Substituční terapie testosteronem po léčbě karcinomu prostaty: nové koncepty v současné urologické praxi

Souhrn

Substituční terapie testosteronem se v současné době jeví jako jeden z možných přístupů pro léčbu syndromu nedostatku testosteronu u pacientů po úspěšné léčbě karcinomu prostaty, ačkoli v minulosti nebyla tato terapie považována za bezpečnou. Několik kazuistických sérií popisuje bezpečnou aplikaci testosteronu u pacientů po prostatektomii, brachyterapii nebo ozařování zevním paprskem. Díky novým poznatkům v oblasti fyziologie androgenů se názor na tuto léčebnou strategii pomalu mění. Nejnovější poznatky nasvědčují tomu, že normální fyziologická hladina testosteronu nemá žádný vliv na zvýšení rychlosti růstu karcinomu prostaty. Aktualizovaná verze saturačního modelu androgenů k vazebním místům na androgenních receptorech ukazuje, že ke změně rychlosti růstu karcinomu prostaty dochází pouze při hladině testosteronu na úrovni kastračních hodnot nebo pod touto úrovní. Existují rovněž nové důkazy o tom, že hypogonadizmus představuje závažnější riziko pro vznik a progresi karcinomu prostaty než vysoká hladina testosteronu. Touto problematikou se doposud nezabývala žádná randomizovaná kontrolovaná studie. Nejnovější údaje však nasvědčují tomu, že substituční terapie testosteronem předsta­vuje u pacientů, kteří podstoupili léčbu karcinomu prostaty, bezpečnou terapeutickou modalitu s minimálním až nulovým rizikem recidivy nebo progrese karcinomu.

KLÍČOVÁ SLOVA:
substituční terapie testosteronem - hypogonadizmus - karcinom prostaty

ÚVOD

Téměř 70 let poté, co Huggins a Hodges publikovali svou práci oceněnou Nobelo­vou cenou [1], vyvolává jejich hypotéza, že „vyšší hladina testosteronu v séru zvyšuje riziko vzniku karcinomu prostaty a trvale stimuluje růst karcinomu“ kontroverzní názory v kontextu s otázkou, kterou si klademe v současné urologické praxi stále častěji: „Je možné účinně léčit hypo­gonadizmus nebo syndrom nedostatku testosteronu u pacientů s úspěšně vylé­čeným karcinomem prostaty?

Pro syndrom nedostatku testosteronu je charakteristická nízká hladina androgenů, která má nepříznivý dopad na funkci řady orgánových systémů a kvalitu života pacienta. Klinické symptomy zahrnují se­xuální dysfunkci (erektilní dysfunkci, po­kles libida), únavu, depresi, narušení kognitivních funkcí a úbytek svalové hmoty [2]. Léčba nedostatku testosteronu po­mocí substituční terapie je vhodná v případě, že se hladina testosteronu pohybuje pod nej­nižší hranicí normálu, za který je obecně považována hodnota 300 ng/dl [3].

Normalizace hladiny testosteronu má nepochybně příznivý dopad na kvalitu života stárnoucích pacientů a nejnovější důkazy ukazují, že substituční terapie testosteronem může být bezpečnější, než jsme se v minulosti domnívali. Několik kazuistických sérií (zahrnujících téměř 150 pacientů) popisuje bezpečnou substituci androgenů u mužů, kteří podstoupili prostatektomii, brachyterapii a ozařování zevním paprskem. Díky novým poznatkům v oblasti fyziologie androgenů se názor na tuto léčebnou strategii pomalu mění. Bezpečnost této strategie u dané populace pacientů však bude nutné posoudit v mo­derní randomizované kontrolované studii. Nedostatek jednoznačných údajů podlo­že­ných důkazy spolu s obtížemi při překo­ná­vání prastaré teorie vyvolává dilema v otázce, jak přistupovat k léčbě pacientů se symptomy hypogonadizmu, kteří podstoupili úspěšnou léčbu karcinomu prostaty.

SATURAČNÍ TEORIE

Ačkoli androgenní deprivační terapie představuje zlatý standard při léčbě meta­sta­zu­jícího karcinomu prostaty, kdy způsobuje rychlý pokles PSA a regresi kar­ci­nomu, opačná teorie (předkládaná Huggin­sem a Hodgesem), že androgenní terapie sti­muluje růst karcinomu prostaty, může být mylná. Pro lepší vysvětlení tohoto fenoménu byl přehodnocen saturační model účinku testosteronu na růst karcinomu prostaty [4]. Po pečlivém hod­nocení všech dostupných studií zabývajících se účinkem manipulace s koncentrací androgenů na prostatickou žlázu je saturační model založen na biochemic­kých limitech androgenů na vazební místa androgenních receptorů.

