Výskyt venózního tromboembolismu u žen v časové souvislosti s užíváním hormonální antikoncepce

Súhrn

Venózní tromboembolismus je multifaktoriální onemocnění a častou příčinou morbidity a mortality. Riziko nespočívá jen v plicní embolii, ale velmi závažné jsou i následky ve smyslu postrombotického syndromu, který vede ke změně kvality života. Incidence v populaci se udává 1/1000 obyvatel. Absolutní riziko je menší než 1/10 000 u žen v reprodukčním věku. Těhotenství a užívání hormonální antikoncepce patří mezi časté příčiny venózního tromboembolismu v této části populace (absolutní riziko je 3–6/10 000 za rok). V České republice 33 % žen v produktivním věku užívá hormonální antikoncepci. Riziko vzniku žilní trombózy závisí na délce užívání, věku uživatelky, typu antikoncepce, obezitě a na event. přítomnosti vrozeného trombofilního stavu. Ve skupině 400 českých žen s trombózou v časové souvislosti s užíváním hormonální antikoncepce hodnotíme medián věku v době trombózy, frekvenci výskytu vrozené nebo získané trombofilie, frekvenci přítomnosti dalšího rizikového momentu a délku užívání antikoncepce do vzniku trombózy.

Klíčová slova:
venózní tromboembolismus, hormonální antikoncepce, trombofilie

Úvod

Venózní tromboembolismus (VTE) stále představuje závažný medicínský a sociálně ekonomický problém. Přes stále rostoucí znalosti o etiologii VTE zůstává incidence v populaci stejná – 1/1000 a závisí na věku. Ve věkové kategorii do 45 let je o řád nižší a to 1/10 000 (1). V těchto věkových kategoriích incidence nezávisí na pohlaví. VTE je typickým představitelem onemocnění, které se manifestuje po vzájemné interakci genotypu a zevního prostředí. V naší populaci je 5-8 % jedinců s vrozeným trombofilním stavem, z toho polovina žen. Jedním z nejčastějších získaných rizikových faktorů pro VTE je ve věkové kategorii žen do 45 let užívání hormonální antikoncepce (OC). VTE je onemocněním multifaktoriálním. Hormonální antikoncepci užívá 33 % žen v produktivním věku.

Hemostáza a hormonální antikoncepce

Nasazení kombinované OC vede k následujícím, komplexním změnám hemostázy (2):

1. zvýšení aktivity koagulačních faktorů – fibrinogenu, FII, FVII, F VIII, FX
2. snížení inhibitorů krevního srážení – proteinu S (celkového i volného), může dojít i k mírnému snížení antitrombinu a navození získané APC-rezistence
3. změnám fibrinolýzy
   • ↑ TAFI (trombinem aktivovaný inhibitor fibrinolýzy)
   • ↑ plazminogenu            
   • ↑ tPa (tkáňový aktivátor plazminogenu)
   • ↓ PAI-I (inhibitor tkáňového aktivátoru plazminogenu)

Výsledkem těchto změn je vychýlení hemostázy směrem k trombóze a větší riziko VTE. Nutno však zdůraznit, že tyto změny jsou individuální a proto jsou ženy rozdělovány do 2 skupin dle odpovědi hemostázy: ženy s nízkou odpovědí – „low responders” a ženy s výraznější odpovědí „high responders“. Tyto změny hemostázy vedou tedy k většímu riziku VTE. Toto riziko je 2x–4x větší ve srovnání s normální populací (1–3/10 000) (3). Tento vztah byl poprvé popsán Jordanem v r. 1961 (4). První přípravky obsahovaly více než 100 µg estrogenu. Snížení obsahu estrogenu na 50 µg ethynilestradiolu (EED) skutečně vedlo k signifikantnímu snížení rizika VTE (5, 6, 7), ale další snížení EED na 30–35 µg vedlo k snížení rizika už jen 2x. Toho času není jednoznačných důkazů, že by OC s 20 µg EED byla méně riziková než OC s obsahem EED 30–35 µg (8), i když některé práce tvrdí opak. Riziko VTE nezáleží jen na obsahu EED, ale také na typu gestagenu. Metaanalýza studií porovnávajících riziko VTE u kombinované hormonální antikoncepce II. a III. generace prokázala 1,7x větší riziko III. generace (3x větší u žen užívající OC poprvé v životě) (9, 10). Pokud porovnáme vliv OC II. a III. generace na hemostázu (při stejném množství EED), tak při užívání OC III. generace dochází k: většímu zvýšení aktivity F VII, F II, F X (2), zvýšení TAFI (11), většímu poklesu proteinu S (jak volného, tak celkového) (11), rezistenci na aktivovaný protein C (12) (stanoveno trombin generačním testem). Také gestagen v OC III. generace méně „chrání” před účinky EED než gestagen II. generace. Přípravky obsahující cyproteron acetát mají stejné riziko VTE jako III. generace, přípravky obsahující drospirenon pak jako II. generace OC (27). Monofázické přípravky jsou spojené se stejným rizikem jako bifázické a trifázické.

