Doporučení pro diagnostiku a léčbu chronické lymfocytární leukemie (CLL)

Souhrn

Chronická lymfocytární leukemie (CLL) je onemocnění s mimořádně různorodým klinickým průběhem. Vzhledem k tomu, že diagnostiku a léčbu je nutno individualizovat s přihlédnutím k věku nemocných, přidruženým onemocněním a cílům léčby a vzhledem k tomu, že nové poznatky o CLL přibývají v posledních letech obrovským tempem, vytvořila Česká skupina pro CLL, sekce České hematologické společnosti ČLS JEP, tato doporučení k usnadnění rozhodování o diagnostických a léčebných postupech v klinické praxi. Doporučení se zakládají na důkladné analýze současné literatury a vycházejí z principů medicíny založené na důkazech (evidence-based medicine, EBM).

Klíčová slova:
chronická lymfocytární leukemie, diagnostika, léčba

1. Stanovení diagnózy chronické lymfocytární leukemie

Diagnóza chronické lymfocytární leukemie (CLL) je založena na aktuálních kritériích National Cancer Institute-Sponsored Working Group (NCI-WG) uvedených v tabulce 1 (1). Zakládá se tedy na provedení krevního obrazu s diferenciálním rozpočtem a průtokové cytometrie periferní krve. Vzhledem k tomu, že maligní klon je možno jednoznačně identifikovat v periferní krvi, není pro stanovení diagnózy CLL nutné vyšetření kostní dřeně či mízní uzliny. Vyšetření kostní dřeně je zpravidla prováděno k objasnění etiologie anémie či trombocytopenie – odlišení infiltrace při CLL, autoimunitní příčiny nebo útlumu po proběhlé léčbě. Exstirpace a histologické vyšetření mízní uzliny je indikováno v případě, kdy není diagnóza CLL jednoznačná (např. netypický imunofenotyp) či při podezření na transformaci do jiné lymfoproliferace (Richterův syndrom). Diferenciálně diagnosticky je třeba od CLL odlišit zej-ména prolymfocytární leukemii, leukemizovaný lymfom z plášťových buněk, leukemii z vlasatých buněk, leukemizovaný folikulární lymfom a další indolentní lymfoproliferace. K tomu lze při imunofenotypizaci využít skóre dle Matutes založené na expresi znaků CD5, CD23, FMC7, sIg a CD79b (tab. 2). Zatímco CLL má zpravidla skóre 4-5, většina ostatních lymfoproliferací má zpravidla skóre 0-2 (2). V případě záchytu klonu B-lymfocytů pod hranicí 5x10⁹/l a zároveň nepřítomnosti cytopenie, lymfadenopatie či splenomegalie nejde o CLL, ale o monoklonální lymfocytózu z B-lymfocytů (MBL). Pouze část z těchto nemocných progreduje do CLL (zhruba 1–2 % ročně). Lymfom z malých lymfocytů (small lymphocytic lymphoma, SLL) má identický imunofenotyp, nejzásadnějším rozdílem vůči CLL je nesplnění kritéria periferní lymfocytózy. Aktuální klasifikace Světové zdravotnické organizace uvádí CLL a SLL jako společnou jednotku CLL/SLL.

2. Vyšetření u nemocných s nově diagnostikovanou CLL

Kromě pečlivé anamnézy, fyzikálního vyšetření (s dvourozměrným změřením lymfatických uzlin v každé oblasti) a stanovení klinického stadia (dle Raie či Bineta) by měla být u nemocných s nově zjištěnou CLL provedena vyšetření uvedená v tabulce 3.

