Rizikové monoklonální gamapatie nejasného významu – léčit nebo neléčit?

Souhrn

Monoklonální gamapatie nejasného významu (MGUS) je definována jako klinicky němý bezpříznakový stav, při kterém nejsou splněna diagnostická kritéria mnohočetného myelomu (MM), Waldenströmovy makroglobulinemie, AL-amyloidózy nebo jiného zhoubného lymfoproliferativního onemocnění. Dlouhodobým sledováním bylo prokázáno, že jde o možnou prekancerózu s přechodem v maligní monoklonální gamapatií v přibližně 1 % případů za rok, pravděpodobně všechny případy MM vznikají transformací z MGUS. V rámci přehledného sdělení se autor snaží odpovědět na otázku, zda je v současnosti možné nějakým způsobem transformaci MGUS v MM zabránit nebo ji alespoň zpomalit. Odpovědí u MGUS pacientů je zatím jednoznačné NE. Vzhledem k mnohem vyšší míře rizika transformace u nemocných s asymptomatickým mnohočetným myelomem, než je tomu u pacientů s MGUS, budou další analýzy CMG zaměřeny na tuto skupinu nemocných s cílem vytipovat nejrizikovější skupinu nemocných a tu poté podrobit časné a pokud možno netoxické léčbě.

Klíčová slova:
monoklonální gamapatie nejasného významu (MGUS), diagnostika, prognóza, monitoring, léčba

Úvod

Monoklonální gamapatie jsou velmi heterogenní skupinou onemocnění, která je charakterizována proliferací diferencovaných B-lymfocytů, jejichž klon produkuje elektroforeticky a imunologicky homogenní protein, tzv. monoklonální imunoglobulin (M-Ig; synonyma – paraprotein, M-komponenta, M-gradient), který můžeme prokázat v séru a/nebo v moči (1). V případě monoklonální gamapatie nejasného významu (MGUS) jde o klinicky němý bezpříznakový stav, při kterém nejsou splněna diagnostická kritéria mnohočetného myelomu (MM), Waldenströmovy makroglobulinemie, AL-amyloidózy nebo jiného zhoubného lymfoproliferativního onemocnění (2, 3). Základní klasifikace monoklonálních gamapatií je uvedena v tabulce 1.

Monoklonální gamapatie jsou v mladších věkových skupinách (pod 50 let) poměrně vzácné (méně než 1 %), ve vyšších věkových skupinách jejich výskyt roste a po 85. roce života a výše se jejich incidence pohybuje mezi 8–15 % (3). Zajímavý je rozdílný výskyt MGUS u různých etnických skupin – 8,6 % u Afroameričanů, 3–6 % u bělochů a 2,7 % u Japonců (4). U bělochů přitom prevalence s věkem narůstá (1,83 % v 50–54 letech a 5,12 % v 70–74 le-tech), u Afroameričanů se naopak prevalence překvapivě s narůstajícím věkem nemění (5,33 % v 50–54 letech a 5,38 % v 70–74 letech) (3). Většinu monoklonálních gamapatií tvoří právě MGUS, které byly dříve považovány za benigní (2, 5). Klíčové biologické a molekulární genetické mechanismy vývoje MGUS nejsou dosud zcela objasněné. Jde o proces, na kterém se spolupodílí mnoho faktorů včetně genetické predispozice, vlivu životního prostředí, možné chronické infekce nebo autoimunitního onemocnění a další. Současné zkušenosti získané jejich dlouhodobým sledováním však hodnotí tyto gamapatie jako možnou prekancerózu s přechodem v maligní monoklonální gamapatií v přibližně 1 % případů za rok (3). Poznatkem z poslední doby je i skutečnost, že transformací z MGUS pravděpodobně vznikají všechny případy MM (dříve se předpokládalo, že pouze jejich menší část), tedy, že neexistuje MM vzniklý „de novo“ bez předchozí fáze MGUS (6, 7).

Diferenciální diagnostika monoklonálních gamapatií

MGUS tedy představuje nejčastější monoklonální gamapatii, se kterou se v praxi můžeme setkat, jejíž incidence je oproti nejčastější maligní monoklonální gamapatii, kterou je mnohočetný myelom, přibližně 100x vyšší.