Riziko venózního tromboembolismu při užívání hormonální antikoncepce

VTE je onemocnění multifaktoriální, proto se riziko VTE při užívání OC dále zvyšuje při přítomnosti dalších rizikových faktorů (RF) žilního tromboembolismu. Riziko VTE při užívání OC je při BMI > 25 asi 5–10x větší, při BMI > 30 více než 10x (13). K VTE také často dochází v souvislosti s operací, imobilizací dolní končetiny a dalšími rizikovými situacemi pro vznik VTE (pokud není žena zajištěna profylakticky nízkomolekulárním heparinem) (LMWH). Riziko VTE dále stoupá v přítomnosti vrozeného trombofilního stavu.

Vrozené trombofilní stavy a hormonální antikoncepce

Vzhledem k velkému množství poznatků o trombofilních stavech dnes víme, že toto riziko není u všech stejné.

Vrozené trombofilní stavy lze dělit do 2 základních skupin:

1. skupina. Trombofilní stavy způsobené deficitem vrozených inhibitorů koagulace – deficit antitrombinu, proteinu C či proteinu S. Jejich četnost v populaci je nižší, ale riziko VTE vyšší než v 2. skupině.
2. skupina. Mutace F V Leiden, mutace protrombinu G20210A. Ty jsou v populaci naopak velmi četné (závislost na geografické distribuci). Frekvence výskytu F V Leiden je u nás 2–5 %, mutace protrombinu 1–2 %. Vedou k tzv. získání funkce – větší generaci trombinu a patří mezi mírné rizikové faktory VTE (rizikovost však značně stoupá v homozygotní konstituci, která vzhledem k četnosti výskytu není vzácná). Homozygotní forma Leidenské mutace má stejný výskyt jako deficit antitrombinu. Také kombinace obou mutací je poměrně častá.

V populaci se vyskytují také získané trombofilní stavy – vysoká aktivita některého z koagulačních faktorů, nejčastěji F VIII, antifosfolipidový syndrom (APS). Hyperhomocysteinemie může být jak vrozená, tak získaná. Vlastní mutace MTHFR C677T bez zvýšené hladiny homocysteinu není trombofilní stav (14, 15,16), nicméně je u nás hojně vyšetřována. Vysoké riziko VTE je při deficitu antitrombinu (17). Po nasazení OC ženě s deficitem antitrombinu (samozřejmě dosud nediagnostikovaným) je riziko 70–80 %, že dojde k trombotické příhodě v prvních 6. měsících po nasazení. Tyto trombózy jsou většinou rozsáhlé – proximální, pánevní trombózy, často komplikované plicní embolií. Méně dat je o riziku VTE u deficitu proteinu C a S. Zde se většinou udává, že riziko je 6x–10x větší, ale záleží také na typu deficitu (18). Vzhledem k velké prevalenci mutace F V Leiden a protrombinové mutace (F II G20210A) je o riziku VTE  nejvíce informací. Riziko VTE při užívání kombinované OC u ženy s Leidenskou mutací lze vyčíslit následovně – viz tabulka l (19).

Při homozygotní formě Leidenské mutace je riziko ještě 10x větší (20, 21). Nicméně v dalších letech se na základě dalších prací riziko vyčíslilo jako nižší, a to jako 10,25x větší (5,69–18,45) (22). Riziko VTE je u F II G20210A velmi podobné jako u Leidenské mutace, a to 7,14 x větší (3,39–15,04) (22). Nicméně je zde větší riziko trombóz nitrolebních splavů. Podstatně méně dat je o riziku VTE v přítomnosti vrozeného trombofilního stavu a užívání čistě gestagenní OC. Riziko je považováno za podstatně nižší.

Riziko vzniku VTE také záleží na délce užívání OC, které je větší v prvním roce užívání (zejména v prvních 6. měsících), poté riziko VTE klesá (23, 24).

