Benigní hyperplazie prostaty a symptomy dolních močových cest u mužů: etiologie, patofyziologie a epidemiologie

Súhrn

Cíl:
Cílem tohoto článku je sumarizovat informace týkající se etiologie, patofyziologie a epidemiologie benigní hyperplazie prostaty (BHP) a symptomů dolních močových cest (LUTS – lower urinary tract symptoms) u mužů.

Metodika:
Pomocí databáze Pubmed byly vyhledány odkazy vztahující se ke klíčovým slovům benign prostatic hyperplasia AND (etiology OR pathophysiology OR epidemiology). Informace z těchto zdrojů se staly podkladem tohoto článku.

Výsledky:
V souhrnném článku jsou uvedeny současně užívané definice BHP a symptomů dolních močových cest. Dále jsou popsány teorie vzniku BHP a kaskáda dějů vedoucí ke vzniku symptomů dolních močových cest u mužů s BHP. Rovněž jsou zmíněna fakta týkající se přirozeného vývoje benigní hyperplazie prostaty v čase a rizikových faktorů vedoucích k progresi BHP či močové retenci. Následně je popsány problematika prevalence BHP a LUTS u mužů z hlediska jednotlivých definic užitých v epidemiologických studiích.

Závěr:
Etiologie a patofyziologie BHP ani jejich vztah k LUTS nejsou doposud plně objasněny. Benigní hyperplazie prostaty je progresivní onemocnění, které může dle výskytu jednotlivých rizikových faktorů bez terapie vést ke zhoršení symptomů dolních močových cest či močové retenci. Výskyt LUTS u mužů stejně jako zvětšení prostaty či BHP v populaci narůstá s věkem.

Klíčová slova:
benigní hyperplazie prostaty – symptomy dolních močových cest – etiologie – patofyziologie – epidemiologie

CÍL

Cílem tohoto článku je sumarizovat informace týkající se etiologie a patofyziologie vzniku benigní hyperplazie prostaty (BHP) a jejich vztahu k ostatním příčinám symptomů dolních močových cest (LUTS – lower urinary tract symptoms) u mužů. Autoři dále shrnují závěry epidemiologických studií týkající se výskytu benigní hyperplazie prostaty v populaci.

METODIKA

Pomocí databáze Pubmed byly vyhledány odkazy vztahující se ke klíčovým slovům benign prostatic hyperplasia AND (ethiology OR pathophysiology OR epidemiology). Celkem bylo vyhledáno 10 212 odkazů z toho 1811 v posledních 5 letech (graf 1).

Informace z těchto zdrojů se staly podkladem pro tuto práci.

VÝSLEDKY

Základní definice pojmů souvisejících se symptomy dolních močových cest a benigní hyperplazie prostaty

Vzhledem k nedostatečně objasněnému sledu patofyziologických jevů vedoucích k symptomům dolních močových cest, které se vyskytují s u mužů s narůstajícím věkem, a jejich vztahu k benigní hyperplazii prostaty je v současnosti příklon k symptomatickému pohledu na celou problematiku. Doporučení Americké urologické společnosti rozlišuje tzv. symptomy dolních močových cest na podkladě BHP (LUTS/BHP) a symptomy dolních močových cest nezávislé na BHP (LUTS independent of BPH) (23). Doporučení Evropské urologické společnosti uvádí, že vzhledem k vysoké prevalenci BHP u mužů je u velké části mužů pravděpodobný současný výskyt LUTS/BHP spolu s dalšími dysfunkcemi močového měchýře či ledvin (24).

Definice symptomů a dysfunkcí dolních močových cest souvisejících s benigní hyperplazií prostaty vychází ze všeobecně uznávaných definic vydaných Standardizačním podvýborem Mezinárodní společnosti pro kontinenci (ICS) (1).

