Prodloužené podávání nízkomolekulárních heparinů v prevenci pooperační trombózy

Súhrn

Nízkomolekulární hepariny se staly standardním prostředkem prevence pooperační trombózy v akutní nemocniční péči. Jejich prodloužené podávání po propuštění z nemocnice je zdůvodněno především u nemocných s totální endoprotézou kyčelního kloubu. V této skupině nemocných byla v pozdním pooperačním období zjištěna vysoká četnost tromboembolických komplikací a výskyt nově vzniklých asymptomatických trombóz byl dokumentován flebografií i duplexní sonografií. Prodloužené podávání nízkomolekulárních heparinů významně snižuje výskyt manifestních i asymptomatických trombóz po artroplastice kyčelního kloubu a uplatňuje se v dalších preventivních indikacích i mimo oblast ortopedické chirurgie.

Klíčová slova:
nízkomolekulární hepariny – prevence pooperační trombózy – totální endoprotéza kyčelního kloubu – tromboembolické komplikace

Úvod

Optimální trvání medikamentózní antitrombotické léčby je v současné době často diskutovanou otázkou primární i sekundární prevence žilní trombózy. Přijatá expertní doporučení nejsou v praxi všeobecně dodržována [1], často i z objektivních důvodů. Kvalita expertních doporučení záleží především na klinických studiích, o které se příslušné doporučení opírá ve smyslu medicíny založené na důkazech.

Prevence v ortopedické chirurgii

Není náhodou, že nejkvalitnější mezinárodní expertní doporučení se týkají prevence žilní trombózy v ortopropedické chirurgii. Jsou založena na klinických studiích s vysokou důkazní hodnotou dokumentovanou flebografickým vyšetřením obou dolních končetin [4,24]. Ty prokázaly vysokou četnost žilní trombózy komplikující operace na velkých končetinových kloubech i zlomeniny horního konce stehenní kosti a jejich chirurgickou léčbu (tab. 1). Tato standardně vysoká četnost, vyplývající i z vyššího věku nemocných, pak umožnila srovnávat účinnost jednotlivých preventivních postupů s vysokou statistickou významností. Ortopedická chirurgie se tak stala jakousi laboratoří preventivní antitrombotické léčby a přispěla tak k současnému širokému rozvoji praktického užívání nízkomolekulárních heparinů i v ostatních indikacích.

Výhodnost nízkomolekulárních heparinů ve srovnání s jinými způsoby prevence trombózy po artroplastice kyčelního i kolenního kloubu byla prokázána jak v jednotlivých studiích, tak v jejich metaanalýzách, ať už šlo o prevenci warfarinem, nízkými podkožními dávkami nefrakcionovaného heparinu či nefarmakologickými postupy [4,14,16]. Srovnatelných výsledků bylo dosaženo jen na malých souborech s laboratorní úpravou dávkování heparinu či při prevenci hirudinem. V praxi se tyto postupy neuplatnily pro složitost provádění nebo vysokou cenu. Preventivní účinnost nízkomolekulárních heparinů byla dokumentována i u menších chirurgických výkonů, jaké představují artroskopické operace nebo prostá imobilizace sádrovým obvazem [3,18,20,27,31].

Uvedené srovnávací studie probíhaly v době nemocničního pobytu (v průměru 7–10 dnů), na jehož konci bylo prováděno flebografické vyšetření. Potřeba další léčby vyplynula nejen z klinické zkušenosti, ale i z publikovanýchstatistik o době výskytu a celkové četnosti tromboembolických onemocnění. Z nich zejména podrobně dokumentované údaje ze státu Kalifornie [34,35] u nemocných s totální endoprotézou (TEP) kyčelního kloubu prokázaly medián klinické manifestace žilní trombózy nebo plicní embolie až 17. den po operaci (tab. 2). Více než 90 % operovaných dostávalo v průběhu nemocničního pobytu preventivní léčbu, 76 % tromboembolických komplikací bylo diagnostikováno až po propuštění z nemocnice. Rizikové období se tak prodloužilo nejméně na 5 týdnů. U nemocných s náhradou kolenního kloubu byl medián manifestace žilní trombózy podstatně kratší – 7 dnů, což znamená, že zhruba polovina klinických příhod se objevila ještě za nemocničního pobytu.

