Systémová AL−amyloidóza s dominující klinickou manifestací v trávicím traktu

Súhrn

Je popisován případ atypické manifestace systémové AL–amyloidózy sdružené s mnohočetným myelomem u 69leté ženy s dlouhodobými dyspeptickými obtížemi přičítanými chronické vředové chorobě gastroduodena. Opakovaně byla operována pro stenózu duodena. Postupně progredoval váhový úbytek a laboratorní známky těžké malnutrice a malabsorpce. Až z opakovaného odběru biopsie z chronické ulcerace žaludku byla prokázána depozita amyloidu. Stav progredoval, pacientka zemřela na přidružené infekční komplikace. Při pitvě byla prokázána masivní infiltrace amyloidem myokardu, plic, žaludku, střeva a ledvin. V kostní dřeni bylo zmnožení plazmatických buněk odpovídající mnohočetnému myelomu. Případ byl uzavřen jako primární systémová amyloidóza z lehkých řetězců (AL) při mnohočetném myelomu s klinicky dominujícím postižením trávícího traktu a malabsorpcí. Na amyloidózu je nutno pomýšlet v diferenciální diagnostice všech chronických zánětlivých změn a infiltrací žaludku i střeva. K jednoznačnému určení diagnózy je nutný nález amyloidových fibril při histologickém vyšetření.

Klíčová slova:
primární AL-amyloidóza – malabsorpční syndrom – mnohočetný myelom

Úvod

Amyloidóza je onemocnění charakterizované ukládáním fibrilárního proteinu – amyloidu do extracelulární matrix různých tkání a orgánů. Dle původu amyloidu rozlišujeme amyloidózu AL (amyloid light chain) – primární, AA (acquired amyloidosis) – sekundární a vzácné familiární formy, u kterých amyloidová vlákna tvoří proteiny produkované v důsledku enzymatické mutace.

U primární AL-amyloidózy je amyloid tvořen z fragmentů v nadbytku produkovaných monoklonálních lehkých řetězců imunoglubulinů. V kostní dřeni jsou zmnoženy monoklonální plazmatické buňky produkující imunoglubuliny, které jsou amyloidogenní. Tato forma může doprovázet mnohočetný myelom. V některých případech nelze tato dvě onemocnění od sebe jednoznačně odlišit [1].

Amyloidóza sekundární vzniká na podkladě jiného primárního onemocnění s vysokou produkcí interleukinu-1, což indukuje tvorbu sérového amyloidového prekurzorového proteinu (SAA). Jeho štěpením ve fagocytech vznikají amyloidové fibrily. K sekundární amyloidóze nejčastěji vedou chronická zánětlivá onemocnění. U chorob trávicího traktu je relativně nejvyšší výskyt sekundární amyloidózy u Crohnovy nemoci, z jiných onemocnění se amyloidóza vyskytuje např. u revmatoidní artritidy, osteomyelitidy a bronchiektazií.

Klinické příznaky vyplývají z perivaskulárního a subendotelového ukládání amyloidu v postižených orgánech, někdy mohou být neúplné a pozdě vyjádřené.

U primární AL-amyloidózy jsou většinou počáteční symptomy nespecifické – únava a váhový úbytek. Další symptomy vyplývají z postižení funkce infiltrovaných orgánů. Nejčastěji bývá postižen myokard s projevy progresivního srdečního selhání, svaly jazyka s makroglosií a ledviny s proteinurií až nefrotickým syndromem. Nebývá vzácná senzitivní a autonomní neuropatie (tab. 1).

U sekundární amyloidózy se amyloid ukládá v játrech, slezině, nadledvinách, ledvinách a ve střevní stěně. Klinickému obrazu obvykle dominují příznaky primárního onemocnění a postižení ledvin. Trávicí trakt může být infiltrován amyloidem v celém průběhu od jazyka až po sliznici rekta [9].

