Diagnostické možnosti časného zjištění nádorů ledvin, role nádorových markerů při stanovení dalšího postupu
RENAL CANCER EARLY DETECTION, THE ROLE OF TUMOUR MARKERS IN FURTHER DIAGNOSTIC, THERAPEUTIC AND PROGNOSTIC STRATEGY
Incidence of renal cell carcinoma increases worldwide. It has the third highest mortality among urological malignancies, folowing prostate and bladder cancer. Its prognosis is highly related to pathological stage and biological behaviour. With the recent advances in molecular genetics and targeted therapies, novel biomarkers in renal cell carcinoma continue to be developed. These biomarkers have been used together with traditional clinicopathologic variables in estimating prognosis of renal cell carcinoma. As well as prediction of prognosis and therapeutic benefit, reliable biomarkers could have an important impact on early diagnosis, too. The article reviews these potential biomarkers.
Key words:
renal cell carcinoma, early detection, tumour markers, prognosis
Autoři:
M. Fedorko
Působiště autorů:
Urologická klinika FN Brno
Vyšlo v časopise:
Urol List 2011; 9(4): 7-11
Souhrn
Incidence karcinomu ledviny celosvětově stoupá. Z urologických nádorů má po karcinomu prostaty a karcinomu močového měchýře třetí nejvyšší mortalitu. Prognózu významně ovlivňuje patologické stadium a biologická povaha nádoru. V souvislosti s pokroky v molekulární genetice a tzv. cílené léčbě karcinomu ledviny dochází k vyvíjení nových biologických markerů, které zejména při stanovení prognózy onemocnění doplňují tradiční klinickopatologické charakteristiky tumoru. Spolehlivé biomarkery by mohly mít důležitý dopad nejen na stanovení prognózy onemocnění a předpověď efektu léčby, ale i na časnou detekci karcinomu ledviny. Článek přináší přehled těchto potenciálních biomarkerů a možností jejich využití.
Klíčová slova:
karcinom ledviny, časná detekce, nádorové markery, prognóza
Karcinom z renálních buněk (RCC – renal cell carcinoma) představuje 2–3 % všech zhoubných nádorů dospělého věku [1]. Je nejčastější solidní lézí ledviny a tvoří až 90 % všech zhoubných nádorů ledvin. Zahrnuje několik subtypů se specifickými histopatologickými a genetickými charakteristikami [2] – konvenční renální karcinom (označovaný i jako světlebuněčný) (70–80 %), papilární renální karcinom (15 %), chromofobní renální karcinom (5 %), karcinom ze sběrných kanálků a medulární karcinom (< 3 %) a neklasifikovaný renální karcinom. Již v čase diagnózy má 25–30 % pacientů metastázy a až u 30 % pacientů dochází ke vzniku metastáz po chirurgické léčbě, tradičně 30–40 % pacientů s RCC umírá kvůli samotnému nádoru [3]. Pro prognózu pacienta má tedy zjištění nádoru v časném stadiu klíčový význam. Celosvětová standardizovaná incidence (ASR-W) RCC je 4,0/100 000, mortalita 1,6/100 000 [1]. Až na výjimky v podobě některých států lze od 70. let pozorovat postupné zvyšování incidence RCC ročně o 2–3 % jak v rámci Evropy, tak celosvětově [4,5], což lze vysvětlit častějším prováděním ultrazvukového a CT vyšetření břicha pro různé břišní potíže a jiná onemocnění. Tento trend koreluje s vyšším počtem incidentálně zjištěných a lokalizovaných nádorů a se zlepšením pětiletého přežívání pro pacienty v tomto stadiu onemocnění. Od konce 80. a začátku 90. let lze v Evropě pozorovat obecně stabilizaci a snižování mortality na RCC,i když jsou nadále některé státy, kde mortalita stoupá (Chorvatsko, Estonsko, Řecko, Irsko, Slovensko) [6]. ČR je celosvětově na prvním místě z hlediska incidence RCC – v roce 2008 byla standardizovaná incidence 14,89/100 000, standardizovaná mortalita představovala 5,4/100 000 [7].