Tento model demonstruje, že růst karcinomu prostaty je citlivý na změnu hladiny testosteronu v séru pouze pod úrovní kastračních hodnot (v závislosti na vazebných místech androgenu), nad kastrační hladinou však růst karcinomu prostaty na změnu hladiny testosteronu nereaguje.

Tento model má podporu nejnovějších klinických studií, které uvádějí, že eugonadální hladina testosteronu (ať po fyziologické nebo farmakologické substituci) nestimuluje růst karcinomu prostaty. Ačkoli v maligní i benigní prostatické tkáni dochází po androgenní deprivaci k velkým změnám v hladině PSA, přirozené změny testosteronu nemají na PSA žádný vliv (dokonce ani v suprafyziologické koncentraci) [5,6].

VZNIK KARCINOMU PROSTATY BĚHEM SUBSTITUČNÍ TERAPIE TESTOSTERONEM

Bezpečnost a účinnost substituční terapie testosteronem při léčbě pacientů s hypo­gonadizmem byla zkoumána v řadě studií. Několik nejnovějších publikací prokázalo, že změny PSA v průběhu času jsou pouze minimální a že ke vzniku karcinomu prostaty během terapie dochází pouze ve výjimečných případech. Několik studií za­znamenalo mírné zvýšení hladiny PSA krátce po zahájení substituční terapie, která se však časem stabilizovala [7–9]. Metaanalýza 19 randomizovaných, place­bem kontrolovaných studií testujících účinnost substituční terapie testosteronem (zahrnujících celkem 651 mužů) neproká­zala u pacientů užívajících testosteron vyšší míru výskytu karcinomu prostaty, zvýšení hladiny PSA ani počtu biopsií prostaty (oproti placebu) [10].

V rámci zkoumání potenciálního vzniku karcinomu prostaty během substituční terapie testosteronem naše skupina z univerzity v Severní Karolíně (University of North Carolina, Chapel Hill, USA) retrospektivně hodnotila 81 mužů trpících hypogonadizmem, kteří užívali testosteron průměrně po dobu 34 měsíců [11]. U čtyř mužů (5 %) došlo po průměrně 33 mě­sí­cích trvání terapie ke vzniku karcinomu prostaty. Všechna tato maligní onemocnění byla úspěšně vyléčena. U zbývajících 95 % pacientů, u nichž nedošlo ke vzniku karcinomu prostaty, nebyla zaznamenána významná změna v hladině PSA (měřeno v ročních intervalech po dobu pěti let). Dospěli jsme k závěru, že incidence karcinomu prostaty v námi studované populaci mužů trpících hypodonadizmem podstupujících substituční terapii testosteronem není vyšší než v normální populaci. Případný karcinom prostaty lze u pacientů užívajících testosteron účinně diagnostikovat a léčit [11].

SUBSTITUČNÍ TERAPIE TESTOSTERONEM PO ÚSPĚŠNÉ LÉČBĚ KARCINOMU PROSTATY

Několik kazuistických sérií (zahrnujících téměř 150 mužů) popisuje bezpečnou substituci testosteronu u pacientů po radikální prostatektomii, brachyterapii nebo ozařování zevním paprskem. Khera et al sledovali 57 mužů trpících hypogonadizmem, u nichž byla substituční tera­pie zahájena v průměru 36 měsíců po radikální prostatektomii. V průběhu 13měsíčního sledování nebyl zaznamenán jediný případ biochemické recidivy [12]. Ve studii zahrnující sedm mužů s nedetekovatelným PSA po radikální prostatektomii, kteří podstoupili substituční terapii, nebyl během dvanácti let sledování zaznamenán žádný případ recidivy [13]. Jiná studie zahrnující 10 mužů trpících hypogonadizmem (s nedetekovatelnou hladinou PSA po radikální prostatektomii) neuvádí během substituční terapie žádný případ recidivy [14]. K biochemické recidivě došlo po radikální prostatektomii pouze u jediného pacienta (Gleasonovo skóre 8) jeden rok po zahájení léčby testosteronem [15]. Ve studii zahrnující 20 pacientů, kteří podstoupili radikální prostatektomii nebo ozařování zevním paprskem, byl zaznamenán jediný případ recidivy [16]. V jiné studii zahrnující 31 mužů, kteří podstoupili substituční te­rapii po brachyterapii, byly po střední době sledování 4,5 roku zaznamenány následující hladiny PSA: < 1,0 ng/ml u všech pacientů a < 0,1 ng/ml u 74 % pacientů [17]. Souhrnem lze říci, že v populaci pacientů, kteří podstoupili substituční te­rapii testosteronem po úspěšné léčbě karcinomu prostaty (pomocí radikální pros­tatektomie, brachyterapie nebo ozařo­vání zevním paprskem) byla biochemická recidiva zaznamenána u dvou z celkem 147 mužů (1,4 %).