5týdenní období podávání zvolila většina klinických studií s prodlouženým podáváním nízkomolekulárních heparinů po totální náhradě kyčelního kloubu. 6 dobře srovnatelných dvojitě slepých studií, v nichž byla četnost pooperační trombózy zjišťována bilaterální rentgenkontrastní flebografií, zpracovali formou metaanalýzy Hull et al [17]. Nemocní dostávali po obvyklé prevenci nízkomolekulárním heparinem v období nemocničního pobytu (1–2 týdny, v jedné studii warfarinem s cílovým INR 2–3), dále doma – zpravidla až do 35. dne – nízkomolekulární heparin nebo injekce placeba. Prodloužená profylaxe vedla k 3násobnému snížení četnosti symptomatické i asymptomatické trombózy ve srovnání s nemocnými, kteří byli léčeni účinnou látkou jen za nemocničního pobytu (tab. 3). Riziko trombózy se snížilo o 60 až 70 %, změny jsou statisticky vysoce významné. Zvláště významné je snížení četnosti trombózy proximální, která je považována za nejčastější zdroj plicní embolie.

Ve 3 studiích byla prováděna flebografie 2krát, poprvé již na konci nemocniční léčby, ve 2 z nich byli do studie zařazováni jen nemocní, u nichž byl nález na konci nemocniční léčby negativní nebo alespoň vyloučil proximální trombózu [5,26]. Výsledek opakované flebografie prokázal, že trombózy se v období po propuštění z nemocnice nejen klinicky manifestují, ale i nově vznikají. Potvrdila to i studie belgických ortopedů [15], kteří přítomnost trombózy zjišťovali opakovanou duplexní sonografií a k další léčbě zařazovali pouze nemocné, u nichž trombóza při propuštění z nemocnice nebyla přítomna. Prodloužená léčba snížila počet nových trombóz podobně jako ve studiích kontrolovaných flebografií, menší počet zjištěných trombóz v léčené i placebové skupině zřejmě souvisí s nižší senzitivitou použité metody pro průkaz asymptomatické bércové trombózy (tab. 4).

Pokračující ambulantní profylaxe nízkomolekulárními hepariny byla u rizikových pacientů po velkých ortopedických výkonech doporučena (stupeň hodnocení 2A) konferencí expertů o antitrombotické léčbě z roku 2001 [13]. Je uvedena i v doporučeném postupu České lékařské společnosti o totální endoprotéze kyčelního kloubu, který zpracoval tragicky zemřelý docent Štědrý [32]. Její realizaci v mimonemocniční péči brání problémy s finanční úhradou předepisování nízkomolekulárních heparinů, které ani současné uvolnění preskripčního omezení nevyřešilo.

Alternativou je možnost kombinace nemocniční prevence nízkomolekulárním heparinem s následnou ambulantní profylaxí kumarinovými antikoagulancii. Jde o způsob v praxi dosud hojně užívaný s ohledem na nižší cenu léku, i když při věkovém složení nemocných a nutnosti laboratorního monitorování ne vždybezproblémový. Publikované zahraniční analýzy nepotvrzují ani jeho ekonomickou výhodnost [23]. Z nečetných klinických studií je třeba vyzvednout práci autorů z pražské Bulovky [36], kteří v otevřené studii zjistili snížení četnosti proximální trombózy při prodloužené prevenci warfarinem ve srovnání s neléčenou skupinou i se skupinou, která preventivně užívala aspirin. Ten vedl i ke zvýšené četnosti nežádoucích projevů. Prevencí warfarinem po propuštění z nemocnice se v podobně zaměřené studii u nemocných s náhradou kyčelního kloubu zabývali i hradečtí autoři [6].

Objektivní srovnání následné prevence orálními antikoagulancii a prodlouženého podávání nízkomolekulárních heparinů umožnila teprve studie SACRE francouzských autorů [28]. Studie proběhla v 65 klinických centrech u 1289 pacientů s totální endoprotézou kyčelního kloubu. Polovina nemocných byla před propuštěnímz nemocnice převedena na léčbu orálním antikoagulanciem (cílové INR 2,0–3,0), ostatní byli léčeni nízkomolekulárním heparinem do doby 6 týdnů od operace. Počet manifestních tromboembolických komplikací ve skupině léčené nízkomolekulárním heparinem byl na konci studie nižší, rozdíl však nedosáhl statistické významnosti. Ta byla naopak vysoká při srovnání nemocných s velkým a klinicky závažným krvácením, jež bylo u nemocných léčených orálním antikoagulanciem 4krát častější než u nemocných s pokračující prevencí nízkomolekulárním heparinem (tab. 5).