Studium familiárních syndromů spojených s karcinomem ledviny vedlo k významným pokrokům v pochopení molekulární genetiky RCC, byly rozpoznány a charakterizovány tumor supresorové geny a onkogeny podílející se na vzniku jak familiárních, tak sporadických nádorů s přímým a příznivým dopadem na léčbu pacientů v pokročilém stadiu RCC [3]. Neustále přibývající nové molekulární markery, i ty již tradiční, jsou nadále zkoumány s cílem jejich využití v detekci nádorů, při odhadu odpovědi na léčbu, progrese a stanovení další prognózy onemocnění.
SCREENING A ČASNÁ DETEKCE NÁDORŮ LEDVIN
Vzhledem k lokalizaci ledviny v retroperitoneu jsou ve většině případů nádory ledvin asymptomatické a nehmatné až do pokročilého stadia onemocnění. Díky extenzivní zobrazovací diagnostice je více než 50 % tumorů detekováno náhodně [8], tyto tumory jsou obvykle ohraničené na ledvinu a mají lepší prognózu – pozitivní efekt časné a incidentální diagnostiky RCC byl prokázán v mnoha studiích [3]. Karcinom ledviny jako primárně „chirurgická“ diagnóza je tedy atraktivním cílem pro screening, jeho implementace má však několik omezení [9], a to hlavně nízkou incidenci RCC (ASR 12/100 000/rok – uváděn údaj z USA), při které by screeningový test musel mít prakticky 100% specificitu. I kdyby měl daný test 100% specificitu a senzitivitu, výtěžnost by byla tak nízká, že poměr ceny a efektivity by byl nepříznivý. Dokonce i při selekci pacientů s rizikovými faktory, jako jsou mužské pohlaví, vyšší věk nebo kouření, je výtěžnost malá, protože relativní riziko spojené s těmito faktory je maximálně dvou- až trojnásobné [10]. Další limitací jsou klinicky insignifikantní nádory, které spolu s benigními nádory tvoří 10–20 % všech lézí a jejichž detekce by vedla k nadbytečné diagnostice a léčbě [11]. Hodnocení výsledků screeningu s chemickým vyšetřením moči k detekci hematurie, sonografickým vyšetřením nebo CT vyšetřením břicha potvrzuje kontroverzi populačního screeningu RCC. CT screening zachytí větší množství nádorů ohraničených na ledvinu a jeho výtěžnost je vyšší (v různých studiích udáváno široké rozmezí 23–300 nádorů na 100 tis. vyšetřovaných [3]), je však stále považována za relativně nízkou a vzhledem k ceně vyšetření nelze považovat tento screening za efektivní [12].
V současnosti má screening RCC význam u přesně definovaných cílových skupin – pacienti v konečném stadiu onemocnění ledvin, se získanou polycystózou ledvin, tuberózní sklerózou a familiárními formami RCC (tab. 1).
Kromě incidentálního radiologického vyšetřování není v současné době k dispozici žádná spolehlivá diagnostická metoda pro časnou detekci RCC. Pohled na časnou detekci a screening karcinomu ledviny by mohla změnit právě molekulární diagnostika a detekce biomarkerů RCC v moči a séru.