• Symptomy dolních cest močových svědčící pro obstrukci dolních močových cest (LUTS/BOO) je termín používaný, pokud si pacient stěžuje převážně na mikční symptomy v nepřítomnosti infekce nebo jiné zjevné patologie dolních močových cest (1).
• Obstrukce dolních močových cest (bladder outlet obstruction – BOO) je obecný termín pro obstrukci během vyprazdňování a je charakterizována zvýšeným detruzorovým tlakem a současně sníženým průtokem moči. To je obvykle diagnostikováno urodynamickou studii se synchronním záznamem hodnot průtoku moči a tlaku detruzoru (1).
• Benigní prostatická obstrukce (BPO) je forma BOO a může být diagnostikována, pokud je příčinou obstrukce dolních močových benigní zvětšení prostaty na podkladě histologické benigní hyperplazie prostaty (1).
• Benigní zvětšení prostaty (benign prostatic enlargement – BPE) je definováno jako zvětšení prostaty způsobené histologickou benigní hyperplazií prostaty. Termín „zvětšení prostaty“ by měl být používán v nepřítomnosti histologického vyšetření prostaty (1).
• Benigní hyperplazie prostaty (BPH) je termín používaný (a vyhrazený pro) typický histologický obraz, který definuje toto onemocnění (1).

„Klinická“ benigní hyperplazie prostaty alespoň tak, jak je pojem nejčastěji chápán, v sobě obvykle obsahuje všechny výše zmíněné definice, tedy histologické změny, zvětšení prostaty, obstrukci dolních močových cest a výskyt symptomů dolních močových cest. Ne všechny podmínky této definice jsme však schopni a ochotni jednotlivými vyšetření u všech pacientů prokazovat (např. histologické vyšetření).

ETIOLOGIE A PATOFYZIOLOGIE BHP

Přesná etiologie ani patofyziologie BHP nejsou známy. Existuje však množství teorií, které se snaží tuto problematiku vysvětlit.

• Dihydrotestorenová teorie vychází z pozorování u mužů s vrozenou poruchou enzymu 5-alfa-reduktázy (5-AR). Tento enzym v prostatě transformuje testosteron na finální účinný hormon dihydrotestoron (39). U postižených mužů dochází k vývoji rudimentární prostaty a v dospělosti u nich nedochází k vývoji BHP (20). Podle některých autorů zvýšená aktivita tohoto enzymu, vedoucí k vyšším hladinám DHT v tkáni BHP, vysvětluje vznik tohoto onemocnění (8, 9). Jiné práce zvýšenou hladinu DHT v tkáni BHP naopak neprokázaly (38). Zda je DHT příčinou vzniku BHP, tak není jednoznačné. To, že inhibice 5-AR vede ke zmenšení objemu prostaty a úlevě symptomů způsobených BHP, však bylo jasně prokázáno.
• Nerovnováha androgenů a estrogenů. Podle této teorie dochází ke vzniku BHP v důsledku nerovnováhy hladin estrogenů a androgenů, která vede ke zmnožení zejména stromálních buněk prostaty (8, 27). Hladiny androgenů u mužů s věkem klesají, hladiny estrogenů zůstávají stejné. Vznik BHP je v této teorii vysvětlován nárůstem poměru hladiny estrogenů a androgenů.
• Teorie poruchy interakce stromálních a epiteliálních buněk. Tato ­teo­rie předpokládá změnu v oblasti interakce stromálních a epiteliálních buněk prostřednictvím růstových faktorů, která vede k indukci růstu prostaty (13).
• Teorie prostatických kmenových buněk. Podle této teorie stárnutí vede ke zvýšení počtu kmenových buněk nebo jejich klonu, což vede k následnému zmnožení prostatické tkáně (13).
• Teorie redukované apoptózy. Apoptóza je přirozená smrt buněk. Za fyziologického stavu dochází k rovnováze mezi buněčným množením a apoptózou. Při redukci procesu apoptózy dochází ke zmnožení buněk prostaty způsobující BHP (19).

MECHANISMUS VZNIKU LUTS PŘI BHP

Symptomy dolních močových cest (lower urinary tract symptoms – LUTS) dělíme na jímací, evakuační a postevakuační (1). LUTS nejsou specifické pro BHP a existují další onemocnění, která se projevují obdobnými symptomy (striktura močové trubice, poruchy dolních močových cest při neurologických onemocněních – Parkinsonova choroba, hyperaktivita močového měchýře atd.) (10, 24) (graf 2).