Postup před nasazením OC u asymptomatických žen (VTE) s prokázaným vrozeným trombofilním stavem

K průkazu dochází zejména v rámci vyšetření pokrevních příbuzných.

Kombinovanou OC považujeme za:

• •Kontraindikovanou při nálezu:

Deficit antitrombinu, proteinu C, proteinu S, mutace F V Leiden v homozygotní formě, mutace F II20210A v homozygotní formě, kombinace mutace F V Leiden + F II G20210A v heterozygotní formě.

• •Rizikovou při nálezu mutace F V Leiden či mutace F II G20210A v heterozygotní formě + přítomnosti dalšího, jasně definovaného RF VTE, např. větším BMI aj. V této situaci ženě užívání OC nedoporučujeme do event. eliminace RF.
• Možnou při nálezu F V Leiden či F II G20210A v heterozygotní formě bez dalšího RF VTE, ale je nutné:

• → vyčíslit míru rizika VTE (viz výše)
• → zhodnotit přítomnost dalších RF. Pokud nejsou přítomny další RF, pak je vlastní rozhodnutí na ženě. V případě, že chce OC užívat, je nutno ženu poučit o:
  • příznacích VTE
  • návštěvě lékaře při prvních příznacích VTE,
  • nutnosti hlásit užívání OC v případě další rizikové situace – imobilizaci dolních končetin aj.

Samozřejmě výběr typu antikoncepce může snížit riziko VTE (čistý gestagen, II. generace).

Vzhledem k prevalenci trombofilních stavů a rozšířenosti OC se nabízí otázka plošného vyšetřování trombofilních stavů před nasazením OC. To není t.č. v rozvinutých zemích doporučováno. Např. při plošném vyšetřování Leidenské mutace by muselo být vyšetřeno 0,5 milionu žen, aby došlo k prevenci jedné fatální VTE.

Cíl práce

V naší práci jsme analyzovali skupinu 400 žen, které byly vyšetřeny na našem pracovišti na trombofilní stav po prodělané VTE v časové souvislosti s užíváním hormonální antikoncepce.

Materiál a metodika

Vyšetřeno bylo 400 žen (průměrný věk 31 let, věkové rozmezí 17–55 let) v časové souvislosti s užíváním kombinované hormonální antikoncepce (COC), a to v časovém období od roku 1997 do roku 2009. U každé ženy byla trombóza objektivně prokázána zobrazovacím vyšetřením (ultrazvukové vyšetření žil, perfuzní plicní scan, angioCT plic).

Hodnoceno bylo: 

• délka užívání COC do VTE
• výskyt vrozeného nebo získaného trombofilního stavu (protein C, S, antitrombin, mutace F V Leiden, mutace F II20210A, homocystein, APS – přítomnost protilátky typu lupus antikoagulans (LA), antikardiolipinové protilátky – ACa, protilátky proti beta2 glykoproteinu I
• frekvence výskytu dalšího rizikového faktoru (RF) pro VTE: imobilizace, operace, imobilizace dolní končetiny (přiložení sádry či dlahy)
• typ trombózy
• v plánu ještě bylo vyhodnocení u všech žen: BMI, anamnéza kouření, typ užívané antikoncepce

Laboratorní vyšetření: Protein C: koagulační metoda – Staclot Protein C (STAGO D-normální rozmezí, 70–130 %) Protein S: (Staclot protein S /STAGO/ (normální hodnota 65–140 %) v případě nízké hodnoty, antigen celkového proteinu S a volného proteinu S: protein S kit (STAGO D) (normální hodnoty celkového proteinu S, 70–140 %, volného 70–130 %). Antitrombin: Chromogenní princip – Stachrom AT kit (STAGO D) (rozmezí normy 80–120 %). Diagnóza APS byla založena na stanovení: aPTT, PTT Automate (STAGO D); aPTT s reagencií citlivou na LA, PTT-LA (STAGO D); “Tissue Thromboplastin Inhibition Test”; test s ředěným jedem Russelovy zmije. V případě pozitivity jednoho z těchto testů, vyšetření bylo opakováno s odstupem 6–8 týdnů + byl proveden s hexagonálními fosfolipidy (Staclot LA, STAGO D). Immunoassay byla použita pro kvantitativní stanovení ACa a protilátek proti beta2 glykoproteinu I. Leidenská mutace F V a mutace protrombinu G 20210A byly stanoveny pomocí LightCycleru (Factor F V Leiden Mutation Detection Kit a Prothrombin (G20210A) Mutation Detection Kit (Roche Diagnostics). Homocystein byl stanoven imunochemicky po l2 h. lačnění (normální rozmezí 12,5–7 µmol/l) na analyzátoru – DPC Immulite 2000).