MOLEKULÁRNÍ MARKERY KARCINOMU LEDVINY
Pochopení molekulárních základů von Hippelovy-Lindauovy nemoci (VHL) snad nejlépe ilustruje velký terapeutický potenciál odhalení molekulárních mechanizmů onkogeneze [13]. VHL jako familiární forma konvenčního karcinomu ledviny (clear cell renal cell carcinoma – CCRCC), který reprezentuje 70–80 % všech renálních karcinomů, je spojena se ztrátou funkce VHL genu, tedy mutací či inaktivací obou jeho alel. Defekt VHL genu byl však prokázán i u přibližně 60 % sporadických CCRCC [14]. Inaktivace VHL genu zatím nebyla prokázána u jiných histologických subtypů RCC, je tedy specifická pro CCRCC. Defekt VHL proteinu vede k akumulaci HIF 1A (hypoxia-inducible factor) a nadměrné expresi proteinů typických pro stav hypoxie, tyto proteiny však současně indukují angiogenezi (VEGF – vascular endothelial growth factor, PDGF – plateled-derived growth factor), buněčný růst (TGF- α, TGF-β – transforming growth factor alfa, beta), ovlivňují vychytávání glukózy (GLUT1), acidobazickou rovnováhu (CA IX – karboanhydráza IX) a podporují růst nádorových buněk. Působení TGF-α na EGFR (epidermal growth factor receptor) dále stimuluje proliferaci nádorových buněk [15]. Cílená inhibice HIF kaskády se stala doporučenou léčbou metastatického karcinomu ledviny [16]. Jednotlivé součásti HIF kaskády začaly být zkoumány i jako možné prognostické faktory RCC. Postupně se spektrum možných prognostických a prediktivních biomarkerů rozšířilo o další skupiny (tab. 2).
Biomarkery HIF kaskády
Hladiny exprese VEGF jsou u různých subtypů RCC rozdílné a korelují s velikostí nádoru a pTNM stadiem [17]. Vysoké hladiny v tumorózní tkáni jsou negativním prognostickým znakem. Nadměrná exprese VEGF, izoforma A, je popisovaná u CCRCC s agresivním biologickým chováním a horším přežíváním pacientů [18]. Zhoršení prognózy pacientů s vysokými hladinami exprese VEGF a VEGF-R bylo potvrzeno i v dalších studiích [19]. Nezávislým negativním prognostickým faktorem CCRCC je i samotná zvýšená exprese HIF1A [20].
Karboanhydráza IX ovlivňuje za normálních okolností regulaci pH na buněčné úrovni v případě hypoxie. Je exprimována téměř výlučně u světlebuněčného karcinomu ledviny, velmi vzácně u ostatních subtypů RCC. V normálních tkáních je exprese prokazatelná v žaludeční sliznici, žlučovodech a pankreatu – expresi v normálních epiteliálních renálních buňkách blokuje právě VHL protein [3]. Studie analyzující imunohistochemickými metodami preparáty po nefrektomii prokázaly zvýšenou agresivitu tumorů a horší přežívání pacientů s CCRCC v případě nízké exprese CA IX [21,22]. Navíc byl prokázán vztah mezi expresí CA IX a odpovědí na imunoterapii RCC interleukinem 2 – vysoká exprese CA IX vede k lepšímu efektu léčby [23]. Role CA IX jako nezávislého prognostického faktoru je některými autory zpochybňována [24], jiní prokazují prediktivní význam spíše polymorfizmu jednotlivých nukleotidů CA IX genu [25]. V současné době probíhá 3. fáze mezinárodní klinické studie hodnotící monoklonální protilátku k CA IX jako adjuvantní léčbu po nefrektomii a její výsledky by mohly roli CA IX u RCC více objasnit [13].
Biomarkery proliferace
Ki-67 je akcepovaným markerem buněčné proliferace. Jeho zvýšená exprese v nádorové tkáni CCRCC koreluje s vyšším gradingem dle Fuhrmanové a horší prognózou [26]. Dle novějších studií je tento marker použitelný i v predikci rekurence RCC po radikální nefrektomii u pacientů s lokalizovaným nádorem [27]. Spolu s patologickým stadiem (pT1 vs ≥ pT2) a přítomností mikrovaskulární invaze je zvýšená exprese Ki-67 považována za nezávislý prognostický faktor – v případě pozitivity jednoho, dvou nebo všech tří těchto faktorů je riziko rekurence 7,1 %, 24 %, resp. 77 % [28]. Ve stejné studii nebyl prokázán nezávislý prognostický význam žádného z dalších studovaných biomarkerů včetně clusterinu, HSP27, MMP-2 a MMP-9.
