Standardy péče o nemocné s hemofilií
1. revize, vydání 2012

Česká verzia

Autoři: P. Salaj ¹; P. Smejkal ²; V. Komrska ³; J. Blatný ⁴; M. Penka ²
Působiště autorů: Ústav hematologie a krevní transfuze, Praha, 2Oddělení klinické hematologie, Fakultní nemocnice Brno, 3Klinika dětské hematologie a onkologie, Fakultní nemocnice v Motole, Praha, 4Oddělení dětské hematologie, Fakultní nemocnice Brno ¹
Vyšlo v časopise: Transfuze Hematol. dnes,19, 2013, No. 2, p. 96-98.
Kategorie: Souhrnné práce, původní práce, kazuistiky

* za Český národní hemofilický program

Struktura standardu

I. Charakteristika standardu
- Definice a charakteristika předmětu standardu
- Personální a technické předpoklady
II. Klinický obraz, diagnostika, terapie
- Klinický obraz hemofilie
- Diagnostika hemofilie
- Terapie hemofilie
III. Inhibitor FVIII/FIX

I. Charakteristika standardu

***Definice a charakteristika* *předmětu standardu (soubor pacientů)***

Hemofilie jsou recesivně dědičné krvácivé stavy, vázané na chromozom X, charakterizované deficitem koagulačního faktoru VIII (FVIII) – hemofilie A nebo koagulačního faktoru IX (FIX) – hemofilie B.
Obě onemocnění jsou si geneticky, biologicky a klinicky podobná, dochází k nim v důsledku heterogenních defektů genů pro FVIII a FIX.
Výskyt onemocnění v populaci je u hemofilie A 1/10 000 obyvatel a u hemofilie B 1/60 000 obyvatel. V ČR je registrováno cca:
850 pacientů s hemofilií A
130 pacientů s hemofilií B.

Personální a technické předpoklady

Lékař s atestací z hematologie a transfuzního lékařství a/nebo lékař s atestací z dětské hematologie a onkologie či s atestací II. stupně z pediatrie a s praxí minimálně 10 let v léčbě pacientů s poruchami krevního srážení.
Erudovaná sestra.
Pracoviště akreditované v rámci Českého národního hemofilického programu (ČNHP).

II. Klinický obraz, diagnostika, terapie

Klinický obraz hemofilie

Hlavním klinickým projevem onemocnění je krvácení, jehož rozsah a intenzita jsou závislé na hladině deficitního faktoru.
Podle tíže deficitu koagulačních faktorů, rozdělujeme hemofilie do 3 klinických forem:
těžká: < 1 %, středně těžká: 1–5 %
a lehká forma: > 5 %.
90 % krvácivých epizod u hemofilických pacientů představuje krvácení do kloubů a svalů.
Kolenní a loketní klouby jsou vzhledem ke své relativní nestabilitě a kombinované rotačně-úhlové zátěži, postiženy nejčastěji.
Klinickou známkou krvácení je bolest, následovaná otokem a fixací kloubu ve flekčním postavení.
Následkem recidivujících krvácení dochází k synoviální hypertrofii, k dalšímu krvácení a poškozování kloubního aparátu, destrukci synovie, chrupavek a kostí, s ireverzibilním funkčním a anatomickým poškozením.

Diagnostika hemofilií

Pro stanovení diagnózy a tíže onemocnění je nutné přímé vyšetření hladiny deficitních koagulačních faktorů FVIII a FIX.
Pro diagnostiku hemofilie je důležité provedení podrobné anamnézy (osobní a rodinná anamnéza krvácení, hlavně z matčiny strany).
Z diferenciálně diagnostického hlediska je nutné vyloučit hlavně von Willebrandovou chorobu, jiné vrozené defekty koagulačních faktorů, případně získaný inhibitor FVIII a lupus antikoagulans.
Diagnóza hemofilie musí být stanovena v některém z HTC (Haemophilia Treatment Centre) nebo CCC (Comprehensive Care Centre).
Součástí diagnostiky hemofilií je i DNA analýza genů pro FVIII a FIX, důležitá nejenom pro objasnění rozsahu a lokalizace genetické poruchy, ale i pro stanovení přenašečství a prenatální diagnostiku plodu.
DNA diagnostiku provádí CCC.

