Volumy štítné žlázy u dospělé populace ve věku 18 - 65 let v České republice - stanovení norem

The volumes of the thyroid gland in adults aged 18-65 years in Czech republic - determination of the norms

Objective:
In the areas with moderate iodine deficit the sonographic examination of thyroid gland is a precious method of precise determination of its volume. The objective of the work was the sonographic examination of males and females aged 18–65 years and to determine the norms of the volumes of thyroid gland.

Methods and results:
In total, by random sampling, there were sonographically examined 3 416 adults in 11 areas of the Czech Republic; there was chosen a set of 971 females and 681 males whose iodinuria level in first morning urine sample was equal or higher than 100 μg/l. This set was divided according to sex and into the age categories in 5-year interval. The measurement of 3 dimensions of the thyroid gland was determined by Medison-Kretz SA 600 sonographic device with the use of 7.5 MHz linear probe for the depth and width measurement and 3.5 MHz probe was used for the lengths measurement. The volume was determined for each lobe individually using Brunn’s formula: V (ml) = 0.479 × length × depth × width. Our results imply the age-related increase of the volume of thyroid gland at both sexes (F-ratio = 1.99, p < 0.0001). At men and women the volume of thyroid gland fluently increases to the 30th year equally, from 30 years to 55 years it increases more rapidly in men while in women there is observed a moderate plateau. Further increase of the volume of thyroid gland is equally fluent from the age of 55 years.

Conclusion:
We managed to determine first own norms of the volumes of thyroid gland for men and women aged 18–65 years in the Czech Republic in five-year age categories. In terms of practical use we recommend 90th percentile as a limit for the evaluation of upper limit of thyroid gland and the 10th percentile for the evaluation of lower limit of the volume of thyroid gland.

Key words:
thyroid gland volume – norms – USG in adult population – iodinuria

Autoři: M. Dvořáková ¹; R. Bílek ¹; J. Čeřovská ¹; M. Hill ¹; Z. Novák ¹; V. Vavrejnová ¹; P. Vlček ²; J. Vrbíková ¹; V. Zamrazil ¹
Působiště autorů: Endokrinologický ústav, Praha, ředitel doc. MUDr. Vojtěch Hainer, DrSc. ¹; Klinika nukleární medicíny a endokrinologie 2. lékařské fakulty UK a FN Motol, Praha, přednosta doc. MUDr. Petr Vlček, CSc. ²
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2006; 52(1): 57-63
Kategorie: Původní práce

Souhrn

Cíl:
V oblastech s mírným jodovým deficitem je sonografické vyšetření štítné žlázy cennou metodou k přesnému stanovení jejího objemu. Cílem práce bylo sonograficky vyšetřit muže a ženy ve věku 18-65 let a stanovit normy objemů štítné žlázy.

Metody a výsledky:
Celkem bylo v 11 oblastech České republiky náhodným výběrem sonograficky vyšetřeno 3 416 dospělých, z nichž byl vybrán soubor 971 žen a 681 mužů s hladinou jodurie v prvním ranním vzorku moči rovné nebo větší než 100 mmmg/l. Tento soubor byl rozdělen podle pohlaví a do věkových kategorií po pětiletých intervalech. Měření 3 rozměrů štítné žlázy bylo stanoveno na sonografickém přístroji Medison-Kretz SA 600 s užitím lineární sondy 7,5 MHz k měření hloubky i šířky a 3,5 MHz sonda byla použita k měření délek. Objem byl stanoven pro každý lalok zvlášť podle vzorce dle Brunna: V (ml) = 0,479 xxx délka xxx hloubka xxx šířka. Z našich výsledků vyplývá, že objem štítné žlázy u obou pohlaví s věkem stoupá (F-ratio = 1,99, p < 0,0001). U mužů i u žen se objem štítné žlázy plynule zvětšuje do 30. roku věku stejně, od 30. roků se u mužů zvětšuje rychleji do 55. roku věku, zatímco u žen je až do 55 let pozorováno mírné plató. Od 55. roku je pro obě pohlaví další zvětšení objemu štítné žlázy stejně plynulé.

Závěr:
Podařilo se stanovit první vlastní normy objemů štítné žlázy pro muže a ženy ve věku 18-65 let v České republice po pětiletých věkových kategoriích. Z hlediska praktického použití hranicí pro hodnocení horního limitu objemu štítné žlázy navrhujeme 90. percentil a pro hodnocení dolního limitu objemu štítné žlázy10. percentil.

