Klinické prognostické faktory kolorektálního karcinomu po jeho radikální léčbě

Súhrn

Úvod:
Střevní anastomózy jsou častým místem komplikací operací kolorektálního karcinomu. Dehiscence anastomózy značně ovlivňuje pooperační průběh a může ovlivňovat i celkové přežití (OS) a bezpříznakové přežití (DFI). Cílem studie byla analýza klinicko-patologických faktorů, které mohou odhalit dehiscenci a mají vztah k další prognóze nemocných.

Materiál a metoda:
Byla provedena statistická analýza souboru nemocných (340 pacientů, 207 mužů, 133 žen) s kolorektálním karcinomem, řešených radikální resekcí s provedením anastomózy na tlustém střevě či rektu v letech 2003–2007. Mezi studované faktory byly zařazeny: věk, pohlaví, staging, protektivní stomie, neoadjuvantní chemoterapie, neoadjuvantní radioterapie, adjuvantní chemoterapie, adjuvantní radioterapie, insuficience anastomózy. Komplikace byly hodnocené dle Claviena a Dinda.

Výsledky:
Provedená analýza prokázala jako statisticky signifikantní pro prognózu celkového přežití nemocných tyto faktory. Nemocní se stadiem T4 měli 2,5krát vyšší riziko úmrtí než nemocní s nižšími stadii malignity a 1,9krát vyšší riziko recidivy. Při uzlinovém postižení N2 měli nemocní 3,7krát vyšší riziko úmrtí než nemocní s N0 a N1 uzlinovým postižením a 3,6krát vyšší riziko recidivy malignity. Přítomnost pooperační komplikace III.–V. stupně podle Clavienovy klasifikace zvyšovala riziko úmrtí 4krát. Nemocní s dehiscencí anastomózy měli 5,5krát vyšší riziko úmrtí. Překvapivě i přítomnost protektivní stomie zvyšovala riziko úmrtí 5,4krát. V případě nepodání adjuvantní chemoterapie se riziko úmrtí zvýšilo 2krát. U pacientů s komplikacemi IIIA, IIIB, IV a V hodnocených na základě stupnice dle Claviena a Dinda byly statisticky významné tyto parametry: leak, protektivní stomie, adjuvantní chemoterapie, adjuvantní léčba. U pacientů s komplikacemi I a II byla statistická významnost vyhodnocena u rozsahu primárního tumoru pozitivity lymfatických uzlin. Multivariační analýzou CART byly prokázány silné vztahy u pozitivity lymfatických uzlin a Clavienova hodnocení komplikací.

Závěr:
Analýza klinicko-patologických faktorů je důležitá pro predikci prognózy pacientů s kolorektálním karcinomem, po jejich radikální léčbě. Sledování a zohledňování těchto prognostických faktorů v pooperačním období může ovlivnit strategii léčby a tím i celkové přežívání nemocných po radikální resekci kolorektálního karcinomu. Nepodání adjuvantní chemoterapie významně snižuje celkové a bezpříznakové přežití.

Klíčová slova:
kolorektální karcinom – pooperační komplikace – Clavien-Dindo klasifikace – celkové a bezpříznakové přežití – prognóza

Projekt byl podpořen grantem IGA MZ CR NR 12025.

Úvod

Kolorektální karcinom (KRCa) lze považovat za celospolečenský problém. Patří mezi nejčastější nádory bez rozdílu pohlaví a věku. V určitých věkových skupinách je vůbec nejčastější malignitou. Každý rok je v České republice nově diagnostikováno v průměru 8000 nových případů a 5000 pacientů na tuto chorobu zemře [1].

Prognostické faktory KRCa lze rozdělit do tří skupin: 1. Faktory biologického chování nádoru. 2. Faktory pacientovy odpovědi na nádorové onemocnění. 3. Faktory ve vztahu k léčbě. Ve výsledku se prakticky jedná o kombinaci všech tří aspektů. Naše práce byla zaměřena na faktory, které souvisejí s léčbou. Rozhodujícím faktorem z hlediska prognózy je radikální operace a R0 odstranění nádoru. S tím samozřejmě úzce souvisejí faktory biologického chování nádoru. Jeho stadia, invazivity, přítomnosti vzdálených metastáz. Tyto faktory jsou nejlépe hodnotitelné dle TNM klasifikace. Dalším důležitým faktorem, který má podíl na výskytu hlavně lokální recidivy, je komplikovaný pooperační průběh ve smyslu infekčních komplikací při prosakování či dehiscencí anastomóz. [2].