3. Prognostická vyšetření u CLL

Vzhledem k mimořádné klinické variabilitě nemocných s CLL, a to i v rámci jednoho klinického stadia, je vhodné u nemocných, kteří jsou možnými kandidáty intenzivní léčby, zvážit diagnostické testy umožňující individuální prognózu zpřesnit. Mezi tyto testy patří zejména: vyšetření genetických aberací fluorescenční in situ hybridizací (FISH – delece 13q, 11q, 17p, trizomie 12), stanovení mutačního stavu genů pro variabilní část těžkého řetězce imunoglobulinu (IgVH), vyšetření abnormalit v genu TP53 (zpravidla technikami DNA sekvenování), event. vyšetření exprese CD38 a ZAP-70 (3–6). Tyto prognostické faktory mají zásadní vliv na období bez léčby, období do progrese a celkové přežití. V současné době považujeme za velmi vhodné u nemocných vhodných k intenzivním léčebným modalitám (kombinované fludarabinové režimy, alemtuzumab, alogenní transplantace) provést vyšetření chromozomálních abnormalit pomocí FISH a analýzu mutací TP53 vždy před zahájením 1. linie léčby a také před každou novou linií léčby (6, 7); u stejné skupiny nemocných též doporučujeme vyšetření mutačního stavu IgVH (vyšetřuje se jednorázově).

Význam zobrazovacích vyšetření u CLL není dosud zcela jasný, avšak vzhledem k častému výskytu zejména nitrobřišní lymfadenopatie a jejímu nepříznivému prognostickému významu je vhodné v rámci posuzování stadia onemocnění před léčbou a při hodnocení léčebné odpovědi zvážit ultrasonografii břicha, u mladších nemocných eventuálně CT hrudníku a břicha (7).

4. Léčba CLL

Léčba nemocných s CLL mimo klinické studie je individuální s přihlédnutím ke všem okolnostem aktuálního stavu nemocného, přidruženým onemocněním, přáním apod. Vzhledem k tomu, že pouze klinický výzkum vede ke zlepšování výsledků léčby, měla by být každému vhodnému nemocnému s CLL nabídnuta účast v některé z klinických studií probíhajících v České republice. Zásadní je dobrá komunikace mezi regionálními hematologickými pracovišti a centry intenzivní hematologické péče (CIHP). Velice důležité je do CIHP včas referovat mladší nemocné s vysoce nepříznivým průběhem CLL ke zvážení alogenní transplantace krvetvorných buněk.

4.1 Indikace k léčbě CLL

Řídíme se dle obecně uznávaných kritérií NCI-WG (1). Nemocní s pokročilým onemocněním (stadium III a IV dle Raie nebo stadium C dle Bineta) jsou indikováni k zahájení léčby. Pouze u malé skupiny nemocných se stabilní mírnou anémií či trombocytopenií je možno léčbu nezahajovat a pacienta pečlivě monitorovat. U nemocných se středně pokročilým onemocněním (Rai I/II či Binet B) by měla být léčba zahájena pouze při průkazu aktivity CLL.

K definici aktivního onemocnění a zahájení léčby je nutné splnit alespoň jedno z následujících kritérií:

1. Průkaz progresivního selhání kostní dřeně, které se projevuje rozvojem nebo zhoršením anémie a/nebo trombocytopenie.
2. Masivní (tj. > 6 cm pod levým žeberním obloukem) nebo progresivní nebo symptomatická splenomegalie.
3. Masivní lymfadenopatie (tj. > 10 cm v nejdelším průměru) nebo progresivní nebo symptomatická lymfadenopatie.
4. Progresivní lymfocytóza se vzestupem > 50 % po dobu 2 měsíců nebo doba zdvojnásobení počtu lymfocytů (LDT) kratší než 6 měsíců. Zejména u nemocných s úvodní lymfocytózou pod 50 x 10⁹/l je třeba vyloučit jiné faktory, které mohou přispívat k lymfocytóze nebo lymfadenopatii, např. infekce. Progrese lymfocytózy se může u některých nemocných zpomalit, proto je vhodné zejména při absenci ostatních známek aktivity CLL pečlivě sledovat klinický vývoj.
5. Autoimunitní anémie a/nebo trombocytopenie špatně odpovídající na kortikosteroidy nebo jinou standardní léčbu.
6. Nejméně jeden z následujících systémových příznaků souvisejících s onemocněním:

Nechtěný úbytek hmotnosti ≥ 10 % v průběhu předchozích 6 měsíců.