Klíčová slova:
objem štítné žlázy - normy - dospělá populace - jodurie

Úvod

Sonografické vyšetření štítné žlázy je nejpřesnější, neinvazivní a objektivní běžně používanou metodou ke stanovení jejího objemu v klinické praxi ve světě i u nás, cenné je zejména v oblastech s jodovým deficitem různého stupně.

Palpace jako metoda k zjištění velikosti byla dříve v oblastech se závažnou jodopenií jedinou metodou, v současné době ustupuje pro tento účel její význam do pozadí [15].

Existuje celá řada výpočtů k zjištění objemu štítné žlázy, v naší studii používáme vzorec dle Brunna V = 0,479 xxx délka xxx hloubka xxx šířka, pro každý lalok zvlášť. Celkový objem je součtem objemů obou laloků. Jiným je vzorec pro prostorový elipsoid: V= 4/3 xxx ppp xxx a xxx b xxx c, kde a, b, c jsou poloosy prostorového elipsoidu. Při jejich úpravě na dvojnásobky poloos měřeného laloku, tedy na měřenou délku, šířku a hloubku laloku, dostaneme vzorec pro komolý kužel: V = ppp/6 xxx délka xxx hloubka xxx šířka. Při měření laloků štítné žlázy má takto vypočtený objem chybu kolem 30 % vypočteného objemu. Nejpřesnější zobrazení objemu štítné žlázy poskytnou přístroje s možností trojrozměrné rekonstrukce vyšetřované oblasti za podmínky jejího dobrého ohraničení.

Pro dospělou populaci v České republice dosud nebyly vytvořeny normy objemů štítné žlázy v potřebném rozsahu v závislosti na pohlaví a věkových kategoriích. Zatím jsme nuceni opírat se o zahraniční studie, jejichž výsledky u nás lze uplatnit jen omezeně, a to v závislosti na geografických podmínkách a dostatečném přísunu jódu. Regionální rozdíly v saturaci jodem působí významné odchylky ve velikosti štítné žlázy i mezi geograficky nepříliš vzdálenými oblastmi. Uplatňují se i další vlivy zevního prostředí a faktory genetické. Zatímco německými autory [1,2] v oblastech s relativním jodovým deficitem (hodnoty jodurie kolem 39-60 mmmg/l) jsou uváděny horní hranice objemů štítné žlázy u mužů 25 ml a u žen 18 ml, jsou tyto hranice v holandské studii z oblasti Amsterodamu (jódem dostatečně saturované) pro muže 17 ml a pro ženy 13 ml [3]. Průměrná hladina jodurie se u této populace pohybovala kolem 147 mmmg/l. Výsledky těchto studií jsou dodnes citovány celou řadou autorů z nejrůznějších oblastí světa.

Ke konci 90. let minulého století existoval nedostatek jodu různého stupně ve 32 evropských zemích. Nejvíc byly postiženy země východní Evropy a centrální Asie [4,23]. Na základě údajů z preventivních vyšetření obsahu jodu v moči se dnes Česká republika oficiálně řadí do skupiny zemí s odstraněným deficitem jodu [23].V České republice jsou po roce 2000 střední hodnoty jodurie 110 až 250 mmmg/l, častější u dětí než u dospělých, a u mužů a chlapců frekventovanější než u žen a dívek.

Zkušenosti ze zemí, kde byl jodový deficit již vyřešen, jako je např. Švédsko [16] ukazují, že se v současné době začíná opět objevovat mírný jodový deficit - zejména u žen [18].

Rakouské studie ukázaly [24], že po odstranění deficitu jodu zůstal výskyt strumy vysoký u dospělých, kteří dříve žili v oblasti s nedostatkem jodu (21,1 % mužů a 34,4 % žen). V minulosti vzniklá zvětšená štítná žláza nebyla schopna regrese ani při současné dobré saturaci jodem [25].

Zvážíme-li, že průměrné hodnoty jodurie se v České republice pohybují nad 110 mmmg/l, zdá se, že horní hranice normálního objemu štítné žlázy u dospělých osob uváděné německými autory by mohly být pro naše podmínky vysoké. Přitom nemůžeme použít ani normativy s evidentně dostatečnou jodovou saturací. Interpolace zahraničních norem podle jodurie naší populace není vyhovující, neboť korelace mezi objemem štítné žlázy a jodurií se při téměř nebo úplně dostatečné saturaci jodem ztrácí [3].

Cíl

V naší republice není dosud u dospělého obyvatelstva provedena systematická studie, která by jednotnou metodikou v celostátním měřítku provedla sonografickou tyreoidální volumometrii, zhodnotila případné regionální rozdíly, určila horní a dolní limity objemu štítné žlázy pro muže a ženy vztažené k věku.

