po penetraci, a
sebedůvěry pro dosažení erekce (29).

Ve studiích nebyla uvedena přesná datao výskytu nežádoucích účinků léčby především ve smyslu ischémie myokardu, priapismu, bolestí hlavy a návalů horka (11, 24, 26).

Zinek versus placebo

Nebyl zjištěn vzestup hladin testosteronu u pacientů, u kterých byl aplikován chlorid zinečnatý do dialyzačního roztoku (2, 8), ale signifikantní vzestup hladin testosteronu byl zaznamenán u pacientů, kteří užívali elementární zinek orálně (33). Nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl při hodnocení hladin FSH a LH.

Vjedné studii bylo zjištěno signifikantní snížení frekvencí pohlavního styku a kompletní nebo částečná impotence u pacientů užívajících zinek oproti placebu (17). Nebyl prokázán vliv zinku na libido (8, 17) a epizody NPT (31).

Vitamin E versus placebo

Při užívání vitaminu E byl zjištěn významný pokles hladin prolaktinu a testosteronu oproti placebu a nebyl zjištěn významný pokles hladiny FSH (33).

Diskuse

Systematická analýza klinických studií zabývajících se léčbou sexuálních dysfunkcí mužů s CKD prokázala, že inhibitory PDE5 signifikantně zlepšují erektilní funkci. Neexistuje však dostatek dat o výskytu nežádoucích účinků u pacientů s CKD léčených inhibitory PDE5.

Perorální suplementace zinkem významně zvyšuje hladinu testosteronu a zlepšuje potenci a frekvenci pohlavního styku. Naproti tomu podání zinku do dialyzačního roztoku nevede ke zvýšení hladin testosteronu ani hypofyzárních hormonů. Existuje pouze minimální množství dat o užití vitamínu E, bromokriptinu a 1,25 dihydroxycholekalciferolu u pacientů s CKD. Dosud nebyly provedeny žádné studie spoužitím intrakavernózní nebo intrauretrální aplikace vasoaktivních látek a vakuových erektorů.

Příznivý účinek inhibitorů PDE5 vběžné populaci byl prokázán vřadě studií. Bylo zjištěno, že inhibitory PDE5 významně zlepšují erektilní funkci a jsou dobře tolerovány především u mužů smírným a středním stupněm erektilní dysfunkce (3, 10, 14, 30). Vnedávno publikované systematické analýze 130 krátkodobých (≤ 12 týdnů) randomizovaných klinických studií na léčbu erektilní dysfunkce u mužů Tsertsvadze a kol. zjistili, že inhibitory PDE5 jsou signifikantně účinnější než placebo ve zlepšení úspěšnosti uskutečnění pohlavního styku (69 % oproti 35 %) a zlepšení erekce (67–89 % oproti 27–35 %) ve smíšených souborech pacientů se specifickými chorobami, nebo po specifických operacích jako jsou:

diabetes mellitus,
kardiovaskulární choroby,
hypertenze,
deprese,
roztroušená skleróza,
amputace rekta, a
radikální prostatektomie.

Zlepšení je srovnatelné u všech zkoumaných preparátů:

sildenafilu,
vardenafilu, a
tadalafilu.

Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky léčby byly:

bolesti hlavy,
návaly horka,
dyspepsie,
myalgie, a
bolesti zad.

Výskyt závažných nežádoucích účinků se vyskytoval u méně než 2 % pacientů a byl srovnatelný splacebem. Výsledky těchto studií neposkytly dostatečné množství dat ke zjištění, zda inhibitory PDE5 významně zvyšují riziko závažné kardiovaskulární příhody či nearteritické ischemické neuropatie optiku (27).

Stejně jako Tsertsvadze a kol. u pacientů bez CKD jsme i my vnaší systematické analýze pacientů s CKD zjistili, že inhibitory PDE5 významně zlepšují erektilní funkci a úspěšnost pohlavního styku. Nehledě na vysoký výskyt sexuálních dysfunkcí u mužů s CKD – pacientů, u kterých je bezpečnost medikamentózní léčby obzvláště žádoucí – jsme nalezli pouze 6 menších klinických studií hodnotících tyto parametry. Délka trvání nejdelší klinické studie byla 8 měsíců.