Terapie hemofilie

Hlavním cílem terapie pacientů s hemofilií je:
- prevence a léčba krvácení
- předcházení a léčba komplikací s hemofilií souvisejících (hemofilická artropatie, inhibitor FVIII/FIX).
Základem léčby pacientů s hemofilií je promptní, dostatečná substituce chybějících (defektních) koagulačních faktorů, přičemž dávkování je závislé na hladině deficitního faktoru u pacienta, cílové hladině, kterou chceme dosáhnout a typu krvácení.
V terapii hemofilie lze používat jen vysoce čištěné a protivirově ošetřené koncentráty plazmatického původu (pFVIII/IX), nebo koncentráty rekombinantně připravené (rFVIII/IX).
rFVIII/IX jsou především vhodné pro nově narozené a/nebo dosud neléčené či minimálně léčené a tedy krevním derivátům či transfuzním přípravkům neexponované osoby s hemofilií.

On demand – domácí terapie

On demand – domácí terapie (DT) je léčebným přístupem volby u dospělých a části dětských pacientů (u kterých není indikovaná profylaktická terapie) se spontánním krvácením (většinou těžká a část středně těžkých forem hemofilie).
Byla zavedena do praxe s cílem zajistit co nejrychlejší terapii už vzniklého krvácení a zlepšení kvality života.
On demand – DT se rozumí aplikace koncentrátu FVIII/FIX bezprostředně po krvácení pacientem, nebo blízkou osobou.
HTC/CCC vydávající koncentráty FVIII/FIX pro domácí léčbu musí nejprve pacienty seznámit s technikou aplikace koncentrátů a jejich skladováním, náležitě poučit o způsobu léčby krvácivých epizod a možných rizicích této léčby.
Zavedení DT u pacienta musí být zaznamenáno ve zdravotnické dokumentaci a stvrzeno podpisem (doporučeno formou protokolu shrnujícího hlavní zásady domácí léčby) pacienta či jiné oprávněné osoby – zákonného zástupce (většinou rodičů).
U spolupracujících, klinicky stabilizovaných nemocných je vhodné deriváty pro domácí terapii vydávat tak, aby pokryly potřebu FVIII/FIX minimálně na dobu 1 měsíce.
Pacient je povinen vést přesnou a pravdivou dokumentaci o domácí terapii dle požadavku ošetřujícího pracoviště.

Podpůrná terapie

Součástí terapie krvácení je i fyzikální chlazení („ledování“) místa krvácení, jeho krátkodobá imobilizace a fyzický klid pacienta po krvácení.
Antifibrinolytika je vhodné aplikovat při krvácení z dutiny ústní či jiných částí GIT a při extrakcích zubů.
Kontraindikována jsou při hematurii z horní etáže močových cest a při současné aplikaci aPCC.
Obecně jsou kontraindikovány nitrosvalové injekce.
Podávání salicylátů a v době krvácení i jiných NSAID je kontraindikováno, při nutnosti jejich použití jsou preferovány selektivní COX-2 inhibitory.

Prevence krvácení – profylaxe

Cílem profylaxe je zamezení spontánního krvácení a rozvoje či zhoršení sekundárního (artropatického) poškození kloubů u pacientů s hemofilií.
Profylaxe je indikovaná u dětských pacientů v období růstu:
- Primární profylaxe: aplikace koncentrátů FVIII/FIX započatá nejpozději po objevení se první krvácivé epizody nebo do ukončení druhého roku života.
- Sekundární profylaxe: toto označení nese profylaxe započatá později než primární.
U dospělých pacientů je indikovaná po operaci, úrazu, při rehabilitaci, a při nedostatečné odpovědi na bolusové dávky.
- Krátkodobá profylaxe je preventivní aplikace FVIII/FIX týdny až měsíce.
- Mladí dospělí v dětském věku léčení primární profylaxí mohou v této profylaxi pokračovat, je-li to indikováno (zejména tehdy, krvácejí-li často).

Terapie hemofilických komplikací

V případě, že pacient neodpovídá dostatečně na substituční terapii, měl by být jeho stav konzultován s příslušným HTC/CCC, které doporučí další diagnosticko-terapeutický postup.
U všech pacientů krvácejících do kloubů je vhodné pravidelně kontrolovat stav kloubního aparátu.
Pacienti s hemofilickou artropatií by měli být dispenzarizovaní na erudovaném ortopedickém pracovišti, které po domluvě s CCC indikuje další postup.
Vzhledem k riziku přenosu infekčních nemocí je u pacientů s hemofilií nutné pravidelně provádět cílený infekční screening.
Doporučeno je očkování proti hepatitidě A a B.
Léčbu hepatitid koordinuje CCC/HTC a provádí erudované infektologické/hepatologické pracoviště.

