Dyslipidemie u metabolického syndromu

Súhrn

Dyslipidemie je jedním ze základních příznaků metabolického syndromu. Typickým nálezem je hypertriglyceridemie a nízký HDL-cholesterol. Pravidelným nálezem bývá také zvýšený apolipoprotein B100 a zvýšená koncentrace malých LDL3. Redukce hmotnosti, změna stravovacích návyků a pravidelná fyzická aktivita jsou základem léčby této dyslipidemie. Při výběru vhodného hypolipidemika je třeba zohlednit typ dyslipidemie. Při hypertriglyceridemii a nízkém HDL-cholesterolu jsou lékem volby fibráty. Je-li zvýšen LDL-cholesterol, jsou indikovány statiny. U části nemocných s metabolickým syndromem je vhodná léčba kombinací statinu s fibrátem.

Klíčová slova:
dyslipidemie – metabolický syndrom – HDL-cholesterol – triglyceridy – LDL3

Úvod

Dyslipidemie (DLP) patří mezi základní kritéria pro stanovení diagnózy metabolického syndromu a u většiny nemocných je jeho pravidelnou součástí. Není pochyb o tom, že u těchto nemocných se DLP podílí na rozvoji kardiovaskulárních komplikací. DLP se může projevit dříve než některé ostatní příznaky metabolického syndromu. DLP u nemocných smetabolickým syndromem je charakterizována především hypertriglyceridemií a snížením HDL-cholesterolu. Hypertriglyceridemií se v tomto případě rozumí zvýšení koncentrace triglyceridů >1,7 mmol/l a snížení HDL-cholesterolu <1,0 mmol/l u mužů a <1,2 mmol/l u žen. Charakteristickou triádu DLP pak doplňuje přítomnost zvýšené koncentrace vysoce aterogenní frakce lipoproteinů o nízké hustotě, tzv. malých denzních LDL (frakce LDL3). Při podrobnějším vyšetření nemocných pak můžeme nalézt i další odchylky v lipidovém spektru: pravidelně bývá zvýšena koncentrace apolipoproteinu B100, často je prodloužena postprandiální lipemie a je zvýšený apolipoprotein C III. Také koncentrace celkového cholesterolu může být zvýšená, koncentrace LDL-cholesterolu ale bývá často normální. Zvýšení celkového cholesterolu je způsobeno především zvýšením koncentrace cholesterolu ve frakci VLDL (někdy i IDL). Pravidelně je zvýšená hladina volných mastných kyselin v séru. Při posuzování vypočtených parametrů bývá zvýšená koncentrace non HDL-cholesterolu.

Mechanizmus rozvoje DLP

Jedním z klíčových mechanizmů, který se v rozvoji DLP u metabolického syndromu uplatňuje, je zvýšená hladina volných mastných kyseliny v krvi. Mastné kyseliny, odštěpené z triglyceridů krevních lipoproteinů v kapilárách tukové tkáně, jsou v adipocytech za fyziologických okolností opět reesterifikovány na zásobní triglyceridy. Tento proces je zprostředkován ASP (acylation stimulatory protein), který je fyziologicky aktivován inzulinem [24]. Inzulinorezistence alteruje funkci ASP, takže volné mastné kyseliny nejsou reesterifikovány na triglyceridy a vrací se krevní cestou do jater. Jejich zvýšená nabídka v játrech indukuje zvýšenou syntézu triglyceridů, a následně syntézu lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL), které jsou uvolňovány do krve [6]. Ke zvýšené tvorbě VLDL v hepatocytech přispívá také hyperinzulinemie v játrech a nadbytek energetických substrátů při zvýšeném příjmu energie u obézních nemocných [11]. Jsou syntetizovány atypické VLDL, které jsou velké a velmi bohaté na triglyceridy. Jejich metabolizmus v krvi je alterován (je zpomalena jejich degradace v kapilárách tukové tkáně), protože aktivita lipoproteinové lipázy je utlumena vysokou koncentrací volných mastných kyselin a inzulinovou rezistencí [20]. Zvýšená syntéza a zpomalené odbourávání lipoproteinů bohatých na triglyceridy (VLDL, ale také chylomiker a IDL) vede k rozvoji hypertriglyceridemie.

