Moderní endokrinologické vyšetření infertilního muže

Souhrn

V oblasti vyšetřování a léčby mužské infertility došlo v uplynulých dvaceti letech k revolučním změnám. Možnost užívat výjimečně malé množství spermií, spermií odebraných přímo z varlete a dokonce mrtvých spermií pro dosažení gravidity pomocí in-vitro fertilizace a intracytoplazmatické injekce do spermie změ­nila přístup k vyšetřování infertilních mužů. Dokonce malé změny v hormonálním prostředí mohou mít obrovský prognostický a terapeutický význam. Autor tohoto článku prezentuje moderní přístup k vyšetřování infertilního muže, který vychází z biologické podstaty mužského endokrinního systému. Tento přístup spočívá v důkladném hodnocení biologicky aktivních androgenů, hodnocení spermatogenní funkce a dále zohledňuje roli souvisejících systémů, jako např. funkce aromatázy, štítné žlázy a nadledvin. Stanovení přesné diagnózy pak umožní klinickému lékaři zvolit nejvhodnější terapeutický přístup.

KLÍČOVÁ SLOVA:
mužská infertilita - endokrinologické vyšetření - testosteron - varle

ÚVOD

Spolu s rozšířením znalostí o mužském endokrinním systému došlo k rozšíření možností cíleného vyšetření a interpretace funkce mužských hormonů. Důkladnější přístup k vyšetřování mužského endokrinního systému umožňuje stanovení přesnější diagnózy a prognózy medikamentózní i operační léčby poruch mužské reprodukce.

BIOLOGICKÁ PODSTATA MUŽSKÉHO ENDOKRINNÍHO SYSTÉMU A MOŽNOSTI TERAPEUTICKÉ INTERVENCE

Porozumění biologické podstatě mužs­kého endokrinního systému má význam jak pro diagnostiku hormonální dysfunkce, tak pro volbu léčby cílené konkrétně na od­halenou poruchu. Hypotalamus uvolňuje hormon vylučující gonadotropin (GnRH) pulzním způsobem, což je nezbytné pro adekvátní reakci hypofýzy [1]. Hypofýza následně uvolňuje luteinizační hormon (LH) a folikuly stimulující hormon (FSH) [1]. Cílem LH jsou Leydigovy buňky ve varla­tech uvolňující testosteron [1]. Testosteron je následně prostřednictvím enzymu aromatázy konvertován na estradiol, a ten v rámci negativní zpětné vazby inhibuje sekreci GnRH hypotalamem a sekreci LH hypofýzou [1].

Tuto negativní zpětnou vazbu lze z te­ra­peutických důvodů nebo z důvodů utlumení funkce přerušit v několika různých fázích. Prvním a nejzřetelnějším způsobem je aplikace exogenního testoste­ronu do hormonálního systému, což může vyvolat zvýšení hladiny volně cirkulujícího testosteronu a snížení LH – hladina intra­tes­tikulárního testosteronu (která je obvykle a nezbytně mnohem vyšší než hladina cirkulujícího testosteronu) tak klesá na cirkulující hodnoty [1]. V důsledku tohoto poklesu dochází k potlačení spermatogeneze [2]. Exogenní aplikace testo­steronu je tedy kontraindikována u všech mužů usilujících o fertilitu.

Dalším způsobem, jak ovlivnit princip negativní zpětné vazby androgenů, je na úrovni, kde se estradiol váže na hypotalamus a hypofýzu. Preparáty jako klomifen citrát a tamoxifen vyvolávají tímto způsobem zvýšení hladiny LH a testosteronu [3]. Někteří kliničtí lékaři se obávají, že aplikace těchto agens může zvyšovat hla­dinu estradiolu, v populaci pacientů užívajících klomifen jsme však podobný účinek nezaznamenali.

Třetím způsobem možné terapeutické kontroly androgenní zpětné vazby je pře­měna testosteronu na estradiol. Inhibitory aromatázy, jako např. anastrozol a testolakton, snižují hladinu estradiolu a pro­střed­nictvím snížení vazby estradiolu v hypotalamu a hypofýze zvyšují hladinu LH a testosteronu [3]. Tento účinek může být užitečný zejména u mužů se sníženou hladinou testosteronu a zvýšenou hladinou estradiolu.

Pakliže hypofýza neodpovídá na mani­pulaci, spočívá poslední možnost v jejím úplném obejití. Jako terapeutický homolog pro náhradu LH lze užít lidský choriový gonadotropin (hCG) a pro náhradu FSH rekombinantní FSH (rFSH) nebo lidský menopauzální gonadotropin (hMG) [2]. Co se týče nahrazovací terapie, pokud je hla­di­na endogenního LH anebo FSH > 25 IU/l, je hypofýza již významně stimulována a další aplikace gonadotropinu již pravděpo­dobně nepřinese žádný další benefit. Je třeba zdůraznit, že v případě, že má jeden typ gonadotropinu zvýšenou hladinu (např. FSH) a druhý poměrně nízkou hladinu, je na­prosto logické nahradit druhý jmenovaný.