Diagnóza amyloidózy je založena na klinickém obraze a průkazu depozit amyloidu v tkáňové biopsii. U AL-amyloidózy je nutný průkaz monoklonálních protilátek imunoelektroforézou a vyšetření kostní dřeně. V diferenciální diagnostice jednotlivých typů amyloidózy je důležitá spolupráce klinika s patologem.

Průběh nemoci je progresivní a prognóza pacientů s AL-amyloidózou je obecně špatná, medián přežití je 1 až 2 roky. Nejzávažnějším prognostickým faktorem je postižení srdce a ledvin. Masivní postižení trávicího traktu je též limitujícím faktorem, výrazně zkracujícím přežití pacienta. Prognóza nemocných se sekundární AA-amyloidózou je většinou dána průběhem a možností léčby základního onemocnění [1,4,9,10].

V léčbě amyloidózy dominují symptomatická opatření při zhoršení funkce jednotlivých postižených orgánů – např. léčba srdečního selhání, hemodialýza při selhání ledvin, nutriční intervence při malabsorpci apod. Vzácně u lokálních komplikací v oblasti trávícího traktu je možný chirurgický, nejčastěji resekční výkon.

V léčbě AL-amyloidózy bývá podávána chemoterapie kombinací melfalanu s kortikosteroidy, bohužel jen s částečným efektem. Zkušenosti s léčbou kolchicinem, dimetylsulfoxidem a interferonem-α nepřinesly jednoznačně příznivé výsledky. U vybraných pacientů se jeví slibná vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantací krvetvorných buněk [1,4].

Léčba sekundární AA-amyloidózy je zaměřena na zvládnutí základního onemocnění, případně chirurgickou sanaci zánětlivého ložiska. U nejčastějších forem familiární amyloidózy je indikována transplantace jater umožňující obnovení chybějících enzymů.

Popis případu

Popisujeme případ 69leté ženy s chronickými dyspeptickými obtížemi přičítanými chronické vředové chorobě gastroduodena s komplikacemi. V 43 letech podstoupila pyloroplastiku a vagotomii pro ulceraci duodena, poté byla desítky let bez výraznějších obtíží. V předchorobí byla diagnostikována ischemická choroba srdeční a paroxyzmální fibrilace síní. Dlouhodobě užívala selektivní beta-blokátory. V posledním roce byla vyšetřena pro nechutenství a váhový úbytek v regionální nemocnici. Endoskopicky a RTG vyšetřením byly zjištěny chronické postulcerózní změny a stenóza v oblasti pyloru, a proto pacientka podstoupila další operační zákrok – gastroenteroanastomózu a enteroenteroanastomózu dle Brauna. Histologicky ze vzorků odebraných při operaci byly opakovaně prokázány jen zánětlivé změny, bez známek malignity. Dle dokumentace dostupné z regionálního chirurgického pracoviště nelze nálezy blíže specifikovat.

U pacientky nadále přetrvávaly nespecifické dyspeptické obtíže – bolesti břicha, nechutenství a sklon k průjmovité stolici. Opakovaně byla léčena širokospektrými antibiotiky a antimykotiky pro infekční komplikace. Stav pacientky se příliš nelepšil, postupně převládaly klinické i laboratorní projevy malnutrice. Po 2 měsících obtíží neřešitelných na chirurgickém pracovišti byla pacientka k došetření přeložena na naši kliniku.

Při přijetí v objektivním nálezu dominovala celková anasarka a kožní léze charakteru epidermolýzy. Pacientka se cítila slabá, bolesti neměla. Nebyla schopna dostatečného perorálního příjmu.