Tyto komplikace mají jednak bezprostřední dopad ve formě těžkých sepsí někdy s ireverzibilním průběhem a úmrtím nemocného, a jednak dopad z hlediska dlouhodobé prognózy. Zjistilo se, že nemocní, kteří měli v pooperačním období zánětlivou komplikaci ve smyslu prosakování nebo dehiscence anastomózy, měli častější výskyt lokální recidivy a významně snížené celkové přežití [3, 4, 5, 6, 7, 8, 8, 10]. V literatuře jsme našli i práce, které tuto hypotézu nepotvrdily [11, 12, 13, 14].

Existuje několik teorií, které vysvětlují mechanismus důvodu vyššího výskytu lokálních recidiv a snížení celkového přežití nemocných při prosakování anastomóz. Jedna z teorií je výskyt životaschopných nádorových buněk v místě anastomózy [15, 16]. V případě prosakování se mohou tyto buňky dostat do okolí a způsobit recidivu onemocnění. Dále se na tomto mechanismu podílejí volné cirkulující nádorové buňky, které mohou být příčinou vzdálených metastáz, čímž dochází i ke snížení doby přežití [1, 17]. V případě infekce, která je způsobena prosakováním z anastomózy, může dojít k systémové zánětlivé odpovědi organismu a vyplavení zánětlivých cytokinů, které mohou změnit imunitu a podpořit růst zbytkových implantovaných nádorových buněk [18, 19]. Určitě se na horší prognóze u pacientů s prosakováním anastomózy podílí i ten fakt, že se významně prodlouží vlastní pooperační období, čímž dojde k pozdějšímu zahájení následné onkologické léčby. V některých případech z důvodu dlouhodobého pooperačního stonání není onkologická léčba ani zahajována.

Prosakování střevního obsahu anastomózou je poruchou zásadního významu. Klinický projev záleží na umístění anastomózy, na obsahu střeva, předoperační přípravě střeva, množství uniklého obsahu a možnostech dutiny břišní stran schopnosti ohraničit tento infekční materiál. Větší únik střevního obsahu může vést k difúzní sterkorální peritonitidě, ke vzniku abscesu nebo píštěle. Řada prací prokázala, že k drobnému úniku může docházet až u 50 % anastomóz, ale klinicky se projeví jen asi v 5 %. Výskyt rentgenologicky prokázaných úniků podstatně převyšuje jejich počet zjištěný na základě klinických příznaků [20]. Hlavním faktorem, který ovlivňuje prosakování, popřípadě dehiscenci anastomózy, je výška anastomózy. Všechny anastomózy do 7 cm od análního okraje jsou vystaveny zvýšenému riziku prosakování a dehiscence. Dalšími faktory, které zvyšují riziko septické komplikace, jsou předoperační chemoterapie nebo radioterapie, mužské pohlaví, vyšší věk, abusus alkoholu a kouření, obezita, imunosuprese, podvýživa a diabetes mellitus [21, 22, 23]. Typ operace (laparoskopicky nebo otevřeně) a způsob šití (ručně nebo staplerem) nemají žádný význam z hlediska rizikového faktoru. Naopak na snížení rizika dehiscence anastomózy mají podle některých autorů vliv mobilizace lienální flexory, J-pouch anastomóza a zakládání protektivních stomií u nízkých resekcí rekta [22, 23, 24].

Nejčastěji dochází k prosakování anastomóz v levé polovině tračníku a rekta. Čím je anastomóza uložena distálněji, tím se zvyšuje riziko prosakování a dehiscencí anastomóz. Prosakování je definováno jako defekt integrity střevní stěny, který vede ke komunikaci mezi intra a extraluminálním prostorem. Pánevní absces v blízkosti anastomózy je taktéž považován za ohraničenou formu prosakování. Prosakování můžeme jako hlavní chirurgickou komplikaci z hlediska léčby rozdělit na tři stupně (Tab. 1).