VYUŽITÍ FSH PŘI HODNOCENÍ SPERMATOGENEZE

Stejně jako LH je FSH rovněž uvolňován hypofýzou, ale na rozdíl od žen není jeho uvolňování u mužů synchronizováno s LH [1], což má významné klinické důsledky: vzhledem k tomu, že hladina LH se může lišit od hladiny FSH, lékař nemůže předpokládat, že zatímco hladina jednoho gonadotropinu je zvýšená, hladina dru­hého je podobně vysoká. FSH působí na Sertoliho buňky a podílí se na složitější zpětnovazebné smyčce, kdy produkty Sertoliho buněk aktivin a inhibin poskytují pozitivní (aktivin) i negativní (inhibin) zpětnou vazbu [1]. Analýzu FSH a inhibinu lze užívat pro hodnocení funkce spermatogeneze, kdy vyšší hladina FSH a nižší hla­dina inhibinu signalizují vyšší pravdě­po­dobnost úbytku zárodečných buněk [2].

Zjistili jsme, že FSH může zvýšit přesnost diagnostiky příčiny azoospermie [4]. Muži s hodnotou FSH > 7,6 IU/l a délkou varlete (měřeno pomocí Saegerova orchi­do­metru) < 4,6 cm mají 89% pravdě­po­dobnost, že u nich bude diagnostikována dysfunkce spermatogeneze (jako příčina azoospermie) označovaná jako „neobstrukční azoospermie“ [4]. Naopak u mužů s azoospermií s hodnotou FSH < 7,6 IU/l a délkou varlete > 4,6 cm je azoospermie s 96% pravděpodobností vyvolána ob­strukcí [4]. V současnosti již neprovádíme a ani nedoporučujeme provádění „diagnos­tické“ biopsie varlete, jejímž jediným účelem je posoudit, zda je dysfunkce spermatogeneze nebo obstrukce příčinou azoospermie, nebo nikoli, vzhledem k tomu, že diagnózu lze stanovit na zá­kladě výše uvedených (snadno měřitelných) parametrů – hodnoty FSH a délky varlete. Lékař tak může rovnou přistoupit k další fázi (např. mikrochirurgické extrakci spermií, mikrochirurgické rekonstrukci nebo medikamentózní léčbě pacientů s nízkou hladinou testosteronu).

MĚŘENÍ HLADINY ANDROGENŮ

Otázka, jakou hladinu cirkulujícího testo­steronu považovat za adekvátní, zůstává doposud nezodpovězena. Většina klinic­kých lékařů užívá jako hranici pro celkový testosteron 300 ng/dl [5]. Zastaralou metodou měření hladiny testosteronu je snížení hranice v závislosti na zvyšujícím se věku pacienta, tzn. „age-indexed“ testo­steron, tato technika se však již ne­používá. To by bylo podobné zvyšování hranice hladiny glukózy v krvi v závislosti na zvyšujícím se věku pacientů pouze proto, že incidence diabetu s věkem narůstá. U stárnoucích mužů tedy nedo­chází ke zlepšování účinnosti fyziologic-kých funkcí a lepšímu využití hladiny testosteronu, ale naopak k oslabování procesů zodpovědných za tvorbu testo­steronu, což je spojeno s morbiditou. Měření hodnoty androgenů komplikuje jejich proměnlivá hladina v průběhu dne [6]. Nejvyšší hladina testosteronu je naměřena v časných ranních hodinách a v pozdním odpoledni. Vzhledem k tomu, že hraniční hodnoty testosteronu v klinické praxi jsou standardizovány na základě maximální hladiny, doporučuje se měření provádět v časných ranních hodinách.

Testosteron cirkuluje ve dvou formách (z nichž každá má jinou funkci), které se váží na pohlavní hormon vážící globulin (SHBG) a které se volně nebo slabě váží na ostatní proteiny (z nichž hlavním je albumin) [1]. Ačkoli role zpracování testo­ste­ronu váza­ného na SHBG je kontroverzní, testosteron vázaný v této podobě není kli­nicky vý­znamný. Jedná se o část tvořenou volným a volně vázaným testosteronem, tzn. biologicky dostupným testosteronem, který představuje primární zdroj andro­genní aktivity u muže.