Cílem bylo vytvořit vlastní celorepublikové normy objemů štítné žlázy s určením horních a dolních limitů objemu u dospělých žen a mužů v České republice ve věku 18-65 let na podkladě jejího sonografického měření. Vypracování vlastních norem objemů štítné žlázy u dospělých by mělo být použito ke zhodnocení fyziologického stavu, včasného zjištění odchylek od normy s dalším návrhem na léčbu, sledování dynamiky v průběhu léčby, a tím posouzení její úspěšnosti. Zjištěné normativy poslouží k monitorování výsledků realizovaných opatření při řešení jodového deficitu.

K zjištění a posouzení velikosti štítné žlázy u dospělých je nutné vztahovat její objem k věku a tělesným parametrům (v této části studie korelace s BMI).

Soubor a metodika

Celkem bylo v letech 1990-2004 ve 11 oblastech České republiky (obr. 1) sonograficky vyšetřeno náhodným výběrem z registru obyvatelstva České republiky 3 416 dospělých ve věku 18-65 let (2053 žen a 1363 mužů), z nichž byl vybrán soubor 1 652 dospělých (48,3 %) (971 žen a 681 mužů) s hladinou jodurie v prvním ranním vzorku moči rovné nebo větší než 100 mmmg/l a splňující tak podmínky výběru k určení norem volumů štítné žlázy u osob s dostatečnou saturací jódem. Toto kritérium dle doporučení Světové zdravotnické organizace a Mezinárodní komise pro řešení chorob z jódového deficitu zajišťuje dostatečné zásobení jódu v potravě. Tím, že šlo o náhodný výběr, byly zahrnuty v souboru i osoby s náhodně zjištěnými tyreopatiemi i s nodózní strumou. Vyřazeny byly osoby s jasnými léčenými tyreopatiemi, ostatními autoimunitními onemocněními i s diagnózou diabetes mellitus.

**Obr. 1. Mapa – 11 oblastí v České republice.**

Dospělí byli rozděleni podle pohlaví do 10 věkových kategorií (1-10): 1.: 18-20 let, 2.: 21-25 let, 3.: 26-30 let, 4.: 31-35 let, 5.: 36-40 let, 6.: 41-45 let, 7.: 46-50 let, 8.: 51-55 let, 9.: 56-60 let, 10.: 61-65 let. Rovnoměrné procentuální rozložení souborů mužů a žen v jednotlivých věkových kategoriích je zobrazeno v koláčových grafech u mužů (graf 1) a u žen (graf 2).

**Graf 1. Procentuální rozložení 10 věkových kategorií u mužů 18–65 let (n = 681), jodurie > 100 μg/l.**

**Graf 2. Procentuální rozložení 10 věkových kategorií u žen 18–65 let (n = 971), jodurie > 100 μg/l.**

Před zahájením studie bylo vyšetřujícími lékaři sonograficky změřeno 20 stejných osob a bylo provedeno testování interindividuální shody měření, později prováděla vyšetření jedna osoba. Průměrné hodnoty všech odchylek byly použity k odhadu rozdílů v množství interindividuální variance měření. ANOVA dvou měření ani Spearmanův korelační koeficient neprokázaly signifikantní nesoulad mezi oběma měřícími osobami.

Pro epidemiologické a diagnostické účely se stanovuje koncentrace jodu v prvním vzorku ranní moči, i když přesnější je sledování odpadu za 24 hodin, to je obvykle za ambulantních podmínek zatíženo chybou při sběru moče. První ranní moč každé vyšetřené osoby byla na místě zamrazena při teplotě -20 °C a převezena k analýze do laboratoří Endokrinologického ústavu Praha. Koncentrace jodu v moči v mmmg/l byla stanovena dle Bednáře et al Sandell-Kolthoffovou reakcí po předchozí mineralizaci vzorků moče alkalickým tavením [20,21,22]. Stanovení pak bylo provedeno na spektrofotometru Helios Alfa, vlnová délka 430 nm.

Měření 3 rozměrů štítné žlázy (délka, hloubka, šířka) pro každý lalok štítné žlázy zvlášť byl stanoven na přenosném sonografickém přístroji Medison-Kretz SA 600 s užitím lineární sondy 7,5 MHz k měření 2 rozměrů - hloubky a šířky a 3,5 MHz sonda byla použita pouze k měření délek laloků s použitím předsádky 4 cm vysoké.

Objem byl stanoven podle vzorce dle Brunna [10]: V (ml) = 0,479 xxx délka xxx hloubka xxx šířka pro každý lalok zvlášť. Celkový objem je součtem objemů obou laloků. Objem isthmu se touto metodou nehodnotí a tudíž nezapočítává.