Laboratorní vyšetření v průběhu hospitalizace odpovídalo malnutrici – hypalbuminemie, hypoproteinemie, nízké hladiny železa, kalcia, magnézia, fosforu a stopových prvků. Krevní obraz: leu 8,2 × 10⁹ /l, ery 2,57 × 10¹²/l, Hb 91 g/l, MCV 91 fl, tro 119 × 10⁹/l, diferenciální rozpočet leukocytů byl v normě, sedimentace 40/70 byly vysvětlitelné protrahovanou malnutricí a opakovanými infekcemi. Abnormální byla proteinurie 2,8 g/l. Na EKG byla nižší amplituda kmitů v končetinových svodech, eufrekvenční fibrilace síní a nespecifické ST-T změny nad spodní a přední stěnou levé komory. Na přehledném RTG hrudníku bylo bilaterálně bazálně zastínění odpovídající drobnému fluidotoraxu a hraniční šíře srdečního stínu.

V diferenciální diagnostice bylo pátráno po možné malignitě a příčinách malabsorpce. CT břicha ukázalo nepřehledné kličky tenkého střeva, dilatované a naplněné tekutinou, bez patologického nálezu na játrech a pankreatu (obr. 1). Abdominální sonografie prokázala volnou tekutinu v dutině břišní, bez ložiskového postižení parenchymových orgánů.

Vyšetření protilátek proti gliadinu, endomysiu, kravskému mléku a autoprotilátek na systémová onemocnění bylo negativní. Enteroskopické vyšetření s odběry sliznice tenkého střeva k průkazu možné Whippleho choroby či infiltrujícího onemocnění nebylo možno aktuálně provést.

Pacientce byla podávána kombinovaná enterální a parenterální výživa. Navzdory zavedené terapii se její stav horšil, opakovaly se infekční komplikace – bronchopneumonie a uroinfekce. Rozhodujícím vyšetřením pro diferenciální diagnostiku byl až opakovaný odběr sliznice z ulcerace žaludku. Histologicky byla prokázána granulační tkáň s drobnými depozity amyloidu (obr. 2). Stav byl komplikován respirační insuficiencí a dechovou a oběhovou zástavou. Pacientka byla resuscitována, napojena na řízenou ventilaci, nutná byla podpora oběhu katecholaminy. Echokardiografickým vyšetřením byla zjištěna významná srdeční dysfunkce (EF 40 %) s poruchou kinetiky stěn levé komory, významnou mitrální a trikuspidální regurgitací, dilatovaná levá síň. Nebyla prokázána dilatace či ztluštění stěny srdečních komor ani perikardiální výpotek. V dalším období byla podávána opět antibiotika, parenterální výživa, při krvácivých projevech bylo nutné hrazení krevními deriváty. Postupně se vyvinulo multiorgánové selhání a pacientka po několika dnech zemřela.

Imunoelektroforéza bílkovin séra a moči byla kompletizována až po úmrtí pacientky, s nálezem monoklonálních κ řetězců v séru i moči, hypoproteinemie, hypalbuminemie.

Pitevní nález potvrdil předpokládanou infiltraci amyloidem v mnoha orgánech – plicích, ledvinách, žaludku, střevech a myokardu (obr. 3). V kostní dřeni bylo nalezeno významné zmnožení plazmatických buněk splňující kritéria mnohočetného myelomu (obr. 4). Pacientka podlehla infekčním komplikacím – hnisavé bronchopneumonii a perikarditidě. Dalším nálezem byla arterioskleróza koronárních arterií a difuzní myofibróza myokardu bez větších nekrotických ložisek.

Diskuse

Amyloidóza patří k méně častým onemocněním – incidence v Evropě je odhadována na 0,7–1 %. AL-amyloidóza převažuje v poměru 2 : 1. Vzhledem k postižení různých orgánů se s ní setkávají mnozí specialisté z oborů vnitřního lékařství – hematologie, onkologie, nefrologie, kardiologie, revmatologie. Dominující klinická manifestace v trávicím traktu přivádějící pacienta primárně na gastroenterologii je snad nejméně častá. Na našem pracovišti zabývajícím se komplexní diagnostikou a léčbou chorob trávícího traktu byly v průběhu posledních 4 let zaznamenány jen 2 případy, u kterých jako primární příčina obtíží byla diagnostikována AL-amyloidóza [7].