Základním vyšetřením pro diagnózu jakékoli monoklonální gamapatie zůstává i nadále stanovení přítomnosti monoklonálního imunoglobulinu v séru a/nebo v moči. Druhým zásadním vyšetřením v diagnostice monoklonálních gamapatií je stanovení rozsahu postižení kostní dřeně, nově s nutností potvrzení resp. vyloučení přítomnosti klonální populace nádorových plazmatických buněk (8). Bez ověření tohoto faktu dnes prakticky nemůže být diagnóza monoklonální gamapatie stanovena. Přes všechna diagnostická kritéria a pomocná vyšetření nelze někdy rozhodnout, zda se jedná o mnohočetný myelom, nebo o nemaligní monoklonální gamapatii nejasného významu (viz tabulka 2). Pokud není diagnóza po prvním komplexním vyšetření jasná, je vhodnější ponechat diagnózu otevřenou a osoby s tímto nálezem pravidelně kontrolovat ve 2–3měsíčních intervalech (9).

V poslední době je stále více v diagnostice monoklonálních gamapatií využíváno stanovení volných lehkých řetězců (FLC; Free Light Chains) v séru (10). Výsledek stanovení FLC v séru je dnes součástí i nové prognostické klasifikace monoklonálních gamapatií nejasného významu (viz tab. 3).

Rozsáhlá studie Mayo kliniky provedená na registru nemocných s MGUS dále prokázala statisticky významnou závislost progrese v průběhu 20letého sledování na zjištěné koncentrací monoklonálního imunoglobulinu (viz tab. 4) (12).

K dalším významným faktorům využitelným v rámci predikce individuálního rizika transformace MGUS patří kromě již uvedených ještě imunoparéza (snížení) neklonálních imunoglobulinů v séru, poměr fenotypově normálních a abnormálních populací plazmatických buněk v kostní dřeni a stanovení přítomnosti některých genetických abnormalit nejlépe pomocí celogenomové analýzy (13, 14, 15, 16).

Proč uvažovat o léčbě asymptomatického onemocnění?

Za posledních 10 let došlo k zásadním změnám nejen v diagnostice mnohočetného myelomu, ale zejména v jeho léčbě. Použití nových léků, jejichž základními představiteli jsou dnes běžně dostupné přípravky – thalidomid, bortezomib a lenalidomid, a rutinně prováděná vysoko dávkovaná léčba s podporou autologního štěpu periferních kmenových buněk u nemocných do 65 let věku, provází v posledních 10 letech zásadní změna mediánu přežití nemocných s MM z původních 2,5 roku při použití konvenční chemoterapie na současných až 7 let (8, 17, 18). Takových výsledků jsme schopni dosahovat i v našich podmínkách, což jsme sami potvrdili na našem souboru 186 transplantovaných nemocných, z nichž v současné době již více než 40 % přežívá dokonce déle než 10 let (19).

Obecná myšlenka zabránit vzniku nádoru ještě na úrovni prekancerózy je přitom velmi silná. Dnes současně již existují technologie umožňující provedení potřebných analýz pro stanovení prognózy i u stavů s nízkým počtem získaných buněk. Konečně jeden z výše uvedených léků, a to konkrétně lenalidomid, má tolerovatelné množství nežádoucích účinků a může tak být zkoušen v rámci klinických studií i u prekanceróz typu MGUS. Zatím jsou však známy výsledky pouze jedné podobné studie, a to u pacientů s již asymptomatickou formou MM, která statisticky signifikantně prodloužila dobu do transformace do symptomatické fáze onemocnění a pravděpodobně i celkové přežití v případě podávání kombinace lenalidomidu s dexametazonem (20). Bohužel tato ani žádná další studie dosud nestratifikovala nemocné podle rizika a neuplatnila tak léčbu pouze u vysoce rizikových nemocných.

Analýza dat MGUS nemocných zadaných do Registru monoklonálních gamapatií

Podle našeho názoru je zahájení léčby zdůvodnitelné pouze u nemocných, u nichž máme jistotu, že s 90% pravděpodobností u nich dojde k transformaci do obrazu MM do 2 let od stanovení diagnózy MGUS. Pouze u takovéto skupiny nemocných s “ultra vysokým rizikem” je dnes v rámci klinických studií podle nás možné podání pokud možno netoxické protinádorové léčby s cílem oddálení resp. zabránění transformace do obrazu symptomatické fáze onemocnění. Proto byla v minulém roce provedena rozsáhlá analýza dat nemocných s MGUS zadaných do Registru monoklonálních gamapatií (RMG) s cílem zjistit, jak velký podíl představuje vysoce riziková skupina dle stratifikace Mayo kliniky (viz tab. 3; 3) v našem souboru nemocných.