Stejné příčiny, které vedou k alteraci metabolizmu VLDL, způsobují také „zpomalení“ metabolizmu na triglyceridy bohatých chylomiker. Důsledkem je prodloužená postprandiální lipemie. Ta se může projevit tím, že u nemocných s metabolickým syndromem nalézáme často lehce chylózní sérum, i když je dodržena předepsaná doba lačnění před odběrem krve. Zpomalené odbourávání chylomiker vede k tomu, že se zvyšuje koncentrace nejen chylomiker, ale i jejich „zbytků“ (remnantních částic). Chylomikra sama o sobě nejsou aterogenní, jejich zvýšená koncentrace nezvyšuje riziko aterosklerózy. Naproti tomu „remnanta“ chylomiker jsou silně aterogenní, jsou cytotoxická a při jejich zvýšené koncentraci se zvyšuje i koagulační aktivita faktoru VII [27]. Prodloužená postprandiální lipemie se proto podílí na zvýšeném riziku kardiovaskulárních komplikací u nemocných s metabolickým syndromem.

Částice VLDL (a také chylomikra a částice remnantní) nesou nejen triglyceridy, ale i významné množství cholesterolu. Jejich zvýšená koncentrace se proto v laboratorním nálezu může projevit jako mírné zvýšení celkového cholesterolu. Zvýšení celkového cholesterolu u nemocných s metabolickým syndromem je tedy způsobeno většinou zvýšením VLDL-cholesterolu, nikoliv LDL-cholesterolu.

Lipoproteiny bohaté na triglyceridy (VLDL) jsou fyziologicky odbourávány na intermediální částice (IDL), a z nich pak odštěpením další části triglyceridů účinkem jaterní lipázy vznikají částice LDL. Při hypertriglyceridemii je zintenzivněna výměna esterifikovaného cholesterolu a triglyceridů mezi částicemi HDL a VLDL Vznikají tak atypické lipoproteiny, ze kterých se tvoří menší částice LDL než za fyziologických okolností. Ty nesou méně esterifikovaného cholesterolu než fyziologicky se vyskytující větší LDL. Jsou označovány jako malé denzní LDL3. Množství LDL3 v krvi je tak závislé na koncentraci triglyceridů: při koncentraci triglyceridů < 1,7 mmol/l je tvorba LDL3 minimální, při vzestupu triglyceridů > 1,7 mmol/l se jejich podíl na celkovém množství LDL významně zvyšuje. Proto je u nemocných s metabolickým syndromem považována za optimální koncentrace triglyceridů < 1,7 mmol/l.

Každá částice LDL nese na svém povrchu jednu molekulu apolipoproteinu B100 (liganda pro vazbu na LDL receptor). Malé LDL obsahují méně cholesterolu než větší LDL, takže i při jejich zvýšeném počtu může být normální koncentrace LDL-cholesterolu. Protože ale nesou na svém povrchu vždy 1 molekulu apolipoproteinu B100, bývá zvýšená koncentrace apo B100. Z hlediska interpretace laboratorních nálezů je ale třeba upozornit, že koncentrace apolipoproteinu B100 nemusí korelovat s koncentrací malých denzních LDL3. Není proto možné tvrdit, že zvýšená koncentrace apo B100 při normální koncentraci LDL-cholesterolu znamená vždy přítomnost malých LDL3.

Bylo již uvedeno, že v krevním řečišti probíhá intenzivní výměna esterifikovaného cholesterolu a triglyceridů mezi lipoproteiny HDL (zdroj esterifikovaného cholesterolu) a VLDL či chylomikrony (zdroj triglyceridů). Tento přenos zprostředkuje CETP (cholesterol ester transfer protein). Čím vyšší je koncentrace VLDL (nebo chylomiker) v krvi, tím intenzivnější je tato výměna [7]. Vysoká koncentrace triglyceridy bohatých částic proto vede k ochuzení částic HDL o esterifikovaný cholesterol. Výsledkem je snížená koncentrace HDL-cholesterolu.