Diagnostika amyloidózy je často obtížná a zdlouhavá, k definitivní diagnóze je nutný bioptický průkaz infiltrace amyloidem. Trávící trakt je relativně dostupný pro odběr vzorků, nejčastěji z oblasti rekta. Alternativou je odběr vzorků z podkožní tukové tkáně břicha [1,10]. Přesto v našem případě nebyla infiltrace amyloidem prokázána při opakovaných odběrech z oblasti chronické ulcerace žaludku, a to ani z operačního preparátu. Lze předpokládat rychlou progresi onemocnění při celkovém zhoršování stavu pacientky a nedostatečnou hloubku odebíraných vzorků při nadměrné a rychlé tvorbě granulační tkáně.

Symptomatické postižení trávicího traktu s rozvinutou malabsorpcí u primární systémové amyloidózy je vzácné (5 %), častější je jen asymptomatický nález amyloidu v biopsii z trávicí trubice [10]. Klinicky se projevuje nejčastěji jako průjem, nechutenství a slabost a značný váhový úbytek.

Endoskopický obraz při postižení trávícího traktu amyloidem může být velmi různorodý. Makroskopicky zvlnění sliznice, obraz zánětu, ulcerací a erozí, až k prominujícím masám. V případě jinak nevysvětlitelné malabsorpce je žádoucí odběr histologie nejlépe z duodena či jejuna při enteroskopii [6].

Infiltrace trávicího traktu amyloidem může být zdrojem život ohrožujícího krvácení či střevní obstrukce [7,8].

Kromě endoskopických metod je možno v diagnostice využít i jiné zobrazovací metody – ultrasonografii, enteroklýzu a CT vyšetření střev. Nálezy nejsou specifické, mohou být i zcela normální, z patologických nálezů bývá nejčastější zesílení střevní stěny a/nebo dilatace střevních kliček [2].

Stanovení správné diagnózy trvá obvykle mnoho měsíců. Prognóza pacientů s převládajícím postižením trávícího traktu je špatná, stejně jako u postižení jiných orgánů. Medián přežití není delší než 1 rok [5].

V našem případě klinicky nepřevládalo postižení srdce či ledvin, jak bývá typické u primární AL-amyloidózy [3].

Pro diagnostiku mnohočetného myelomu jsou stanovena přesná arbitrární kritéria [1]. Při retrospektivním hodnocení námi popisovaného případu neměla pacientka během života žádné typické symptomy tohoto onemocnění, které by si vyžádaly časnější cílené vyšetřování. Z laboratorních vyšetření bylo důležité potvrzení přítomnosti monoklonálních imunoglubulinů v séru i moči a abnormity v krevním obraze, na kterých se jistě přítomnost myelomu podílela. Za života pacientky nebyla zjištěna žádná osteolytická ložiska.

Ani časnější záchyt infiltrace trávícího traktu amyloidem by v námi popisovaném případu asi nezlepšil možnosti léčby a další prognózu pacientky.

Závěr

V článku byl popsán případ atypické manifestace primární amyloidózy. Při dominujícím postižení trávícího traktu mohou vzniklé symptomy překrýt ostatní projevy choroby, a tak stanovení správné diagnózy může být obtížné a pozdní. Na amyloidózu je nutno pomýšlet v diferenciální diagnostice všech chronických zánětlivých změn a infiltrací žaludku i střeva amalabsorpčního syndromu. K jednoznačnému určení diagnózy je nutný nález amyloidových fibril při histologickém vyšetření. V případě negativního či nejednoznačného bioptického nálezu je nutno vzorky odebírat opakovaně.

MUDr. Radek Kroupa

www.fnbrno.cz

e-mail: rkroupa@fnbrno.cz

Doručeno do redakce: 12. 7. 2004

Přijato po recenzi: 9. 10. 2004