V případě BHP dochází ke vzniku symptomů dolních močových cest následující kaskádou událostí. V důsledku doposud ne zcela objasněných příčin dochází ke zmnožení jak epiteliální (žlázové) složky, tak stromální složky (vazivo a hladká svaloviny obklopující prostatické žlázky). Tento proces vzniká v tzv. tranzitorní zóně, která obklopuje prostatickou uretru. Toto nezhoubné zmnožení prostatické tkáně (benigní hyperplazie prostaty) má typické rysy při histologickém vyšetření.

Následuje sled procesů, které mohou (ale nemusí) nastat a vedou k ovlivnění funkce dolních močových cest a ke klinickým projevům tohoto onemocnění:

1. Zvětšení prostaty, resp. zvětšení tranzitorní zóny.
2. Obstrukce dolních močových cest.
   Benigní hyperplazie prostaty (BHP) způsobuje obstrukci dolních močových cest (DMC) dvěma základními mechanismy:
   a) Statická složka BHP v důsledku zmnožení tkáně vede k útlaku prostatické uretry.
   b) Dynamická složka BHP v důsledku zvýšení napětí (tonu) zmnožené hladké svaloviny vede k útlaku prostatické uretry i při poměrně malém zmnožení tkáně tranzitorní zóny.
   Projevem obstrukce DMC jsou tzv. evakuační příznaky: slabý močový proud, přerušované močení apod.
3. Hyperaktivita močového měchýře vedoucí k jímacím symptomům.
   Obstrukce DMC může vést ke změnám v oblasti močového měchýře, které se projevují jeho zvýšenou dráždivostí (časté nucení, noční nucení na močení, urgentní nucení na močení apod.). K těmto změnám však může docházet i z jiných důvodů nezávisle na přítomnosti obstrukce DMC (např. v důsledku stárnutí, ischemie v oblasti pánevních cév vyživující močový měchýř apod.) (graf 3).
4. Dekompenzace močového měchýře.
   Zpočátku pravděpodobně v důsledku přestavby a zbytněním svaloviny močového měchýře nedochází k vážnější poruše vyprazdňování močového měchýře. Dlouhodobá obstrukce DMC vede postupně k „vyčerpání“ močového měchýře. Přestavbou svaloviny močového měchýře (detruzoru) může docházet k jeho zbytnění a k vytvoření výchlipek (divertiklů). Postupně dochází k neúplnému vyprázdnění močového měchýře (postmikční reziduum), které pacient může, ale nemusí vnímat. Postmikční reziduum může vést ke vzniku zánětů močových cest a vzniku kamenů v močovém měchýři. Přestavba svaloviny močového měchýře může vést ke vzniku obstrukce horních močových cest s negativním vlivem na funkci ledvin.
   Posledním stadiem dekompenzace dolních močových cest je zástava močení, tzv. akutní močová retence. Ta se projevuje zástavou močení s přeplněním močového měchýře. Její „chronickou“ obdobou je tzv. paradoxní ischurie, při které přeplněný močový měchýř přetlačí svěrač a moč trvale v malých porcích přetéká. Pacienti tak uvádějí, že moč neudrží a že trpí inkontinencí.

PŘIROZENÝ PRŮBĚH ONEMOCNĚNÍ BHP

Předmětem zájmu je také vývoj BHP u pacientů v čase. Je BHP postupně zhoršující se (progresivní) onemocnění? Na tuto otázku lze odpovědět z hlediska tzv. EBM (evidence based medicine = medicína založená na důkazech) jen na základě vyhodnocení kvalitně provedených studií.

Prvním typem studií, které nám mohou dát odpověď na výše uvedenou otázku, jsou tzv. longitudinální kohortové studie, které sledují náhodně vybraný vzorek populace v čase. Mezi nejrozsáhlejší a nejdéle trvající longitudinální studie patří studie Olmsted county study (14). Hrabství Olmsted mělo dle údajů z roku 1990 celkem 105 720 obyvatel, včetně města Rochester (69 950 obyvatel). Z tohoto vzorku bylo náhodně (randomizací) vybráno 2115 mužů ve věku 40–79 let. Dlouhodobé sledování (12 let) tohoto vzorku populace ukázalo, že u těchto mužů se zhoršují symptomy způsobené BHP o 0,18 bodu dle dotazníku IPSS za rok (35), maximální močový proud se zhoršuje průměrně o 2 % za rok (29), velikost prostaty se zvětšuje v průměru o 1,6 % za rok (28). Akutní močová retence (zástava močení) se vyskytovala s frekvencí 2,7 % za 4 roky (15).