Z důvodu srovnání výsledků a kvality léčby v roce 1992 vytvořil Clavien klasifikaci pooperačních komplikací, která měla 4 stupně. První stupeň komplikací byl alternativou k ideálnímu pooperačnímu průběhu. Druhý stupeň byly stavy život ohrožující, ale bez trvalých následků. Do druhého stupně patřily komplikace vyžadující chirurgickou intervenci. Třetí stupeň zahrnoval rozšíření chirurgické intervence nebo perzistující život ohrožující stavy. Poslední čtvrtý stupeň byla smrt jako následek pooperačních komplikací [25]. Tuto klasifikaci dále v roce 2004 rozpracoval Dindo. V současné době se tato klasifikace používá k obecnému popisu pooperačních komplikací (Tab. 2) [26, 27].

Klinický obraz prosakování nebo dehiscence je velmi pestrý. Mezi klinické příznaky patří subfebrilie až febrilie, tachykardie, tachypnoe, citlivost nebo bolestivost břicha, peritonismus, elevace zánětlivých parametrů, zkalená, hnisavá, enterální nebo sterkorální sekrece z drénů, odchod plynů a zápach podél drénů, radiologický průkaz kolekce či nálezu plynu v okolí anastomózy [28]. V tabulce 3 jsou popsány charakteristické příznaky ke stupňům prosakování [29].

Materiál a metoda

Do retrospektivní studie byli zařazeni pacienti, kteří byli léčeni na Chirurgické klinice FN Plzeň v letech 2003–2007. Podmínkou zařazení do této studie byla R0 resekce kolorektálního karcinomu s provedením anastomózy. Tento soubor zahrnoval 340 pacientů, 207 mužů a 133 žen. Průměrný věk byl 69 let (32–91 let). Přehled výkonů uvádí Tab. 4.

Celkově zemřelo 64 nemocných, to znamená 18,8 % pacientů z našeho souboru. Bezprostředně na následky pooperačních komplikací zemřelo 5,8 % nemocných, 6,4 % nemocných zemřelo s odstupem 1–5 let na generalizaci základního onemocnění. Prokázaný leak z anastomózy mělo 12 pacientů (3,5 %). Celkové úmrtí v této skupině bylo 58,3 %. Na pooperační komplikace zemřeli 4 nemocní (33,3 %). Tři pacienti (25,0 %) zemřeli s odstupem 1–4 let na recidivu KRCa. Protektivní stomii mělo založeno 12 pacientů. U sedmi z nich byla stomie založena v rámci reoperace pro dehiscenci anastomózy. Adjuvantní chemoterapii podstoupilo 29,8 % nemocných z celého souboru 340 pacientů. Ve skupině pacientů s leakem byla pouze v jednom případě provedena adjuvantní onkologická léčba – radioterapie. Analýza celkového přežití (OS) a bezpříznakového přežití (DFI) ve vztahu ke studovaným faktorům byla zpracována pomocí Kaplan-Maierových křivek (LogRank test, Wilcoxon test). Byla provedena multivariační analýza CART zkoumaných faktorů s cílem identifikovat nejvýznamnější prognostické faktory recidivy (bezpříznakového přežití) a celkového přežití nemocných. U spojitých proměnných bylo testováno několik vhodných cut off a za „optimální cut off“ byla prohlášena taková, u které byla v Coxově regresním modelu nalezena nejvyšší statistická signifikace. Rozdíly v přežití mezi zkoumanými skupinami byly testovány pomocí Log-rank testu. U nemocných jsme sledovali věk, staging onemocnění, uzlinové postižení, podání adjuvatní chemoterapie, pooperační komplikace a vliv těchto faktorů na celkové a bezpříznakové přežití.