Biomarkery ovlivňující buněčný cyklus a apoptózu
Dysregulace buněčného cyklu je kritickým mechanizmem, který rozhoduje o tom, zda nádorové buňky budou proliferovat, nebo dojde k jejich apoptóze. Nejvíce studovanými proteiny regulujícími buněčný cyklus s možným vlivem na prognózu RCC jsou cyklin D1 a p27 (označován i jako Kip1). p27 je inhibitor cyklinů a cyklin-dependentní kináza. Ztráta exprese p27 je nezávislým prediktorem horšího nádorově specifického přežívání i přežívání bez recidivy [29].
Zajímavý je vztah mezi expresí p53 a prognózou RCC. Jelikož je p53 známým tumor supresorovým genem, nabízí se předpoklad, že jeho zvýšená exprese bude spojena s lepší prognózou. Překvapivě je však zvýšená exprese spojena s rychlejší progresí onemocnění a kratším přežíváním [30]. Vztah mezi p53 a patogenezí RCC je tedy zřejmě komplexní a zahrnuje různé mechanizmy – důkazem toho je i nález korelace mezi zvýšenou hladinou p21 (proapoptotický cílový protein p53) a lepší prognózou u pacientů s lokalizovaným RCC, ale naopak horším přežíváním u pacientů s metastatickým RCC [31].
Intracelulární molekuly, které aktivují programovanou buněčnou smrt, jsou rovněž použitelné při stanovení prognózy a hodnocení rizika RCC. Absence Bcl-2 a Fas v preparátech po nefrektomii v případě metastatického RCC predikuje lepší odpověď na pooperační imunoterapii [32]. Vztah mezi expresí a metastatickým RCC ve skupině tzv. inhibitorů apoptózy (IAP1, IAP vázaný na X-chromozom, survivin) zatím není uspokojivě objasněn [33].
DNA markery
Profilování genové exprese DNA nádorů ledviny je slibnou metodou. Mikroanalýzou DNA a srovnáním tkáně RCC a benigní tkáně kůry ledviny bylo odhaleno množství genů, které by mohly být použity pro predikci prognózy RCC nezávisle na stadiu tumoru, grade a celkovém stavu – jedná se o stovky genů, ze kterých většina má neznámou funkci [34]. Prognostický význam při hodnocení rizika RCC má tedy spíše globální genetická informace než jednotlivé geny. Další výzkum se orientuje na posttranslační modifikace a vyšetřování stavu metylace různých genových promotorů ovlivňujících tumor supresorové geny [33].
Imunologické biomarkery
RCC je imunogenní tumor a imunoterapie přestavuje standardní systémovou léčbu metastatického RCC. Molekulární faktory, které modulují imunologickou odpověď u RCC, jsou logicky zkoumány jako možné prognostické biomarkery. Jedná se zejména o skupinu glykoproteinů B7. B7-H1 je molekula za normálních okolností exprimována makrofágy nebo aktivovanými T-lymfocyty. Zvýšená exprese u karcinomu ledviny blokuje antigen-specifickou funkci T-lymfocytů a je spojená s rychlejší progresí RCC a vyšší nádorově specifickou mortalitou [35]. Blokáda B7-H1 tedy může vést k stimulaci protinádorové imunitní odpovědi [36].
Sérové biomarkery
Na rozdíl od obvykle používané detekce molekulárních markerů v nádorové tkáni pomocí imunohistochemických metod má stanovení biomarkerů v séru výhodu možného využití v diagnostice karcinomu ledviny a jako neinvazivního způsobu jak stanovení prognózy, tak dalšího sledování u pacientů s diagnostikovaným RCC.
Z výše zmíněných biomarkerů je slibné stanovení antigenu CA IX a CA IX mRNA v séru pomocí ELISA, resp. PCR, které by mohlo být užitečné při stanovení prognózy a sledování pacientů s lokalizovaným CCRCC [37]. Autoři navíc navrhují i možné diagnostické využití ELISA stanovení CA IX při vyšetření aspirátu atypických renálních cyst.