Cílové hodnoty krevních lipidů

Zvýšená koncentrace triglyceridů, snížená koncentrace HDL-cholesterolu a zvýšená frakce malých LDL3 jsou považovány za charakteristickou „triádu“ typickou pro metabolický syndrom. Kombinace uvedených tří metabolických odchylek v krevních lipidech přináší zvýšené riziko rozvoje časných kardiovaskulárních komplikací [1,2,3,12,16]. Je proto žádoucí dosáhnout takových hodnot krevních lipidů, které riziko kardiovaskulárních komplikací minimalizují. Evropská doporučení pro prevenci ischemické choroby srdeční v klinické praxi z roku 1998 i doporučení česká z roku 2000 (Doporučení pro prevenci ischemické choroby srdeční v dospělém věku) uvádějí cílové hodnoty krevních lipidů, uvedené v tab. 1 [4,17].

Tyto cílové hodnoty byly shodné pro primární prevenci i pro sekundární prevenci ischemické choroby srdeční. Výsledky intervenčních studií ale prokázaly, že u vysoce rizikových pacientů není dosažení uvedených hodnot postačující z hlediska prevence kardiovaskulárních komplikací [15]. Nejnovější doporučení evropských společností, prezentovaná na Evropském kardiologickém kongresu v roce 2003, proto požadované limity pro vybrané skupiny populace dále zpřísňují [8]. Stávající cílové hodnoty zůstávají v platnosti, ale pro vysoce rizikové skupiny populace (osoby s manifestním kardiovaskulárním onemocněním v prevenci a osoby v primární prevenci s velmi vysokým rizikem) se dále snižují (tab. 2).

Současné cílové hodnoty krevních lipidů jsou podobné těm, které udávají americká doporučení z roku 2002 [9]. Americká doporučení zavádějí navíc i nový cílový parametr „non HDL-cholesterol“. Ten nahrazuje LDL-cholesterol u osob, které mají vysokou hladinu triglyceridů (kdy nelze vypočíst LDL-cholesterol). Hypertriglyceridémie je častým nálezem právě u nemocných s metabolickým syndromem. Hodnotu non HDL-cholesterolu získáme prostým odpočtem:

HDL-cholesterol = celkový

cholesterol – HDL-cholesterol.

Cílové hodnoty „non HDL-cholesterolu“ jsou o 0,8 mmol/l vyšší, než je cílové hodnota LDL-cholesterolu (tab. 3). Význam „non HDL-cholesterolu“ vychází ze skutečnosti, že aterogenní nejsou pouze částice LDL, ale i další lipoproteiny bohatší triglyceridy (IDL, zbytky chylomiker a VLDL). Hodnota non HDL-cholesterolu tak upozorňuje na zvýšenou koncentraci všech aterogenních lipoproteinů, nejen LDL (LDL, IDL, VLDL, remnanta chylomiker).

Léčba dyslipidemie u metabolického syndromu

Změny životního stylu

Prvotním cílem v léčbě osob s metabolickým syndromem, který může léčit či eliminovat nejen dyslipidemii, ale i ostatní rizikové faktory (hyperinzulinemii, hyperglykemii, hypertenzi), musí být snaha o trvalé změny životního stylu. Jedná se o tyto požadavky:

• zvýšení fyzické aktivity
• redukci tělesné hmotnosti
• změna stravovacích návyků
• zákaz kouření.

Zvýšení fyzické aktivity

Z hlediska DLP má pravidelná fyzická aktivita tyto příznivé účinky: snižuje triglyceridy a non HDL-cholesterol, zvyšuje HDL-cholesterol a částečně snižuje LDL-cholesterol, pokud byl zvýšený. Fyzická aktivita by měla být „šita na míru“ každému nemocnému s metabolickým syndromem a měla by odpovídat jeho zdravotnímu stavu. Přitom se nemusí jednat o cvičení vysoké intenzity. I pohybová aktivita mírné intenzity, je-li pravidelná, má příznivý metabolický efekt a zlepšuje stav kardiovaskulárního aparátu [13].