Dalším zdrojem informací na téma BHP jako progresivního onemocnění jsou placebové větve rozsáhlých placebem kontrolovaných studií zaměřených na léčbu BHP.

K těmto studiím patří například studie MTOPS (3, 22) primárně se zabývající problematikou kombinované léčby BHP. Sledováním placebové větve této studie v průběhu 4,5 let bylo prokázáno, že u těchto mužů došlo ve 14 % případů ke zhoršení obtíží, což bylo definováno jako zhoršení symptomového skóre IPSS o ≥ 4 body. Výskyt akutní močové retence v této větvi byl během 4,5 let ve 2 % případů, operace pro BHP podstoupilo celkem 5 % mužů z této větve (22).

Studie PLESS (Proscar Long-term Efficacy and Safety Study) (2, 21) primárně sledovala možnosti snížení výskytu akutní močové retence a nutnosti operace pro BHP pomocí finasteridu. Jednalo se o dvojitě slepou randomizovanou placebem kontrolovanou studii. V placebové větvi bylo celkem 1503 pacientů. Akutní močová retence se vyskytla u 7 % sledovaných mužů, chirurgickou léčbu podstoupilo celkem 10 % mužů v placebové větvi v průběhu sledování 4 let.

Z hlediska vývoje BHP a progrese BHP lze shrnout, že BHP je progresivní onemocnění s pomalu se zhoršujícími se příznaky a rizikem močové retence 2–7 % a rizikem operace pro BHP 5–10 % v průběhu 4 let. Na základě závěrů Olmsted county study lze také uzavřít tuto problematiku konstatováním, že BHP je progresivní onemocnění s velkou variabilitou mezi jednotlivými sledovanými jedinci (35). Z tohoto konstatování vzniká jasná otázka. Jsou mezi muži s BHP takoví, kteří mají vysoké riziko progrese symptomů, zástavy močení a nutné operace pro BHP a dokážeme je identifikovat?

Rizikové faktory progrese BHP

Jako rizikové faktory progrese BHP jsou zmiňovány v literatuře následující faktory:

• věk pacienta,
• velikost prostaty,
• hladina PSA,
• závažnost symptomů dle symptomového skóre IPSS,
• maximální močový proud dle uroflowmetrického vyšetření a 
• velikost postmikčního rezidua.

Podle závěrů Olmsted county study (16) je věk nezávislým prediktorem zhoršení symptomů. Ve věku 40–49 let vyžadovali jakýkoliv typ léčby 3,3 muži z 1000, ve věku > 70 let bylo již 10krát více (30/1000). Muži se symptomovým skórem IPSS > 7, maximálním močovým proudem Q_max < 12 ml/s nebo objemem prostaty > 30 ml měli 4krát vyšší riziko akutní močové retence (15). Muži s postmikčním reziduem větším než 50 ml měli 3krát vyšší riziko močové retence (18).

Podle studie PLESS (34) jsou prediktory močové retence hodnota PSA a objem prostaty. U pacientů s PSA vyšším než 3,3 nebo objemem prostaty větším než 58 ml je frekvence výskytu močové retence či operace prostaty během 4 let 19, 9 %, resp. 22 %. Z této studie je rovněž patrné, že finasterid snižoval četnost výskytu močové retence a nutnosti operace prostaty nezávisle na výši PSA a objemu prostaty o 43–73 % s maximálním efektem u pacientů s PSA vyšším než 3,3 a objemem prostaty větším než 58 ml (snížení o 60, resp. 78 %).

Podle studie MTOPS (22), ve které byla progrese BHP definována jako zhoršení symptomového skóre IPSS o ≥ 4 body nebo výskyt inkontinence, močové retence a operace prostaty, byl vyšší věk signifikantním nezávislým prediktorem zhoršování symptomů. Vstupní IPSS skóre se chovalo v této studii paradoxně, nižší vstupní hodnoty naznačovaly vyšší riziko. Jedná se pravděpodobně o zkreslení v důsledku striktních kritérií pro vstup do studie (31). Postmikční reziduum bylo spojeno se zvýšením rizika progrese BHP, ale jen mírně (1,42krát vyšší riziko při PVR > 93 ml oproti PVR < 12 ml). Signifikantním prediktorem progrese BHP ve studii MTOPS byla hladina PSA a také objem prostaty (31).