Porovnání jednotlivých preparátů nebylo pro malé množství dat možné, navíc byly zveřejněny výsledky pouze pro sildenafil a vardenafil. Neexistuje dostatečné množství dat o bezpečnosti léčby inhibitory PDE5 u pacientů s CKD, tedy u populace, která je vysoce ohrožena latentně probíhajícím kardiovaskulárním onemocněním.

Zněkolika starších studií vyplynulo, že terapie zinkem by mohla mít příznivý efekt na zlepšení sexuálních funkcí. Studie však hodnotily malé soubory pacientů a často byly hodnoceny pouze hladiny pohlavních hormonů. Ve většině studií byly hodnocení dialyzovaní pacienti, a nikoli pacienti vpředdialyzačním období. Prevalence sexuálních dysfunkcí vpředdialyzačním období je u mužů s CKD obdobná jako u dialyzovaných mužů, a přitom je u mužů vpředdialyzačním období výrazně nižší výskyt kardiovaskulárních chorob. Proto by tato skupina pacientů mohla být vhodná k provedení nových studií hodnotících účinnost a bezpečnost léčby inhibitory PDE5.

Tato práce byla podpořena grantem IGA Ministerstva zdravotnictví NS/10431-3/2009.

doc. MUDr. Roman Zachoval, PhD.

Urologické oddělení

Thomayerova nemocnice

Vídeňská 800

140 59 Praha 4

E-mail: roman.zachoval@ftn.cz

Zdroje

1. Al Khallaf, H.H. Analysisofsexualfunctions in male non-diabetichemodialysis patiens and renaltransplantrecipients. Transpl. Int. 2009, 23(2), p. 176-181.

2. Antoniou, L.D., Shalhoub, R.J., Sudhakar, T., Smith, J.S. Jr. Reversalofuraemic impotence by zinc. Lancet 1977, 2(8), p. 895-898.

3. Aranda, P. Ruilope, L.M., Calvo, C. et al. Erectiledysfunction in essentialsarterialhypertension and effectsofsildenafil: resultsof a Spanishnational study. Am. J. Hypertens. 2004, 17(2), p. 139-145.

4. Bellinghieri, G., Santoro, D., Mallamace, A., Savica, V. Sexualdysfunction in chronicrenalfailure. J. Nephrol. 2008, 21, Suppl. 13, S. 113-117.

5. Bellovich, K., Provenzano, R., Wankhede, S. Effectivenessofsildenafilcitrate in male hemodialysis patiens. J. Am. Soc. Nephrol. 2000, 11(1), p. 139.

6. Blumberg, A. Wildbolz, A. Descoeudres, C. et al. Influence of 1,25 dihydroxycholecalciferol on sexualdysfunction and relatedendocrineparameters in patiens on maintenancehemodialysis. Clin. Nephrol. 1980, 13(5), p. 208-214.

7. Bommer, J., Ritz, E., delPozo, E., Bommer, G. Improvedsexualfunction in male haemodialysis patiens on bromocriptine. Lancet 1979, 2, p. 496-497.

8. Brook, A.C., Johnston, D.G., Ward, M.K. et al. Absence oftherapeuticeffectofzinc in thesexualdysfunctionofhaemodialysedpatients. Lancet 1980, 2, p. 618-620.

9. Campese, V.M. Autonomicnervoussystemdysfunction in uraemia. Nephrol. Dial. Transplant. 1990, 5(Suppl 1), p. 98-101.

10. Carson, C.C., Rajfer, J., Eardley, I. et al. The efficacy and safety of tadalafil: an update. BJU Int. 2004, 93(9), p. 1276-1281.

11. Demir, E., Balal, M., Paydas, S. et al. Efficacy and safety of vardenafil in renal transplantrecipients withe rectiledysfunction. Transplant. Proc. 2006, 38(5), p. 1379-1381.

12. Esposito, K., Giugliano, F., Di Palo, C. et al. Effect of lifesty lechanges on erectiledysfunctions in obesemen: A randomized controlled trial. JAMA 2004, 291(24), p. 2978-2984.

13. Finkelstein F., Shirani, S., Wuerth, D., Finkelstein, S.H. Therapyinsight: Sexualdysfunction in patiens with chronic kidney disease. Nat. Clin. Pract. Nephrol. 2007, 3(4), p. 200-207.