Sérum amyloid A (SAA) je hlavním apolipoproteinem HDL. Jedná se o protein akutní fáze produkovaný v játrech, ale i extrahepatálně různými nádory. Při srovnání sérových hladin u pacientů s lokalizovaným RCC (N0M0), s postižením lymfatických uzlin (N1M0), metastatickým RCC (M1) a u zdravých jedinců byla zjištěna signifikantní elevace u M1 pacientů, zatímco u pacientů s lokalizovaným nádorem a kontrolní skupinou nebyl zjištěn rozdíl [38]. Hladina SAA signifikantně korelovala s T stadiem a stupněm diferenciace. Dle autorů je tedy SAA vhodným nástrojem pro detekci vzdálených metastáz, ale nikoli pro časnou diagnostiku karcinomu ledviny. Zároveň je SAA signifikantním nezávislým faktorem pro přežívání pacientů s RCC. Prognostický, nikoli diagnostický význam SAA byl potvrzen i další studií [39].
C-reaktivní protein (CRP) je reaktant akutní fáze produkovaný primárně v játrech jako reakce na elevaci cytokinů, zejména IL-6. I když je v praxi nejvíce využíván jako zánětlivý parametr, je prokázána i jeho prognostická hodnota (předoperační i pooperační elevace) u RCC z hlediska rizika rekurence a vzniku metastáz po nefrektomii [40]. Lepším prediktorem je pooperační hodnota – pacienti s přetrvávající elevací CRP, s rizikem proporcionálě zvýšeným podle absolutní hodnoty, by tedy měli být sledováni intenzivněji než ti, u kterých dojde po operaci k normalizaci [41]. Autoři navrhují nové využití CRP jako senzitivního biomarkeru rekurence onemocnění a metastáz.
KLINICKÉ APLIKACE
Pochopení jednotlivých kroků v karcinogenezi CCRCC vedlo k vývoji cílené léčby. V současné době schválenou léčbu metastatického RCC reprezentují [16]: sorafenib a sunitinib (inhibitory tyrozinkináz s aktivitou proti VEGFR2, PDGFR, c-KIT, FLT-3), bevacizumab (protilátka proti VEGF), pazopanib (inhibitor VEGFR, PDGFR, c-KIT), temsirolimus a everolimus (m-TOR inhibitory). Jsou zkoumány látky s aktivitou proti EGFR (panitumumab – protilátka proti EGFR, gefitinib a erlotinib – inhibitory EGRF tyrozinkinázové aktivity) a látky cíleně působící na HIF1A a CA IX [13].
Proteomická analýza umožňuje definování biomarkerů vhodných pro využití v diagnostice a stanovení prognózy RCC.
Co nejpřesnější stanovení prognózy u pacientů podstupujících operační odstranění maligního nádoru na základě obecně akceptovaného konsenzu je důležité pro schéma pooperačního sledování těchto pacientů a rozhodování o případné adjuvantní léčbě. Obzvláště to platí pro karcinom ledviny s fenotypem vysoce rezistentním ke konvenční nechirurgické léčbě [28]. Lze dohledat vícero nabízených kombinovaných molekulárně-klinicko-patologických prognostických modelů – kombinace CA IX, vimentin, p53, pTNM, ECOG performance status [42], BioScore – panel 3 biomarkerů (B7-H1, survivin, Ki-67) v kombinaci s klinickopatologickými charakteristikami [43] nebo kombinace patologického stadia, mikrovaskulární invaze a Ki-67 [28]. Jejich možné použití a případná revize prediktivního systému RCC vyžaduje další prospektivní studie zmíněných biomarkerů a externí validaci navrhovaných prognostických modelů.