Redukce tělesné hmotnosti

Na každý kilogram redukce hmotnosti dochází ke snížení hladiny triglyceridů o 2–3 %, zvýšení HDL-cholesterolu o 1–2 %, snižuje se celkový (i LDL) cholesterol asi o 1 %. Tento efekt se ale projeví až po určité době latence po redukci hmotnosti, kdy se hmotnost nemocného stabilizuje. V první fázi hubnutí nemusí být tyto změny patrné, někdy dokonce může dojít přechodně i k vzestupu LDL-cholesterolu a poklesu HDL-cholesterolu, což může působit na nemocného i lékaře demotivačně. Není také nutné dosažení ideálních hodnot body mass indexu (25 kg/m2). Ke zlepšení metabolického syndromu může postačovat redukce hmotnosti asi o 5 až 10 %. To má význam i z hlediska psychiky nemocného, protože to je cíl relativně snáze dosažitelný, než redukce k ideální hodnotě BMI.

Změna stravovacích návyků

Dietní opatření při léčbě DLP u metabolického syndromu se významně neliší od standardních doporučení k léčbě nemocných s dyslipidemií.

Hlavní zásady jsou následující:

1. Tuky mají tvořit 25–30 % denního kalorického příjmu, z toho:
   • nasycené tuky < 7 % denního energetického příjmu
   • mononenasycené tuky < 20 % denního energetického příjmu
   • polynenasycené tuky < 10 % denního energetického příjmu
   • příjem cholesterolu < 200 mg/den.
2. Bílkoviny mají tvořit < 15 % kalorického příjmu.
3. Obsah rostlinné vlákniny (rozpustná vláknina) má být 10–20 g/den.
4. Nejméně 5krát denně má být zařazena na jídelníček zelenina a ovoce.
5. Je třeba omezit konzumaci alkoholu (alkohol zvyšuje triglyceridy, je poměrně bohatým zdrojem kalorií).

Zákaz kouření

Kromě všeobecně známých negativních účinků na kardiovaskulární aparát má kouření i přímý vliv na krevní lipidy – snižuje HDL-cholesterol. Nekouření je jednou ze základních podmínek k tomu, aby se podařilo zvýšit hladinu HDL-cholesterolu.

Farmakoterapie DLP u metabolického syndromu

Zahájení farmakoterapie

Pokud se ani při kvalifikované odborné pomoci dlouhodobě nedaří dosáhnout cílových hodnot krevních lipidů změnami životního stylu, je na místě zvážit možnosti farmakoterapie. Při volbě hypolipidemika je vždy potřeba vycházet z konkrétního nálezu v krevních lipidech [25]. Před nasazením léku je nutné opakované vyšetření krevních lipidů k potvrzení konkrétního typu DLP. Hladina krevních lipidů před zahájením farmakoterapie má být stabilní, aby bylo možno posoudit účinek nasazeného léku [23]. Pokud hladina krevních lipidů v obdobní bez farmakoterapie výrazně kolísá, není možné posoudit, zda je změna krevních lipidů po nasazení léku způsobena lékem nebo zda by k ní došlo i bez farmakoterapie. Týká se to především nemocných s diabetes mellitus nebo osob s abúzem alkoholu. Dekompenzace diabetu (i zvýšená konzumace alkoholu) vede k rozvoji sekundární DLP (především se zvyšují triglyceridy). Farmakoterapie této sekundární DLP není úspěšná. Je nutné odstranit příčiny sekundární DLP (kompenzace diabetu, omezení alkoholu), což vede poměrně rychle k úpravě DLP. Krevní lipidy u nemocných s diabetes mellitus mají být vyšetřeny pouze v období uspokojivé kompenzace diabetu.