Výsledky

Provedená statistická analýza při hladině významnosti p-value < 0,05 prokázala věk nad 70 let, pokročilost KRCa (ve smyslu pokročilého stagingu onemocnění), pooperační komplikace, protektivní stomii a nepodání adjuvantní chemoterapie jako prognosticky významné negativní faktory celkového přežití. Pacienti starší 70 let měli 1,7krát větší riziko úmrtí (Graf 1). Nemocní se stadiem T4 měli 2,5krát vyšší riziko úmrtí než nemocní s nižšími stadii malignity (Graf 2) a 1,9krát vyšší riziko recidivy (Graf 3). Při uzlinovém postižení N2 měli nemocní 3,7krát vyšší riziko úmrtí než nemocní s N0 a N1 uzlinovým postižením (Graf 4) a 3,6krát vyšší riziko recidivy malignity (Graf 5). Přítomnost pooperační komplikace III.–V. stupně podle Clavienovy klasifikace zvyšovala riziko úmrtí 4krát (Graf 6). Nemocní s dehiscencí anastomózy měli 5,5krát vyšší riziko úmrtí (Graf 7). Překvapivě i přítomnost protektivní stomie zvyšovala riziko úmrtí 5,4krát (Graf 8). V případě nepodání adjuvantní chemoterapie se riziko úmrtí zvýšilo 2krát (graf 9). U pacientů s komplikacemi IIIA, IIIB, IV a V hodnocených na základě stupnice dle Claviena a Dinda byly statisticky významné pro celkové přežití tyto parametry: leak (Graf 10), protektivní stomie (Graf 11), adjuvantní chemoterapie (Graf 12) a adjuvantní léčba (chemoterapie nebo radioterapie)(Graf 13). U pacientů s komplikacemi I a II byla statistická významnost prokázána u rozsahu primárního tumoru (Graf 14) a pozitivity lymfatických uzlin (Graf 15). Multivariační analýzou CART celého souboru nemocných byly prokázány silné vztahy k endpointu (kratší celkové přežití a smrt) u kombinace pozitivity lymfatických uzlin a Clavienova hodnocení komplikací (Graf 16).

Diskuze

Výsledky naší studie potvrdily některé prognostické faktory uváděné v literatuře a dále i nová zjištění, která mohou přinést další pohled na léčbu a pooperační péči o nemocné po radikální operaci KRCa s primárně prováděnou anastomózou. Prokázali jsme, že vyšší věk, pokročilé stadium KRCa a pooperační komplikace mají prognosticky negativní vliv na délku celkového přežití. Z hlediska dlouhodobého přežívání jsou naše výsledky ve shodě s předchozími literárními zdroji, jejichž autoři prokázali snížení celkového přežití u nemocných s komplikacemi v oblasti anastomózy, ať už se jedná o leak nebo dehiscenci anastomózy [3, 4, 5, 6, 7, 9,10]. Otázkou zůstává vysvětlení tohoto zjištění. Tento proces je někdy vysvětlován jako nestandardní imunitní odpověď organismu na zánětlivou pooperační komplikaci, čímž může docházet k mikroskopickému šíření buněk nádoru do okolí a vzdálených orgánů. Další příčinou může být ve většině případů výskytu anastomotického leaku následná abscence adjuvantní chemoterapie nebo její odložená aplikace. Profit nemocných z adjuvantní onkologické léčby je prokázaný. Indikace a zahájení adjuvantní chemoterapie je individuální. Většina onkologických pracovišť se snaží o zahájení adjuvantní chemoterapie do 8 týdnů od operace. V literatuře je i statisticky prokázaný profit nemocných, kteří začali adjuvantní chemoterapii i po 8—10 týdnech od operace [30]. Jiný přístup je u adjuvantní radioterapie, která může být zahájena i několik měsíců po operaci. Tato korelace s podáním nebo nepodáním adjuvantní chemoterapie byla patrná i v našem souboru. Nepodání adjuvantní onkologické léčby zvyšovalo riziko úmrtí 2krát. Zajímavým výsledkem byl prognosticky negativní vliv protektivních stomií, které zvyšovaly riziko úmrtí 5,4krát. Na základě těchto poznatků se domníváme, že příčinou negativního charakteru prognostického faktoru protektivní stomie – je fakt, že většinou byly tyto stomie zakládány z důvodu pooperačních chirurgických komplikací a dalším důvodem je absence následné adjuvantní chemoterapie, která byla vyloučena z důvodů dalších komorbidit, jak vyplývá z podrobné analýzy našeho souboru.

Závěr

Analýza klinicko-patologických faktorů je důležitá pro predikci prognózy pacientů s kolorektálním karcinomem po jejich radikální léčbě. Pacienti hodnocení na základě časných pooperačních klinických příznaků mohou poukázat na ne zcela manifestní dehiscenci střevních anastomóz. Sledování a zohledňování těchto prognostických faktorů v pooperačním období může ovlivnit strategii léčby a tím i celkové přežívání nemocných po radikální resekci kolorektálního karcinomu. Nepodání adjuvantní chemoterapie významně snižuje celkové a bezpříznakové přežití.

Poděkování:

Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR 12025.

MUDr. Petr Novák

Hromnice 204

330 11 Hromnice, p. Třemošná

e-mail: novakp@fnplzen.cz