Možnost diagnostiky RCC na základě stanovení exkrece definovaných produktů do moči se opírá o předpoklad eliminace látek, které jsou ve zvýšené míře exprimovány v nádorové tkáni. Vyšetřování moči jako potenciálního zdroje biomarkerů RCC není rozšířené – proteomika (analýza proteinů) v moči zatím dostatečně specifický biomarker neodhalila, mnohé studované proteiny nalezené u pacientů s RCC jsou vylučovány i u pacientů s jinými nádory nebo ledvinnými onemocněními [44]. Jako slibná se jeví analýza proteinů aquaporin-1 (AQP-1) a adipophylin (ADFP) [45]. Jejich koncentrace je signifikantně zvýšená u pacientů se světlebuněčným a papilárním RCC ve srovnání s kontrolními skupinami pacientů podstupujících operaci jinou než nefrektomii, zdravými dobrovolníky či pacienty s onkocytomem. Hladiny po nefrektomii (na rozdíl od jiných operací) výrazně klesly, což svědčí pro tumorózní původ těchto proteinů a stejné pre- i pooperační hodnoty u pacientů podstupujících jinou operaci vylučují vliv anestezie či samotného chirurgického zákroku. Tyto výsledky je potřeba potvrdit v dalších nezávislých studiích.
Dalším zdrojem potenciálních biomarkerů RCC je tzv. metabolomika, tedy kvalitativní a kvantitativní stanovení metabolitů v moči. Výsledky jsou však zatím spíše zklamáním – stav metabolitů ovlivňuje dieta pacienta, čas odběru vzorku, jsou pozorovány geografické rozdíly a není možné spolehlivě odlišit metabolity u stejného pacienta před odstraněním tumoru a po něm [46] – a zpochybňují metabolomiku jako screeningový nástroj dokonce i pro populaci s rizikem vzniku RCC.
ZÁVĚR
Nové informace o komplexních molekulárních alteracích, které vedou ke vzniku a progresi karcinomu ledviny, umožňují identifikaci nových diagnostických a prognostických molekulárních markerů a otevírají dveře pro experimentální cílenou léčbu tohoto často letálního karcinomu. K tomu, aby bylo možné implementovat zmíněné biomarkery do běžné klinické praxe, je nutný další výzkum, který by potvrdil přesnější predikci prognózy RCC, než je tomu u běžně používaných klinickopatologických prediktivních modelů a dostatečnou diagnostickou hodnotu markerů vhodných pro časnou detekci RCC.
MUDr. Michal Fedorko, FEBU
Urologická klinika FN Brno
Jihlavská 20, 625 00 Brno
misofed@seznam.cz
Zdroje
1. Ferlay J, Shin HR, Bray F et al. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2010. Available from: http://globocan.iarc.fr.
2. Kovacs G, Akhtar M, Beckwith BJ et al. The Heidelberg classification of renal cell tumours. J Pathol 1997; 183(2): 131–133.
3. Campbell-Walsh Urology, 10th edition. Philadelphia 2012, Saunders.
4. Lindblad P. Epidemiology of renal cell carcinoma. Scand J Surg 2004; 93(2): 88–96.
5. DeCastro GJ, McKiernan JM. Epidemiology, clinical staging and presentation of renal cell carcinoma. Urol Clin North Am 2008; 35(4): 581–592.
6. Levi F, Ferlay J, Galeone C et al. The changing pattern of kidney cancer incidence and mortality in Europe. BJU Int 2008; 101(8): 949–958.
7. Národní onkologický registr 1977–2008. http:// www.svod.cz.
8. Pantuck AJ, Zisman A, Rauch MK et al. Incidental renal tumors. Urology 2000; 56(2): 190–196.
9. Carrizosa DR, Godley PA. Epidemiology and screening of renal cell carcinoma. In: Rini BI, Campbell SC. Renal cell carcinoma, Shelton: People's Medical Publishing House 2009: 15–24.
10. Cohn EB, Campbell SC. Screening for renal cell carcinoma. In: Bukowski RM, Novick AC (ed). Renal cell carcinoma: molecular biology, immunology, and clinical management. Totowa: Humana Press 2000.
11. Parsons JK, Schoenberg MS, Carter HB. Incidental renal tumors: casting doubt on the efficacy of early intervention. Urology 2001; 57(6): 1013–1015.