Volba léku

Fibráty

Pokud má nemocný DLP typickou pro metabolický syndrom (snížený HDL-cholesterol, zvýšené triglyceridy, cílový LDL-cholesterol), je vhodné zvážit léčbu fibráty [5,9,19]. Fibráty příznivě ovlivňují všechny uvedené metabolické odchylky: zvyšují HDL-cholesterol, snižují triglyceridy a redukují frakci malých LDL3 [26]. U nemocných s tímto typem dyslipidemie snižují kardiovaskulární morbiditu i mortalitu v sekundární i v primární prevenci ICHS [10,14, 18]. Fibráty dostupné v současnosti na našem trhu a jejich dávkování jsou uvedeny v tab. 4. Gemfibrozil již není na našem trhu k dispozici.

Statiny

Jsou indikovány vždy u nemocných se zvýšenou hladinou LDL-cholesterolu, preferovány jsou u nemocných v sekundární prevenci [4,9,17]. Ačkoliv zvýšená koncentrace LDL-cholesterolu není typickým nálezem u pacientů s metabolickým syndromem, řada z nich nedosahuje cílových hodnot pro LDL-cholesterol např. proto, že trpí některou z jiných, geneticky podmíněných DLP [23]. U těchto osob jsou statiny lékem první volby, protože snižují kardiovaskulární mortalitu a morbiditu. U nemocných v sekundární prevenci ICHS a u mužů s velmi vysokým rizikem v primární prevenci ICHS snižují i celkovou mortalitu, pokud mají jako výchozí parametr zvýšený LDL-cholesterol [15,21,22]. Dávku statinu je vhodné postupně titrovat nebo volit různě účinné statiny tak, abychom dosáhli cílové hodnoty LDL-cholesterolu. Statiny dostupné na našem trhu a jejich běžné dávkování jsou uvedeny v tab. 5.

Pryskyřice (sekvestranty žlučových kyselin)

Tyto léky nejsou většinou k léčbě DLP u nemocných s metabolickým syndromem vhodné. Snižují pouze LDL-cholesterol, nemají vliv na hladinu HDL-cholesterolu a mohou zvyšovat hladinu triglyceridů.

Kombinace hypolipidemik

U části nemocných s metabolickým syndromem s kombinovanou dyslipidemií (zvýšené triglyceridy, zvýšený LDL-cholesterol, snížený HDL-cholesterol) nemusí stačit monoterapie statiny nebo fibráty k dosažení cílových hladin krevních lipidů. U osob v sekundární prevenci nebo ve vysokém riziku v primární prevenci je často indikována kombinovaná léčba statin + fibrát. Tato kombinace je většinou dostatečně účinná k dosažení optimálních hodnot krevních lipidů, ale na druhé straně je třeba zvážit to, že může znamenat vyšší riziko nežádoucích účinků, především riziko myopatie. Měl by ji proto raději zahajovat lékař, který má s takovouto léčbou dostatečné zkušenosti. Nevhodný pro tuto kombinovanou léčbu je gemfibrozil, který ale již od roku 2003 není na našem trhu.

Další hypolipidemika

Kyselina nikotinová

Zatím není na našem trhu, ale její dovoz je plánován. Je zatím nejúčinnějším lékem ke zvýšení HDL-cholesterolu a efektivně snižuje jak triglyceridy, tak i cholesterol. U nemocných s metabolickým syndromem je třeba zvážit, že v některých případech může zvyšovat glykemii.

Ezetimib

Je již zaregistrován a v roce 2004 by již měl být k dispozici. Jde o selektivní inhibitor resorpce cholesterolu v enterocytech. Bude indikován především jako lék do kombinace se statiny u nemocných, u kterých monoterapie statiny nestačí k dosažení cílových hodnot LDL-cholesterolu. U osob s metabolickým syndromem proto nebude těžiště jeho použití.

Thiazolidindiony nové generace

Zatím nejsou v klinickém použití. Mechanizmus jejich účinků je podobný jako u fibrátů, tj. stimulace jaderných receptorů PPAR. Mají účinky hypolipidemické i antidiabetické a budou to v budoucnosti pravděpodobně velmi vhodné léky pro nemocné s metabolickým syndromem.

doc. MUDr. Vladimír Soška, CSc.

www.fnusa.cz

e-mail: vladimir.soska@fnusa.cz

Doručeno do redakce: 12. 1. 2004

Přijato po recenzi: 15. 7. 2004