Prevence jako mezioborový problém

Prodloužení období vysokého rizika tromboembolických komplikací i antitrombotické prevence představuje mezioborový medicínský problém, který se zdaleka netýká jen ortopedické chirurgie. Nemocní po operacích a úrazech kyčle jsou doléčováni na rehabilitačních a geriatrických odděleních, setkává se s nimi internista i praktický lékař. Tito nemocní přitom nejsou jediní, kdož zasluhují prodlouženou preventivní péči. Bergqvist se spolupracovníky publikovali roku 2002 výsledky multicentrické studie u nemocných operovaných pro karcinom v abdominální nebo pánevní lokalizaci [2]. Šlo o dvojitě slepé srovnání 1týdenní a 4týdenní prevence nízkomolekulárním heparinem. Na konci 4týdenního období byla u všech srovnávaných pacientů provedena bilaterální flebografie. Četnost žilní trombózy se při prodloužené prevenci snížila o 60 %, počet krvácivých komplikací se nelišil. U nemocných s karcinomem, kteří přestáli trombózu, byla následná kumarinová prevence (cílové INR 2,0 až 3,0) srovnávána s 6měsíčním podáváním nízkomolekulárního heparinu; v kumarinové skupině došlo k téměř 2krát vyššímu počtu opakovaných tromboembolických komplikací [22].

Prevence s použitím nových antitrombotik

Prevence nízkomolekulárním heparinem včetně poznatků o potřebné době jeho podávání se stala zlatým standardem i pro vývoj nových, pokud možno ještě účinnějších antitrombotických léků. Hlavní pozornost zde zasluhují 2 skupiny léků, které se dostaly až do 3. fáze klinických zkoušek i prvních registračních řízení, tzv. pentasacharidy a gatrany. Obě skupiny jsou řazeny mezi selektivní inhibitory koagulačních faktorů, jmenovitě faktoru Xa a trombinu. Ximelagatran je orálně účinný přímý inhibitor trombinu, působí prostřednictvím svého metabolitu melagatranu, který lze podávat v podkožních injekcích. Oba léky i jejich kombinace byly klinicky zkoušeny u nemocných s totální endoprotézou kyčelního i kolenního kloubu [7,8,10]. Samotný ximelagatran byl v multicentrické studii u nemocných s kolenní endoprotézou nejméně tak dobře účinný jako warfarin při srovnatelné četnosti krvácivých komplikací [11,12]. Studie trvala 7–12 dní, ale zkušenosti s podáváním ximelagatranu v jiných indikacích naznačují možnost jeho využití i u nemocných s indikací déletrvající preventivní léčby [30].

Pentasacharidy jsou odvozeny od účinné sekvence nízkomolekulárních heparinů zprostředkující vazbu na antitrombin, působí selektivní inhibicí faktoru Xa, který je přímým předchůdcem trombinu. V ortopedické chirurgii byl s mimořádně dobrými výsledky zkoušen fondaparinux (Arixtra) [9,21,33], studií se zúčastnila i česká centra. Metaanalýza čtyř studií prováděných v souborech nemocných s endoprotézou kyčelního i kolenního kloubu i nemocných operovaných pro zlomeninu kyčle prokázala snížení četnosti flebograficky prokazované trombózy o více než 50 % ve srovnání se standardní léčbou nízkomolekulárním heparinem [33]. Z hlediska prodloužené preventivní léčby jsou zvláště významné výsledky další studie, v níž byla srovnávána 1týdenní a 4týdenní léčba fondaparinuxem u nemocných operovaných pro zlomeninu kyčle [9]. Šlo o zvláště rizikovou skupinu s průměrným věkem 79 let. Četnost flebograficky prokazované trombózy se pokračující léčbou snížila z 35 % na pouhé 1,4 %. Je to nejen dosud nejlepší výsledek prevence trombózy spojené s chirurgickým výkonem, ale i pádný důkaz o nezbytné době jejího trvání. Přesto ani fondaparinux není pravděpodobně posledním slovem pentasacharidového výzkumu [19,25]. Jeho analog idraparinux lze díky pomalé eliminační kinetice podávat v jedné podkožní injekci za týden, což by v budoucnu mohlo usnadnit i pokračování prevence po propuštění z nemocnice [29].

Snaha o racionální a ekonomické využívání nemocničních kapacit vede v celém světě i u nás k postupnému zkracování nemocničního pobytu, a to jak po chirurgických výkonech, tak v akutní interní péči. Časná rehabilitace a preventivní postupy užívané v době nemocničního pobytu sice mohou riziko trombózy snížit, nikoli však odstranit. Těžiště rizika tromboembolie se stále více přesunuje do následné ústavní i ambulantní péče a ani stavy po operacích a úrazech velkých kloubů dolních končetin nejsou jen problémem chirurgických oborů. U těchto a podobných stavů s vysokým rizikem trombózy jsou a – přes nadějné výsledky s novými antitrombotiky – zřejmě i dlouho budou nízkomolekulární hepariny hlavním prostředkem medikamentózní prevence v akutní pooperační i následné péči.

MUDr. Michal Čepelák

www.fnplzen.cz

e-mail: cepelak@fnplzen.cz

Doručeno do redakce: 3. 3. 2004

Přijato po recenzi: 31. 8. 2004