Významná únava (tj. výkonnostní stav dle ECOG 2 nebo horší, nemožnost pracovat nebo provádět obvyklé činnosti).

Horečky nad 38,0 °C po dobu 2 nebo více týdnů bez průkazu infekce.

Noční pocení po dobu delší než 1 měsíc bez průkazu infekce.

Autoimunitní hemolytická anémie a autoimunitní trombocytopenie nejsou indikací k cytoredukční léčbě, nejsou-li současně splněna jiná kritéria aktivity CLL. Nemocní s autoimunitními cytopeniemi by měli být léčeni imunosupresivní léčbou, např. kortikoterapií. Hypogamaglobulinemie nebo monoklonální/oligoklonální paraproteinemie není sama o sobě důvodem zahájení léčby. U nemocných s CLL může být značně zvýšený počet leukocytů, avšak u CLL jsou příznaky z leukostázy extrémně velmi vzácné. Proto by neměl být absolutní počet leukocytů používán jako samostatný indikátor léčby u asymptomatických nemocných. Samotná přítomnost nepříznivých prognostických faktorů (nemutované IgVH geny, del 17p apod.) bez klinické aktivity CLL není v žádném případě indikací k zahájení léčby.

4.2 Vyšetření před léčbou

Před zahájením léčby je vhodné provést tato vyšetření:

1. stanovení rozsahu onemocnění: fyzikální vyšetření + zvážit ultrasonografii břicha, u mladších nemocných event. CT hrudníku a břicha. Vyšetření kostní dřeně – je nutné zejména u nemocných s anémií či trombocytopenií k posouzení etiologie. Dále je doporučeno provést vyšetření FISH, zejména del 17p a analýzu mutací TP53, jejichž přítomnost může ovlivnit volbu léčby (6).
2. vyšetření nutná ke stanovení bezpečnosti léčby: kromě základních biochemických ukazatelů zejména přímý antiglobulinový (Coombsův) test + ukazatele hemolýzy (bilirubin, laktátdehydrogenáza, retikulocyty, haptoglobin) (4). U nemocných s aktivní auto-imunitní hemolýzou není zpravidla použití fludarabinu doporučováno. Samotná pozitivita Coombsova testu bez aktivní hemolýzy však není důvodem fludarabin nepoužít (8). Dále vyšetřujeme sérologie hepatitid k vyloučení chronické hepatitidy B či C. Velmi důležité je stanovení funkce ledvin vzhledem k renálnímu vylučování řady cytostatik, zejména fludarabinu a cyklofosfamidu. Lze použít např. vypočtenou clearance kreatininu dle Cockroftovy a Gaultovy rovnice (9).
3. Posouzení celkového stavu a přidružených onemocnění je velice důležité pro stanovení cílů léčby. Důležitější než kalendářní je biologický věk. Stanovujeme výkonnostní stav dle ECOG, vhodné je však také určit skóre přidružených onemocnění, např. Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) (10). Základním způsobem lze rozdělit nemocné do tří skupin: a) nemocní v dobrém stavu bez závažných přidružených onemocnění, skóre CIRS ≤ 6; b) nemocní s významnými přidruženými onemocněními, ale v uspokojivém stavu, CIRS = 7–18; c) nemocní ve špatném stavu s těžkými komorbiditami, CIRS ≥ 18.
4. Zásadní je také vzít v úvahu přání nemocného. Cíle a představy lékaře a nemocného se nemusí vždy shodovat, proto je důležité s nemocným prodiskutovat všechny vhodné možnosti léčby a podrobně vysvětlit výhody a nevýhody jednotlivých postupů.