HYPOGONADIZMUS A ZNEPOKOJUJÍCÍ RYSY KARCINOMU PROSTATY

Bylo prokázáno, že neexistuje žádná spojitost mezi vysokou/normální hladinou testosteronu v séru a znepokojujícími rysy karcinomu prostaty. Naopak však existují důkazy prokazující, že nízká hladina testosteronu může souviset jak se vzni­kem karcinomu prostaty, tak s onemocněním vyššího grade. Yamato et al zkou­mali spojitost mezi hypogonadizmem a biochemickou recidivou po radikální prostatektomii na základě hodnocení předoperační hladiny testosteronu. U 49 z cel­kem 272 mužů byl hypogonadizmus přítomen již před operací. Tito pacienti měli 2,7krát vyšší riziko, že u nich pět let po operaci dojde k biochemické recidivě, než eugonadální pacienti [18]. Studie zahrnující 460 pacientů s karcinomem prostaty prokázala, že přítomnost hypogonadizmu již před léčbou karcinomu souvisí s vý­sky­tem onemocnění s vyšším Gleasonovým skóre [19]. Morgentaler a Rhoden publikovali studii zahrnující 345 mužů trpících hypodonadizmem (s PSA < 4,0 ng/ml), kteří podstoupili biopsii prostaty. Celková míra výskytu karcinomu činila 15 %, riziko pozitivního výsledku se však zvyšovalo spolu s poklesem hladiny testosteronu. Karcinom prostaty byl diagnostikován u 21 % mužů s hladinou testosteronu < 250 ng/dl a pouze u 12 % mužů s hladinou testosteronu > 250 ng/dl (p < 0,05). Jako velmi znepokojující se jevila kombinace hladiny PSA > 2,0 ng/ml a hypogonadizmu, u těchto pacientů činí míra výskytu karcinomu > 30 % [20].

ZÁVĚR

Nejnovější údaje (ačkoli nepocházejí z randomizovaných kontrolovaných studií) vy­vra­cejí teorii o přímé souvislosti mezi hladinou testosteronu a růstem karcinomu prostaty. Jako nejpravděpodobnější vy­svět­lení nejnovějších výsledků substituční terapie testosteronem slouží saturační model, podle něhož má na růst karcinomu prostaty (sekundárně k omezenému počtu vazebních míst na androgenních receptorech) vliv pouze změna hladiny testo­steronu v séru pod úrovní kastračních hodnot [4].

Na základě všech dostupných infor­mací a vlastních zkušeností se domní­váme, že substituční terapie testostero­nem představuje bezpečnou terapeutickou modalitu pro léčbu syndromu nedostatku testosteronu i u pacientů, kteří podstoupili úspěšnou léčbu karcinomu prostaty. Pro správné načasování substituční terapie jsou zapotřebí údaje založené na důka­zech, se zahájením substituční terapie však obvykle vyčkáváme minimálně šest měsíců po léčbě karcinomu prostaty. Nejlepším způsobem pro vhodné načaso­vání substituční terapie je často otevřená debata s pacientem. Od doby, kdy Úřad pro kontrolu potravin a léčiv, Americká urologická asociace a Evropská urologická asociace oficiálně potvrdí bezpečnost této terapie, nás ještě dělí dlouhá cesta. Doufáme však, že další studie potvrdí naše současné poznatky.

Matt Coward, MD

2113 Physicians Office Bldg

CB#7235

170 Manning Dr

Chapel Hill, NC 27599-7235, USA

rcoward@unch.unc.edu