14. Keating, G.M., Scott, L.J. Vardenafil: A reviewofits use in erectiledysfunction. Drugs 2003, 63(23), p. 2673-2703.

15. Kutner, N.G. Qualityoflife and dailyhaemodialysis. Sem. Dial. 2004, 17(2), p. 92-98.

16. Laumann, E.O., Paik, A., Rosen, R.C. Sexualdysfunction in the United States. Prevalence and predictors. JAMA 1999, 281(6): p. 537-544.

17. Mahajan, S.K., Abbasi, A.A., Prasad, A.S. et al. Effectof oral zinctherapy on gonadalfunction in hemodialysis patiens. A double-blind study. Ann. Intern. Med. 1982, 97(3), p. 357-361.

18. Mahon, A., Sidhu, P.S., Muir, G., Macdougall, I.C. The efficacy of sildenafil for the treatment oferectile dysfunction in male peritoneal dialysis patients. Am. J. Kidney Dis. 2005, 45(2), p. 381-387.

19. Mehrsai, A., Mousavi, S., Nikoobakht, M. et al. Improvement of erectiledysfunction after kidney transplantation: The role ofassociatedfactors. Urol. J. 2006, 3(4), p. 240-244.

20. Muir, J.W., Besser, G.M., Edwards, C.R. et al. Bromocriptineimprovesreduced libido and potency in menreceivingmaintenancehemodialysis. Clin. Nephrol., 1983, 20(6), p. 308-314.

21. Padma-Nathan, H., Stecher, V.J., Sweeney, M. et al. Minimaltime to successfulintercourseaftersildenafilcitrate: Resultsof a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Urology 2003, 62(3), s. 400-403.

22. Palmer, B.F. Sexualdysfunction in uremia. J. Am. Soc. Nephrol. 1999, 10(6), p. 1381-1388.

23. Rosas, S., Joffe, M., Franklin, E. et al. Prevalence and determinantsoferectiledysfunction in hemodialysispatients. KidneyInt. 2001, 59(6), p. 2259-2266.

24. Seibel, I., Poli de Figueiredo, C.E., Telőken, C., Moraes, J.F. Efficacy of oral sildenafil in hemodialysis patiens witherectiledysfunction. J. Am. Soc. Nephrol. 2002, 13(11), p. 2770-2775.

25. Seidman S.N., Roose S.P. The sexualeffectsof testosterone replacement in depressedmen: Randomized, placebo-controlledclinical trial. J. Sex. MaritalTher. 2006, 32(3),p. 267-273.

26. Sharma, R.K., Prasad, N., Gupta, A., Kapor, R. Treatment of erectiledysfunction with sildenafilcitrate in renalallograftrecipients: A randomized double-blind, placebo-controlled, cross-over trial. Am. J. Kidney. Dis. 2006, 48(1), p. 128-133.

27. Tsertsvadze, A., Fink, H.A., Yazdi, F. et al. Oral phosphodiesterase-5 inhibitors and hormonaltreatments for erectile dysfunction: A systematicreview and meta-analysis. Ann. Intern. Med. 2009, 151(9), p. 650-661.

28. Türk, S., Guney, I., Altintepe, L. et al. Qualityoflife in male haemodialysispatients. Role oferectiledysfunction. Nephron. Clin. Pract. 2004, 96(1),p. 21-27.

29. Türk, S., Solak, Y., Kan, S. et al. Effectsofsildenafil and vardenafil on erectiledysfunction and health-relatedqualityoflife in haemodialysispatients: a prospectiverandomized crossover study. Nephrol. Dial. Transplant. 2010, 25(11), p. 3729-3733.

30. Vardi, M., Nono, A. Phosphodiesteraseinhibitorsforerectiledysfunction in patientswith diabetes mellitus. Cochrane Database Syst.Rev. 2007, (1):CD002187.

31. Wabrek, A.J. Zinc: A possible role in thereversalofuremic impotence. Sexuality e Disability, 1982, 5(1), p. 213-221.

32. Yang, J., Ju, W., Zeng, F.Q. et al. Efficacy and safetyofvardenafilforkidneytransplantrecipientswitherectiledysfunction. ZhonghuaNan KeXue, 2008, 14(10), p. 911-913.

33. Yeksan, M., Polat, M., Türk, S. et al. Effect of vitamin E therapy on sexualfunctionsofuremicpatients in hemodialysis. Int. J. Artif. Organs 1992, 15(11), p. 648-652.