Výsledky

Medián věku žen v době VTE byl 26 let, průměrná délka užívání COC do VTE byla 45 měsíců. VTE bez dalšího RF se vyskytla u 57 % žen, u dalších 43 % byl přítomen další přechodný RF. V klinické manifestaci převládla distální trombóza (N = 231, 58 %), následně proximální DVT (N = 65, 16 %), plicní embolie (N = 21, 5 %) a trombóza v tzv. neobvyklé lokalizaci (N = 20, 5 %). Vrozený nebo získaný trombofilní stav byl prokázán u 195 žen (49 %): mutace F V Leiden v 35 %, vrozený deficit AT v 1,8 %, protein C v 0,8 %, protein S v 1 %, mutace F II2021A v 5 % a APS v 5,3 %. Mezi přídatnými RF převládala imobilizace dolní končetiny, malá a velká chirurgie a trauma. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 2.

Výskyt jednotlivých trombofilií shrnuje tabulka 3.

Zastoupení jednotlivých typů VTE shrnuje tabulka 4.

Výskyt VTE během prvního roku a prvního půlroku je uveden v tabulce 5.

Vzhledem k faktu, že ne všechny ženy byly léčeny v naší nemocnici a u některých byl trombofilní stav vyšetřen až po skončení antikoagulační terapie, není k dispozici přesný údaj o BMI. Anamnéza kouření je dostupná u ¾ žen, ale nelze spolehlivě hodnotit denní množství.

Typ užívané antikoncepce není zmíněn, protože cca polovina žen nevěděla název užívané antikoncepce. Nicméně k vlastnímu hodnocení rizikovosti jednotlivých typů by musel být k dispozici kontrolní soubor žen se stejnými kontraceptivy, což je velmi obtížné získat. Navíc podíl jednotlivých typů užívané antikoncepce není v populaci znám.

Shrnutí výsledků

V práci jsme prokázali vysoké zastoupení trombofilních stavů. Mezi vrozenými trombofiliemi jednoznačně převládá mutace F V Leiden. To je v souladu s poznatky, že u žen s F V Leiden dochází k manifestaci VTE právě v souvislosti s užíváním antikoncepce nebo graviditou. Ostatní trombofilní stavy jsou zastoupeny méně, ale např. APS je zastoupen v 5 %, což je pro ženu velmi podstatné. Jednak je indikována antikoagulační terapie po delší dobu, jednak je nutno případnou další graviditu zajistit Anopyrinem a nízkomolekulárním heparinem.

Nicméně u signifikantního počtu žen došlo k rozvoji VTE v přítomnosti dalšího rizikového momentu, kde převládá imobilizace dolní končetiny. Podstatné je, že převládají trombózy distální, tedy s nejnižším rizikem plicní embolie a rizikem posttrombotického syndromu. Neprokázali jsme zásadně vyšší výskyt VTE během prvního roku užívání COC, ale spíše v závislosti na přítomnosti dalšího přídatného rizika VTE. Domníváme se, že je výhodné u žen na antikoncepci zajistit výše uvedené rizikové situace nízkomolekulárním heparinem po dobu přetrvávání rizika, přestože t. č. neexistují jednoznačné doporučené postupy pro tyto situace.

Závěr

Hormonální antikoncepci užívá na světě více než 100 miliónů žen. Je velmi efektivní a oblíbenou formou antikoncepce. VTE je nejčastější a nejvýznamnější komplikací. Také podíl na celkové frekvenci výskytu VTE v populaci je malý, ale ve věkové skupině žen užívající OC je signifikantním rizikovým faktorem venózního tromboembolismu. Nicméně riziko VTE lze snížit při dodržování jednoduchých pravidel před jejím nasazením a dále zajištěním všech dalších rizikových situací.

Podíl autorů na přípravě rukopisu

P. D. – příprava rukopisu, kontrola a schválení finální verze;

P. S. – úprava rukopisu a schválení finální verze;

M. B. – úprava rukopisu a schválení finální verze;

M. P. – úprava rukopisu a schválení finální verze.

Doručeno do redakce: 30. 11. 2012

Přijato po recenzi: 10. 1. 2013

Doc. MUDr. Petr Dulíček, Ph. D.

IV. interní hematologická klinika

FN a LF UK v Hradci Králové

Sokolská 581

500 05 Hradec Králové

e-mail: PetrDulicek@seznam.cz