4.3 Hodnocení léčebné odpovědi

Řídí se publikovanými doporučeními NCI-WG (1). Hodnocení léčebné odpovědi je vhodné provést po 2–3 měsících od ukončení léčby z důvodu umožnění regenerace v krevním obraze po myelotoxických režimech typu FCR. Hodnocení léčebné odpovědi se opírá o fyzikální vyšetření a vyšetření krevního obrazu s diferenciálním rozpočtem leukocytů. Tato vyšetření mohou být doplněna o vyšetření kostní dřeně a vyšetření zobrazovacími metodami. Ideálním cílem léčby je dosažení kompletní remise (CR), pro kterou je nutné provedení biopsie kostní dřeně bez průkazu leukemické infiltrace. Jednotlivé kategorie léčebné odpovědi a jejich definice jsou shrnuty v tabulce 4.

4.4 Léčba 1. linie

Na základě výsledků randomizované studie CLL-8 je v současné době považována za standard léčby u nemocných v dobrém stavu a bez závažných přidružených onemocnění chemoimunoterapie kombinující fludarabin, cyklofosfamid a rituximab (FCR) (10). U nemocných s významnými komorbiditami je hlavní léčebnou možností léčba chlorambucilem. U těžce komorbidních nemocných ve špatném celkovém stavu je vhodná pouze podpůrná léčba (10, 12–13).

Další možnosti léčby 1. linie

Vzhledem ke klinické variabilitě a častým komorbiditám u nemocných s CLL je často nutno léčbu individualizovat. K dispozici jsou další léčebné možnosti, například:

• Bendamustin v monoterapii u nemocných, kteří nejsou vhodní pro léčbu fludarabinovým režimem (14).
• Fludarabin + cyklofosfamid v redukovaných dávkách v kombinaci s rituximabem (nízkodávkovaný FCR) u starších či komorbidních nemocných s CLL, u kterých by protokol FCR v plných dávkách byl nepřijatelně toxický (13).
• Kombinace rituximabu s chemoterapií (např. chlorambucil, COP, CHOP) u nemocných, kteří nemohou být léčeni fludarabinovými režimy (renální insuficience, aktivní autoimunitní hemolytická anémie apod.) (7, 15).
• Alemtuzumab u nemocných, u kterých není možno použít fludarabinové režimy (15, 16).
• Rituximab v monoterapii, zejména u nemocných, kteří mají masivní postižení dřeně a kvůli komorbiditám nemohou absolvovat chemoterapii, či u nemocných s autoimunitní cytopenií nereagující na 1. linii imunosupresivní léčby (16).

4.5 Léčba relapsu/refrakterní CLL

Obecně je možné zopakovat původní léčbu, trvala-li léčebná odpověď minimálně 12 měsíců (u kombinovaných fludarabinových režimů alespoň 24 měsíců). Na základě randomizované studie REACH je základní možností léčby relapsu CLL režim FCR, zejména pokud léčebná odpověď na předchozí linii trvala méně než 12 měsíců a nemocný nebyl dosud léčen rituximabem či kombinovaným fludarabinovým režimem (17). V případě refrakterní choroby je vždy nutné změnit léčebný přístup. Nemocní s refrakterní CLL by měli být včas konzultováni v některém z center intenzivní hematologické péče (CIHP), které by mělo řídit další strategii léčby, a mělo by být zváženo provedení alogenní transplantace krvetvorných buněk.

Alemtuzumab je základní možností léčby u nemocných, u kterých selhal fludarabinový režim (18, 19). U nemocných s refrakterní CLL refrakterních na fludarabin i alemtuzumab je lékem volby ofatumumab (20).