12. Herts BR. Screening computerized tomography and the incidental renal mass: urological implications of whole body scanning. AUA Update Series 2005.
13. Netto G. Molecular diagnostics in urologic malignancies. A work in progress. Arch Pathol Lab Med 2011; 135(5): 610–621.
14. Banks RE, Tirukonda P, Taylor C et al. Genetic and epigenetic analysis of von Hippel-Lindau gene alterations and relationship with clinical variables in Sporady renal cancer. Cancer Res 2006; 66(4): 2000–2011.
15. Cheng L, Williamson S, Zhang S et al. Understanding the molecular genetics of renal cell neoplasia: implications of diagnosis, prognosis and therapy. Expert REv. Anticancer Ther 2010; 10(6): 843–864.
16. Ljungberg B, Cowan N, Hanbury DC et al. Guidelines on renal cell cacinoma. In: EAU Guidelines, edition presented at the 25th EAU Annual Congress, Barcelona 2010
17. Jacobsen J, Grankvist K, Rasmuson T et al. Expression of vascular endothelial growth factor protein in human renal cell carcinoma. BJU Int 2004; 93(3): 297–302.
18. Jacobsen J, Grankvist K, Rasmuson T et al. Different isoforms patterns for vascular endothelial growth factor between clear cell and papillary renal cell carcinoma. BJU Int 2006; 97(5): 1102–1108.
19. Kluger H, Siddiqui S, Angeletti C et al. Classification of renal cell carcinoma based on expression of VEGF and VEGF receptors in both tumor cells and endothelial cells. Lab Invest 2008; 88(9): 967–972.
20. Lidgren A, Hedberg Y, Grankvist K et al. The expression of hypoxia-inducible factor 1alpha is a favourable independent prognostic factor in renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2005; 11(3): 1129–1135.
21. Bui MH, Visapaa H, Selingson D et al. Prognostic value of carbonic anhydrase IX and Ki67 as predictors of survival for renal clear cell carcinoma. J Urol 2004; 171(6): 2461–2466.
22. Patard J, Fergelot P, Karakiewitz P et al. Low CAIX expression and absence of VHL gene mutation are associated with tumor agressiveness and poor survival of clear cell renal cell carcinoma. Int J Cancer 2008; 123(2): 395–400.
23. Atkins M, Regan M, McDermott D et al. Carbonic anhydrase IX expression predicts outcome of interleukin 2 therapy for renal cancer. Clin Cancer Res 2005; 11(10): 3714–3721.
24. Leibovich B, Sheinin Y, Lohse C et al. Carbonic anhydrase IX is not an independent predictor of outcome for patiens with clear cell renal cell carcinoma. J Clin Onkol 2007; 25(30): 4757–4764.
25. de Martino M, Klatte T, Seligson D et al. CA9 gene: single nukleotide polymorphism predicts metastatic renal cell carcinoma prognosis. J Urol 2009; 182(2): 728–734.
26. Visapaa H, Bui M, Huang Y et al. Correlation of Ki-67 and gelsolin expression to clinical outcome in renal clear cell carcinoma. Urology 2003; 61(4): 845–850.
27. Klatte T, Seligson D, LaRochelle J et al. Molecular signatures of localized clear cell renal cell carcinoma to predict dinase-free survival after nephrectomy. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009; 18(3): 894–900.
28. Sakai I, Miyake H, Tanenaka A et al. Expression of potential molecular markers in renal cell carcinoma: impact on clinicopathological outcomes in patiens undergiong radical nephrectomy. BJU Int 2009; 104(7): 942–946.
29. Pertia A, Nikoleishvili D, Trsintsadze O. Los sof p27 (Kip1) CDKI is a predictor of poor recurrence-free and cancer-specific survival in patiens with renal cancer. Int Urol Nephrol 2007; 39(2): 381–387.
30. Noon A, Vlatkovic N, Polanski R et al. p53 and MDM2 in renal cell carcinoma: biomarkers for dinase progression and future therapeutic targets? Cancer 2010; 116(4): 780–790.