Slawin a Kattan (36) vyhodnotili data ze studií III. fáze týkající se bezpečnosti a účinnosti dutasteridu. Na základě multivariátní analýzy zjistili signifikantní nezávislé prediktory rizika akutní močové retence a operace prostaty (AUR/SI). Mezi nezávislé prediktory rizika AUR/SI patřilo symptomové skóre IPSS, předchozí neúspěšná terapie alfa-blokátorem, objem prostaty, hladina PSA a močový proud dle uroflowmetrie (Q_max).

Ačkoliv medián rizika AUR/SI v této skupině pacientů je 6,8 %, maximální riziko progrese BHP může být až 27 % v průběhu 2 let. Dutasterid pak toto riziko snižuje až o 50 %.

Na základě populačních longitudálních studií lze shrnout, že věk, nízký maximální močový proud (Q_max), zvětšení objemu prostaty a zvýšená hladina PSA jsou rizikovými faktory akutní močové retence a operace prostaty.

Z rozboru placebových větví dvojitě slepých kontrolovaných studií lze shrnout, že vyšší hladina PSA a větší objem prostaty jsou rizikovými faktory močové retence a operace prostaty (32). Ostatní parametry jako vstupní IPSS skóre, vstupní maximální močový proud se v těchto studiích chovají paradoxně. Role postmikčního rezidua jako prediktoru progrese BHP není jednoznačná (31).

EPIDEMIOLOGIE BHP

K posouzení četnosti výskytu benigní hyperplazie prostaty v populaci je nutné vzít v potaz několik faktorů. Prvním je definice benigní hyperplazie, která, jak je patrné z popisu výše, paradoxně není jednotná a není jasně vyjádřená, druhým faktorem je typ studie a kritéria výběru zkoumaných mužů. Bez přihlédnutí k těmto faktorům jsou údaje z jednotlivých studií velmi zavádějící. Naopak tyto faktory vysvětlují značný rozptyl hodnot četnosti výskytu BHP uváděných v jednotlivých publikacích.

Definice „histologická“ BHP může být z hlediska klinického pohledu problematická, neboť histologické změny charakterizující BHP nemusí vést a často nevedou k žádným symptomům a obtížím pacienta. Z hlediska epidemiologického je užití této definice zatíženo nebezpečím zkreslení studie vzhledem k obtížím pramenících z dostupnosti získání vzorků k histologickému vyšetření.

Berry et al. (5) shrnuli data z 10 studií vyhodnocujících histologické změny u více než 1000 prostat získaných při pitvě zemřelých osob. Ze závěrů jeho práce lze vyhodnotit prevalence „histologické“ BHP (graf 4).

Z grafu je patrný narůstající výskyt „histologické“ BHP s věkem (5).

Obdobné výsledky uvádějí Roehrborn et al. (33). Je patrné, že v 8. deceniu lze histologicky prokázat BHP u více než 90 % mužů.

Zvětšení prostaty (BPE – benign prostate enlargment) je další možností definice benigní hyperplazie prostaty. Obdobně jako u „histologické“ BHP i v případě BPE platí, že zvětšení prostaty nemusí a často neodpovídá obtížím pacienta.

Reohrborn et al. (33) shrnuli studie zabývající se benigním zvětšením prostaty. Některé studie zjišťovaly velikost prostaty v populaci pomocí měření celkového objemu prostaty a měřením velikosti tranzitorní zóny při pitvách (5). V jedné studii byl u mužů s alopecií měřen celkový objem prostaty pomocí MRI (30). Další studie Jakobsena et al. (17), Oesterlinga et al. (25), Bosche et al. (6), Banaima et al. (4) a Overlanda et al. (26) k určení objemu používaly ultrazvukové měření.

Průměrný objem prostaty u mužů ve věku 30–35 let byl 25 ml (tranzitorní zóna byla 15 ml), ve věku 70 let a více byla 35 až 45 g (tranzitorní zóna byla 25 ml).