Komerčně dostupné testy pro měření hladiny volného testosteronu jsou bohužel často nespolehlivé. K dispozici však jsou poměrně kvalitní testy k měření testo­steronu, albuminu a SHBG, na základě jejichž výsledku lze spočítat hodnotu biolo­gicky dostupného testosteronu [7]. Ná­stroj umožňující stanovit hodnotu biolo­gicky do­stupného testosteronu na základě hla­diny testosteronu, albuminu a SHBG je k dispo­zici online na stránce http://www.issam.ch/ /freetesto.htm. Maji­telé iPhonu, iPodu nebo iPadu si mohou zdarma stáhnout aplikaci pro kalkulaci biologicky dostupného testosteronu na http://www.itunes.apple. com/us/app/bioavailabletestosterone/id308770722.

Pakliže hraniční hodnota pro celkový testosteron byla stanovena na 300 ng/dl, jakou hranici zvolit pro biologicky dostupný testosteron? 30–45 % cirkulujícího testo­ste­ronu se váže na SHGB, 0,5–3 % je volný a 50–68 % se slabě váže na albumin [8]. Na základě obecného předpokladu, že při­bližně 2 % testosteronu jsou volná, by bylo možné považovat hladinu biologicky dostup­ného testosteronu < 52 % z 300 ng/dl nebo 156 ng/dl za nízkou a hladinu > 70 % nebo 210 ng/dl za dostačující.

U pacienta se zvýšenou hladinou SHBG by měl lékař mezi diferenciální dia­gnózy zařadit hyperthyroidizmus, stárnutí, dysfunkci jater, užívání antikonvulziv a estrogenů [2]. Naopak ke snížení hladiny SHBG mohou vést následující stavy: hypothyroidizmus, akromegalie, obezita, Cushingův syndrom a exogenní aplikace androgenů [2]. V případě, že se hodnota SHBG významně odchyluje od běžného rozmezí, je vhodné rozšířit endokrinologické vy­šetření o hodnocení funkce štítné žlázy a kortizolu.

ESTRADIOL

U všech mužů je v důsledku aktivity enzymu aromatázy přítomno určité množství estrogenů. V případě zvýšené aktivity aroma­tázy může vyšší hladina estradiolu způso­bo­vat komplikace v mužském endokrinním systému a spermatogenezi. Raman a Schle­gel navrhují měřit případné zvýšení aktivity aromatázy na základě poměru hladiny testosteronu (ng/dl) vůči estradiolu (pg/ml) [9]. V případě, že je tento poměr menší než 10 : 1, může být hladina testo­steronu zvýšena při současném snížení estradiolu s inhibitorem aromatázy jako např. anastrozol [9].

PROLAKTIN

Pakliže mužskou infertilitu doprovázejí symptomy v centrálním nervovém systému (např. změny vidění), je třeba v rámci dife­renciálních diagnóz zvážit přítomnost tumoru hypofýzy [10]. Při diagnostice může být užitečné rovněž měření hladiny prolaktinu, mírné zvýšení prolaktinu je však běžné a nemusí nezbytně signalizovat přítomnost klinicky závažného ade­nomu hypofýzy. Vzhledem k proměnlivosti výsledků je nutné měření hladiny prolak­tinu opakovat. V případě opakovaného vý­znamného zvýšení prolaktinu se doporu­čuje MRI mozku.

KLINICKÁ DOPORUČENÍ

Na základě výše uvedených informací tedy moderní vyšetření mužské endokrinní funkce zahrnuje následující: při prvním vyšetření měříme (ranní) hladinu testo­steronu, SHGB, albuminu, estradiolu, LH a FSH. Pomocí prvních tří proměnných je vypočtena hladina biologicky dostupného testosteronu. V případě nízké hladiny biologicky dostupného testosteronu a LH jsou terapeutické strategie zacíleny na posílení nebo obejití funkce hypofýzy. Pokud je hladina LH významně zvýšena, nebude tato terapie pravděpodobně účinná. Na zá­kladě hodnoty FSH se hodnotí spermatogeneze. U pacienta s azoospermií lze na základě hraniční hodnoty FSH = 7,6 IU/l v kombinaci s podélnou osou varlete odli­šit obstrukční azoospermii od azoospermie vyvolané dysfunkcí spermatogeneze. V případě symptomů v centrálním nervovém systému je nutné změřit hladinu prolaktinu a při abnormální hladině SHBG rovněž hladinu hormonu štítné žlázy a kortizolu.

ZÁVĚR

Nejnovější výzkumy klinické role hormonálních testů u mužů vedly v kombinaci s poznatky o biologické povaze mužského endokrinního systému k vytvoření moder­ního přístupu k vyšetřování infertilních mužů, na jehož základě lze zvolit vhodnou terapii. 

Craig Niederberger MD FACS

Clarence C. Saelhof Professor and Head Department of Urology University of Illinois at Chicago College of Medicine

Professor Department of Bioengineering University of Illinois at Chicago College of Engineering