Pro hodnocení závislosti volumu štítné žlázy na pohlaví, jodurii, věku a indexu tělesné hmotnosti byla použita vícefaktorová analýza rozptylu (ANOVA). Kategorizací metrických proměnných jako je jodurie, věk a BMI, tj. jejich rozdělení do skupin na základě velikosti uvedených parametrů, bylo možno sestavit model ANOVA obsahující místo metrických kovariátů faktorové proměnné, u kterých pak bylo na rozdíl od ANOVA modelu s původními metrickými kovariáty možné efektivněji sledovat mezifaktorové interakce, a to (vzhledem k dostatečnému počtu subjektů) až do 3. stupně. Výsledný ANOVA model tedy obsahoval hlavní faktory, tj. pohlaví, skupina podle velikosti jodurie, věková skupina, a skupina podle velikosti BMI a dále zahrnoval všechny kombinace Tukeyho mezifaktorových interakcí 2. stupně a interakci 3. stupně pohlaví xxx jodurie xxx věk. Pohlavní a věková závislost volumu a významnost jednotlivých faktorů a interakcí je zřejmá z grafu 5. Z důvodů logaritmické distribuce dat byla u objemu štítné žlázy použita logaritmická transformace této závisle proměnné, aby bylo minimalizováno zkreslení výsledků vlivem nesymetrické distribuce dat a nekonstantního rozptylu. Významnost faktorů a interakcí byla hodnocena pomocí odpovídajících kvantilů Fisherova-Snedecorova rozdělení a z nich vyplývajících hladin statistické významnosti [33,34]. Ke statistickému hodnocení byl použit program Statgraphic Plus [33].

Výsledky

Na základě výsledků pilotní studie epidemiologického výzkumu řešení jodového deficitu v minulých letech se realizoval komplex opatření ke zlepšení situace jodového zásobení systematickým interdisciplinárním přístupem a spoluprací zahraničních lokálních komisí pro řešení jodového deficitu. Kritériem jodového deficitu je parametr jodurie (dolní hranice normy je 100 mmmg jodu/l ve vzorku ranní moče). U dospělých probandů s jodurií větší než 100 mmmg/l byly stanovené objemy štítné žlázy základem pro normativy, zvlášť pro muže (graf 3) a ženy (graf 4). Hodnoty objemů štítné žlázy 3. až 97. percentilu u mužů (tab. 1) a u žen (tab. 2) jsou určeny pro jednotlivé věkové kategorie od 18-20 let a dále po pětiletých intervalech do 65 let.

**Graf 3. Volum štítné žlázy u mužů (n = 681), jodurie > 100 μg/l. Křivky 3.–97. percentilu. Doporučená horní hranice normy pro muže dle WHO 22 ml (rovná přerušovaná čára).**

**Graf 4. Volum štítné žlázy u žen (n = 971), jodurie > 100 μg/l. Křivky 3.–97. percentilu. Doporučená horní hranice normy pro ženy dle WHO 18 ml (rovná přerušovaná čára).**

**Tab. 1. Volum štítné žlázy u mužů [n = 681]; jodurie > 100 μg/l.**

**Tab. 2. Volum štítné žlázy u žen [n = 971]; jodurie > 100 μg/l.**

Námi doposud užívané doporučené maximálními hodnoty objemů štítné žlázy pro muže (do 22 ml) a pro ženy (do 18 ml) dle WHO nerespektují věkovou závislost.

Objem štítné žlázy u obou pohlaví v jednotlivých věkových kategoriích není konstantní vzhledem k věku, jak vyplývá z našich výsledků, ale stoupá s věkem (F-ratio = 1,99, p < 0,0001). U mužů i u žen se objem štítné žlázy plynule zvětšuje do 30. roku věku stejně, od 30. roků se u mužů zvětšuje rychleji do 55. roku věku, zatímco u žen je až do 55 let pozorováno mírné plató. Od 55. roku je pro obě pohlaví další zvětšení objemu štítné žlázy stejně plynulé (graf 5).

Graf 5. Závislost objemu štítné žlázy na věku, pohlaví, jodurii a BMI hodnocená vícefaktorovou analýzou rozptylu s mezifaktorovými interakcemi. Z důvodu negaussovského rozdělení dat byly původní proměnné transformovány logaritmickou transformací k dosažení symetrie v datech a konstantního rozptýlení. Pro grafické znázornění byly transformované průměry a jejich dolní i horní meze 95 intervalů spolehlivosti retransformovány do původního měřítka. Kroužky a trojúhelníky s chybovými úsečkami představují retransformované průměry a jejich 95% intervaly spolehlivosti pro muže a ženy, resp. statistické významnosti jednotlivých faktorů a interakcí jsou v obrázku v zabudované tabulce.