III. Inhibitor FVIII/FIX

Inhibitor vzniká jako imunitní odpověď na terapii FVIII/FIX, obsaženém v krevních derivátech.
Postihuje 5–10 % pacientů s hemofilií A, v 95 % vzniká u nemocných s těžkou a středně těžkou formou onemocnění.
Výskyt závisí též na typu genetického postižení pacienta.
Ke vzniku inhibitoru dochází většinou během prvních 50 dnů léčby koncentráty FVIII/FIX (nejčastěji mezi 10.–12., resp. 9.–36. dnem aplikace).
Cílem péče o pacienty s hemofilií a s inhibitorem je přiblížit jejich kvalitu života k pacientům s hemofilií bez inhibitoru.

Prevence vzniku inhibitoru

Nově narozenému pacientovi s hemofilií aplikovat koncentráty FVIII/FIX pokud možno až po 6.–12. měsíci života a pokud možno použít dávku nižší než 50 IU/kg.
U pacientů s těžkou formou hemofilie je ideální začít s profylaxí co nejdříve po první expozici koncentrátu koagulačního faktoru (vhodné do 5.–10. dne expozice), případně i před prvním krvácením, dosáhnou-li 12 měsíců věku, dávkou 25–35 IU/kg 1 x týdně.
Nestřídat různé typy koncentrátů a pokud možno podávat stále stejný koncentrát FVIII/FIX.
Perioperačně upřednostnit bolusovou aplikaci před kontinuální infuzí.

Eradikace inhibitoru

Navozování imunitní tolerance „immune tolerance induction“ (ITI)
- Dlouhodobé (většinou 8–24 měsíců), časté a pravidelné aplikování FVIII/FIX pacientům s inhibitorem FVIIII/FIX s cílem vymizení inhibitoru, dosažení normalizace recovery i plazmatického poločasu podaného FVIII/IX.
- Indikováno u všech dětských „high responderů“ a u „low responderů“, u kterých inhibitor přetrvává déle než půl roku.
Imunosupresivní léčba
- Vzhledem k malému efektu není u pacientů s hemofilií a inhibitorem indikována jako léčba první linie.

Terapie krvácení u hemofilie s inhibitorem

Výběr terapeutického postupu závisí na tíži onemocnění, titru inhibitoru a odpovědi pacienta na aplikaci FVIII/FIX („low“ versus „high responder“).
Substituce FVIII/IX je vhodná jenom u pacientů s nízkým titrem inhibitoru a s anamnestickým průkazem, že jsou „low responders“.
U všech ostatních pacientů je indikována terapie s tzv. „by-pass“ aktivitou – rekombinantní aktivovaný koagulační faktor VII (rFVIIa) nebo koncentrát aktivovaného protrombinového komplexu (aPCC).
Jednoznačně je preferována domácí terapie, která přináší možnost rychlého a efektivního terapeu-tického zásahu – rychlé řešení krvácivé epizody a minimalizace případných následných komplikací z hlediska efektivity. Doporučujeme aplikaci terapie do 2 hodin od vzniku krvácení.
Zvolené dávkovací schéma by mělo odpovídat charakteru krvácení a situaci pacienta. Závažné krvácení nebo krvácení do cílového kloubu je vhodné řešit podáním vyšší dávky.

Indikace profylaktické terapie preparáty s „by-pass“ aktivitou u pacientů s inhibitorem:

V rámci předoperační a pooperační terapie.
Při vyšší frekvenci krvácivých epizod, recidivách krvácení do identického kloubu (místa) v krátkém časovém úseku.
V rámci zajištění pacienta při intenzivní rehabilitaci.
Příprava pacienta pro ITI terapii podáváním rFVIIa (s cílem dosažení hladiny inhibitoru pod 10 BU).
V průběhu ITI, je-li třeba předcházet závažným a/nebo častým krvácením.

Tento článek vznikl za podpory projektu OPVK Vzdělávací síť hemofilických center (CZ.1.07/2.4.00/12.0048)

Doručeno do redakce: 12. 3. 2013

Přijato po recenzi: 17. 4. 2013