31. Weiss R, Borowsky A, Seligson D et al. p21 is a prognostic marker for renal cell carcinoma: implications for novel therapeutic approaches. J Urol 2007; 177(1): 63–68.
32. Maruyama R, Yamaha K, Itoi T et al. Absence of Bcl-2 and Fas/CD95/APO-I predicts the response to immunotherapy in metastatic renal cell carcinoma. Br J Cancer 2006; 95(9): 1244–1249.
33. Shah J, Margulis V. In search for a better crystal ball: recent advances in prognostic markers for clear-cell renal cell carcinoma. Expert Rev Anticancer Ther 2010; 10(6): 837–842.
34. Zhao H, Ljungberg B, Grankvist K et al. Gene expression profilig predicts survival in conventional renall cell carcinoma. PLoS Med 2006; 3(1): 1–13.
35. Donskov F, von der Maase H. Impact of imine parameters on long-term survival in metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24(13): 1997–2005.
36. Thompson R, Dong H, Kwon E. Implications of B7-H1 expression in clear cell carcinoma of the kidney for prognostication and therapy. Clin Cancer Res 2007; 13(2): 709–715.
37. Tostain J, Li G, Gentil-Perret A, Gigante M. Carbonic anhydrase 9 in clear cell renal cell carcinoma: a marker for diagnosis, prognosis and treatment. Eur J Cancer 2010; 46(18): 3141–3148.
38. Ramankulov A, Lein M, Johannsen M et al. Serum amyloid A as indicator of distant metastases but not as early tumor marker in patients with renal cell carcinoma. Cancer Lett 2008; 269(1): 85–92.
39. Wood S, Rogers M, Cairns D et at. Association of serum amyloid A protein and peptide fragments with prognosis in renal cancer. Br J Cancer 2010; 103(1): 101–111.
40. Abbasi A, Johnson T, Master V. Minor symptoms are suggestive of metastatic renal cell carcinoma if C-reactive protein remains high after curative nephrectomy. J Clin Oncol 2011; 29(6): 133–134.
41. Johnson T, Young A, Force S et al. C-reactive protein may represent sensitive measure of renal cell carcinoma metastasis. Urol Nurs 2011; 31(3): 181–182.
42. Kim H, Seligson D, Liu X et al. Using protein expression to predict survival in clear cell renal carcinoma. Clin Cancer Res 2004; 10(16): 5464–5471.
43. Parker A, Leibovich B, Lohse C et al. Development and evaluation of BioScore: a biomarker panel to enhance prognostic algorithms for clear cell renal cell carcinoma. Cancer 2009; 115(10): 2092–2103.
44. Seliger B, Dressler SP, Lichtenfels R et al. Candidate biomarkers in renal cell carcinoma. Proteomics 2007; 7(24): 4601–4612.
45. Morissey J, London A, Lou J et al. Urinary biomarkers for the early diagnosis of kidney cancer. Mayo Clinic Proc 2010; 85(5): 413–421.
46. Kim K, Aronov P, Zakharkin S et al. Urine metabolomics analysis for kidney cancer detection and biomarker discovery. Mol Cell Proteomics 2009; 8(3): 558–570.
Štítky
Detská urológia UrológiaČlánok vyšiel v časopise
Urologické listy
2011 Číslo 4
- Lék v boji proti benigní hyperplazii prostaty nyní pod novým názvem Adafin
- Vyšetření T2:EGR a PCA3 v moči při záchytu agresivního karcinomu prostaty
Najčítanejšie v tomto čísle
- Možnosti predikce karcinomu prostaty pomocí PCA3
- Diagnostické možnosti časného zjištění nádorů ledvin, role nádorových markerů při stanovení dalšího postupu
- Chirurgická léčba lokálně pokročilého karcinomu ledviny s nádorovým trombem v žilním řečišti T3b, T3c
- Možnosti klinické aplikace kombinované léčby benigní hyperplazie prostaty