Dalšími možnostmi léčby relapsu/refrakterní CLL jsou:

• Vysokodávkované kortikoidy (dexametazon, metylprednizolon) v monoterapii či kombinaci s dalšími léky (rituximab, alemtuzumab) zejména u refrakterních nemocných (21, 22);
• Bendamustin v kombinaci s rituximabem – tento režim je možné použít i u nemocných refrakterních na fludarabin (23);
• Ofatumumab u nemocných refrakterních na fludarabin s masivní lymfadenopatií (nad 5 cm) (20);
• Fludarabin + cyklofosfamid v redukovaných dávkách v kombinaci s rituximabem u starších či komorbidních nemocných s CLL, u kterých by chemoterapie v plných dávkách byla nepřijatelně toxická (13);
• Rituximab v monoterapii, zejména u nemocných, kteří mají masivní postižení dřeně a kvůli komorbiditám nemohou absolvovat chemoterapii, či u nemocných s autoimunitní cytopenií nereagující na 1. linii léčby (15);
• Kombinace rituximabu s chemoterapií (chlorambucil, COP, CHOP) u nemocných s aktivní CLL splňující kritéria léčby, kteří však nemohou být léčeni fludarabinovými režimy (renální insuficience, aktivní autoimunitní hemolytická anémie) (15);
• Alemtuzumab v monoterapii u nemocných s refrakterní a život ohrožující autoimunitní hemolytickou anémií a autoimunitní trombocytopenií (19);
• Kombinace rituximabu s intenzivními režimy (např. DHAP) u refrakterních nemocných mladšího věku v dobrém stavu (24);
• Alemtuzumab v kombinaci s fludarabinem (25).

4.6 Minimální reziduální nemoc

Moderní léčebné protokoly vedou u významné části nemocných ke snížení leukemického klonu pod úroveň detekce běžnými metodami; zbytkové leukemické elementy (minimální reziduální nemoc, MRN) mohou být zjistitelné pouze velmi citlivými metodami. V literatuře přibývá důkazů o prodloužení přežití bez progrese a celkového přežití u nemocných, u kterých bylo dosaženo negativity MRN. Sledování MRN (pomocí vícebarevné průtokové cytometrie s citlivostí až 10^-5 nebo polymerázové řetězové reakce s individuálně připravenými primery s citlivostí až 10^-5) je tedy vhodné zvážit u nemocných léčených intenzivní léčbou (např. kombinované fludarabinové režimy, alemtuzumab, alogenní transplantace) (7, 26). Dosud se nejedná o vyšetření povinné, ale význam MRN v budoucnu pravděpodobně významně vzroste.

4.7 Transplantace krvetvorných buněk

Alogenní transplantace krvetvorných buněk by měla být včas nabídnuta každému nemocnému s CLL s nepříznivým klinickým průběhem. Tito nemocní by měli být včas konzultováni v některém z CIHP, které by mělo řídit další strategii léčby. Použití nemyeloablativního přípravného režimu (s redukovanou intenzitou) přináší nižší peritransplantační mortalitu a možnost provést transplantaci u nemocných do 65 (výjimečně 70) let. Tato metoda je v současné praxi upřednostňována před klasickým myeloablativním přístupem (27). Vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantací periferních kmenových buněk byla v současné době prakticky opuštěna (28).

4.8 Transformace CLL (Richterův syndrom)

Transformace CLL do jiné lymfoproliferace, nejčastěji difuzního velkobuněčného lymfomu, je prognosticky vysoce nepříznivý jev. Na transformaci CLL je nutno pomýšlet při následujících nálezech: významné zvýšení laktátdehydrogenázy, progrese lymfadenopatie, zejména asymetrické v jedné oblasti, rozvoj B-příznaků, progrese při terapii. Při podezření na Richterův syndrom je možné využít vyšetření PET/CT. K potvrzení Richterovy transformace je rozhodující exstirpace mízní uzliny s histologickým vyšetřením. U nemocných s Richterovým syndromem je indikována léčba pro agresivní lymfomy (chemoimunoterapie využívající rituximab u CD20+ pozitivních lymfomů) včetně léčby transplantační (29).