V období posledních 5 let byla do RMG zadána data již více než 1500 nemocných s MGUS. Z toho přibližně polovina měla v době diagnózy stanovenu koncentraci volných lehkých řetězců v séru, jejíž znalost je potřebná pro výše uvedenou stratifikaci dle rizika transformace. Z celkem 823 hodnotitelných subjektů splnilo podmínky rizikové skupiny pouze 14 nemocných s MGUS. Celkem u 7,1 % sledovaných osob s MGUS došlo v mediánu 3 let k maligní transformaci. Přestože tedy náš RMG představuje v současnosti jeden z největších analyzovaných souborů nemocných s MGUS na světě a naše analýza potvrdila platnost současného stratifikačního systému, nízké počty nemocných v nejrizikovější skupině nám nedovolují uvažovat o zahájení randomizované klinické studie. V současnosti jsme naopak schopni téměř s jistotou definovat skupinu nemocných s MGUS s rizikem transformace nižším než 1 %. Vzhledem k znalosti mnohem vyššího rizika transformace asymp-tomatické formy MM (viz graf 1) a nově zaváděných prognostických systémů i u této skupiny nemocných (21, 22, 23) plánuje v současnosti Česká myelomová skupina statistickou analýzu zaměřenou na určení rizika transformace do symptomatické formy u osob s asymptomatickým mnohočetným myelomem sledovaných v rámci RMG.

Závěrečné shrnutí

Z výše uvedeného vyplývá, že léčba asymptomatických forem MG mimo klinické studie zatím není indikována. Přestože je léčba lenalidomidem relativně netoxická, je nutné vyčkat výsledků dlouhodobé bezpečnosti jeho podávání a dalšího osudu takto léčených nemocných po jejich progresi do symptomatické formy onemocnění. Vzhledem k mnohem vyšší míře rizika transformace u nemocných s asymptomatickým mnohočetným myelomem, než je tomu u pacientů s MGUS, budou další analýzy CMG zaměřeny na tuto skupinu nemocných s cílem vytipovat nejrizikovější skupinu nemocných. Při dosažení 90% jistoty progrese do 2 let od stanovení diagnózy by pak bylo indikováno zahájení časné léčby s cílem zamezení progrese do symptomatické formy onemocnění.

V současnosti nám tedy nadále nezbývá nic jiného, než pacienty s MGUS dispenzarizovat a pečlivě monitorovat v časových intervalech stanovených dle individuálního rizika transformace. Zatím totiž neexistuje vyšetření, na základě kterého by bylo možné poznat již v době stanovení diagnózy, jak se onemocnění bude dále vyvíjet. Jsou-li všechna provedená kontrolní vyšetření stabilní, pak se doporučuje provedení kontrolního vyšetření v odstupu 3–6 měsíců, v případě jasné stability koncentrace MIG („non-evolving type“) dále v intervalu 12 měsíců (9, 23). Za signifikantní nárůst koncentrace MIG se všeobecně považuje jeho 25% zvýšení v intervalu 3 měsíců (minimálně o 5 g/l), v takovém případě by měly být přešetřeny základní charakteristiky onemocnění. Při prokázané osteoporóze je vhodné časné zahájení její komplexní léčby včetně podání bisfosfonátů za účelem snížení rizika pozdějších kostních komplikací (9, 13).

Tato opatření by nám měla umožnit včasné odhalení případné maligní transformace ještě před vznikem možné orgánové komplikace. Je samozřejmé, že v případě jakýchkoliv známek klinické a/nebo laboratorní progrese je nutné zkrácení doporučených intervalů resp. bezprostřední provedení kontrolního vyšetření s ohledem na naléhavost stavu a jeho klinickou sympto-matologii.

Poděkování

Tato publikace vznikla za podpory grantu IGA MZ NT 12215-4/2011.

Podíl na přípravě rukopisu

V. M. – příprava první verze, kontrola a schválení finální verze;

R. H. – kritická revize, kontrola a schválení finální verze.

Doručeno do redakce: 1. 1. 2013

Přijato po recenzi: 21. 1. 2013

Doc. MUDr. Vladimír Maisnar, Ph.D.

IV. interní hematologická klinika

FN a LF UK v Hradci Králové

Sokolská 581

500 05 Hradec Králové

e-mail: vladimir.maisnar@fnhk.cz