Obstrukce dolních močových cest způsobená benigní hyperplazií prostaty (BOO – bladder outlet obstruction) je další možnou definicí BHP. Vzhledem k mechanismu vzniku symptomů BHP se jeví tato definice jako definice nejlépe vystihující toto onemocnění. Nicméně z praktického hlediska je posouzení obstrukce dolních močových cest nesnadné (lze prokázat jen pomocí urodynamického vyšetření, konkrétně tlakově-průtokové studie), a proto se jako kritérium do rozsáhlejších epidemiologických studií příliš nehodí. Nehledě k faktu, že výskyt obstrukce dolních močových cest nemusí vždy odpovídat symptomům pacientů s BHP. Rozsáhlé longitudinální studie, které by zahrnovaly toto vyšetření, nebyly provedeny.

Symptomy dolních močových cest způsobené benigní hyperplazií prostaty (LUTS/BPH – lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostaty hyperplasia) jsou možností jak definovat BHP pomocí obtíží pa­cienta. Tento přístup je z hlediska provedení epidemiologických studií nejpřístupnější, neboť existují vypracované a ověřené dotazníky, které se na problematiku symptomů zaměřují (např. dotazník symptomového skóre – IPSS). Problémem zůstává fakt, že ne všechny symptomy dolních močových cest u mužů jsou způsobené benigní hyperplazií prostaty. Z epidemiologických studí zaměřený na hyperaktivní měchýř (OAB) víme, že s narůstajícím věkem se zejména jímací symptomy vyskytují v obdobné četnosti u žen i u mužů.

Symptomy dolních močových cest (LUTS) u mužů byly zjištěny například v rozsáhlé epidemiologické studii EPIC (12).

Nykturie byly nejčastěji uváděným symptomem v populaci mužů, terminální driblling a pocit neúplného vyprázdnění močového měchýře byl nejčastěji uváděným mikčním a postmikčním příznakem. Frekvence LUTS stoupala s věkem. Jednotlivé skupiny symptomů se překrývaly, dominujícími symptomy jak z hlediska frekvence, tak z hlediska z hlediska působení obtíží byly jímací symptomy. Studie prokázala, že z hlediska hodnocení symptomů dolních močových cest dotazník IPSS podhodnocuje celkové obtíže, neboť nezahrnuje nejvíce závažný symptom inkontinenci (12).

„Klinická“ benigní hyperplazie prostaty alespoň tak, jak je obvykle chápána, v sobě obvykle obsahuje všechny výše zmíněné definice, tedy histologické změny, zvětšení prostaty, obstrukci dolních močových cest a výskyt symptomů dolních močových cest. V epidemiologických studiích je však použití všech těchto definic nevhodné pro náročnost provedení všech nutných vyšetření. Dokonce ani v klinické praxi nemusí být všechny čtyři výše uvedené podmínky exaktně prokázány, právě pro zvýšenou zátěž související s diagnostikou všech čtyř podmínek (zejména histologické vyšetření a tlakově průtoková studie zaměřená na zjištění obstrukce dolních močových cest se v nekomplikovaných případech neprovádí).

Roehrborn et al. (33) shrnuli epidemiologické studie, kde definice nejvíce odpovídala tzv. „klinické“ BHP (IPSS > 7, Q_max < 15, objem prostaty > 20 ml). Výsledky prevalence jsou shrnuty v grafu 6. Prevalence narůstá s věkem a je bez větších rozdílů v různých částech světa (20).

ZÁVĚR

Etiologie a patofyziologie BHP ani jejich vztah k LUTS nejsou doposud plně objasněny. Benigní hyperplazie prostaty je progresivní onemocnění, které může dle výskytu jednotlivých rizikových faktorů bez terapie vést ke zhoršení symptomů dolních močových cest či k močové retenci. Výskyt LUTS u mužů stejně jako zvětšení prostaty či BHP v populaci narůstá s věkem.

ADRESA PRO KORESPONDENCI:

MUDr. Miroslav Záleský, Ph.D.

Urologické oddělení, Thomayerova nemocnice

Vídeňská 800, 140 59 Praha 4

e-mail: miroslav.zalesky@ftn.cz