4.9 Podpůrná léčba

U každého nemocného léčeného protokoly obsahujícími fludarabin či kortikoidy by měla být zvážena protiinfekční profylaxe (sulfametoxazol + trimetoprim, antivirotika, event. antimykotika). Kombinace sulfametoxazol/ trimetoprim + antivirotika je povinná u protokolů obsahujících alemtuzumab či vysokodávkované kortikoidy (19, 22, 30). U nemocných s opakovanými bakteriálními infekcemi a sníženou koncentrací IgG pod 5 g/l by měla být individuálně zvážena substituce nitrožilními imunoglobuliny (7). U pacientů s CLL léčených chemoterapií, imunoterapií či imunochemoterapií, u kterých dojde k rozvoji anémie, je indikována léčba erytropoézu-stimulujícími proteiny (erytropoetin, darbepoetin) v souladu s mezinárodními doporučeními (31). U nemocných, kteří jsou těžce imunosuprimováni, zejména po léčbě fludarabinem či alemtuzumabem a po alogenní transplantaci, stejně jako u nemocných, u kterých se uvažuje o provedení alogenní transplantace v budoucnu, by měly být používány ozářené transfuzní přípravky vzhledem ke zvýšenému riziku rozvoje reakce štěpu proti hostiteli spojené s transfuzí (7). Vzhledem k tomu, že intenzivní léčebné protokoly, zejména protokoly obsahující fludarabin či alemtuzumab, jsou spojeny s vysokým rizikem febrilní neutropenie, je vhodné na základě individuálního rizika zvážit primární profylaxi febrilní neutropenie pomocí granulocytové kolonie stimulujícího faktoru (G-CSF) v souladu s doporučeními mezinárodních společností (32). V případě výskytu těžké neutropenie při léčbě je také vhodné podat G-CSF.

Seznam použitých zkratek

ANC        absolutní počet neutrofilů

ALC         absolutní počet lymfocytů

aloT         alogenní transplantace krvetvorných buněk

B2M        beta 2-mikroglobulin

BR           bendamustin+rituximab

CHOP     cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednizon

CIHP       centrum intenzivní hematologické péče

CIRS        Cumulative Illness Rating Scale

COP        cyklofosfamid, vinkristin, prednizon

CR           kompletní remise

DHAP     dexametazon, cytosin arabinosid, cisplatina

ECOG     Eastern Cooperative Oncology Group

EGIL       European Group for the Immunological Characterization of Leukemias

EORTC   European Organisation for Research and Treatment of Cancer

ESMO     European Society for Medical Oncology

FC           fludarabin + cyklofosfamid

FCR         fludarabin + cyklofosfamid + rituximab

FISH       fluorescenční in situ hybridizace

G-CSF     granulocytární kolonie stimulující faktor

IgVH       variabilní část těžkého řetězce imunoglobulinu

LDH        laktátdehydrogenáza

MRN        minimální reziduální nemoc

NCI-WG  National Cancer Institute-Sponsored Working Group

PD           progresivní choroba

PR           parciální remise

R              rituximab

SD           stabilní onemocnění

Upozornění: Tato doporučení jsou pouze návodem, jak je možno u nemocných s CLL postupovat. Autoři nenesou žádnou právní zodpovědnost za obsah těchto doporučení ani volbu konkrétního postupu u konkrétního nemocného – ta je plně zodpovědností ošetřujícího lékaře.

Práce byla podpořena granty IGA MZ ČR NT13412-4/2012 a NT 13493-4/2012, programem PRVOUK P37/08/400 Lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Hradci Králové, programem rozvoje vědních oborů Univerzity Karlovy (projekt P36), výzkumným záměrem MZ ČR 00179906 a projekty MŠMT CEITEC (CZ.1.05/1.1.00/02.0068), SuPReMMEe (CZ.1.07/2.3.00/20.0045) a VZ MSM0021622430.

Doručeno do redakce: 15. 2. 2013

Přijato: 20. 2. 2013

Doc. MUDr. Lukáš Smolej, Ph.D.

IV. interní hematologická klinika

Fakultní nemocnice a Lékařská fakulta Univerzity Karlovy v Hradci Králové

Sokolská 581

500 05 Hradec Králové