V hodnocení závislostí volumu na dalších proměnných: pohlaví, věku, jodurii a BMI (graf 5), je nejvýznamnější v tomto modelu faktor pohlaví (F =153, p < 0,0001), druhý faktor je BMI (F = 37,3 p < 0,0001), třetí je faktor jodurie (F = 15,3, p < 0,0001), čtvrtý je faktor věku (F = 14,0, p < 0,0001). Pátým významným faktorem je interakce věku a pohlaví (F-ratio = 1,99, p < 0,0001).

Diskuse

Vzhledem ke specifickým geografickým odlišnostem došlo realizací komplexu opatření ke zlepšení situace jodového zásobení u nás k pozitivnímu stavu, kdy se na základě údajů z preventivních vyšetření obsahu jodu v moči dnes Česká republika oficiálně řadí mezi země s odstraněným deficitem jodu [23]. V České republice jsou po roce 2000 střední hodnoty jodurie 110 až 250 mmmg/l. Na základě dlouhodobého sledování vybraných parametrů funkce štítné žlázy, jejího objemu a antropometrických ukazatelů v monitorování stavu populace jsme vytvořili vlastní normy velikosti štítné žlázy pro dospělou populaci s odlišnými výsledky při porovnání norem objemů štítné žlázy doporučených WHO pro muže (22 ml) a pro ženy (18 ml). Volum štítné žlázy stoupá u mužů i u žen s věkem. Nejvyšší volumy jsou u dospělých od 56 roků. Tento nález plně odpovídá období zavedení jodace kuchyňské soli v 50. letech minulého století, kdy dnešní 50-60letí probandi byli dětmi. To může vysvětlit, proč i po odstranění deficitu jodu zůstal výskyt strumy vysoký u dospělých, kteří dříve žili v oblasti s nedostatkem jodu [24]. V minulosti vzniklá zvětšená štítná žláza nebyla schopna regrese ani při současné dobré saturaci jodem, jak prokázal ve své práci Heinisch [25].

Závislost volumu na pohlaví je nejvýznamnější interakcí a je i v souladu s jinými studiemi [3,5,6,8,11,13,16,17,19]. Srovnáním našich norem objemů štítné žlázy u osob s jodurií nad 100 mmmg/l se zjištěnými hodnotami u dospělých s jodurií nižší než 100 mmmg/l podtrhuje význam závislosti třetí významné interakce, a to jodurií na volumu [32].

Objem štítné žlázy u obou pohlaví v jednotlivých věkových kategoriích není konstantní vzhledem k věku, jak vyplývá z našich výsledků, ale stoupá s věkem [19]. U mužů i u žen se objem štítné žlázy plynule zvětšuje do 30 roků stejně, od 30. roku se u mužů zvětšuje rychleji do 55. roku věku, zatímco u žen je pozorováno mírné plató až do 55 let. Od 55. roku je pro obě pohlaví další zvětšení objemu štítné žlázy stejně plynulé. Podobné nálezy jsme nenalezli v žádné literatuře. Doposud používané doporučované horní hranice normy dle WHO - u mužů do 22 ml, u žen do 18 ml nelze paušálně používat. Naše výsledky jsou zpracované na velkých souborech vyšetřovaných osob, svými hodnotami se liší ve srovnání s jinými studiemi evropských zemích v oblastech vylučující jodový deficit, jeví regionální rozdíly a hodnotí všechny percentily dle pětiletých věkových kategorií. Náhodným výběrem byly v souboru ponechány osoby s náhodně zjištěnou tyreopatií, osoby s nodózní strumou, vyloučeny byly osoby s jasnými léčenými tyreopatiemi, extrémními laboratorními a sonografickými nálezy. Nešlo tedy o naprosto zcela zdravou populaci. Podrobnější zpracování laboratorních výsledků funkce štítné žlázy a jejich vztahů k sonografickým nálezům budou předmětem připravované publikace.

Dosud nebyly v literatuře popsány dolní limity objemu štítné žlázy jak u mužů, tak u žen, které by již hodnotily atrofii štítné žlázy. Z hlediska praktického použití hranicí pro hodnocení horního limitu objemu štítné žlázy navrhujeme 90. percentil a hranicí pro hodnocení dolního limitu objemu štítné žlázy 10. percentil námi zjištěných hodnot pro jednotlivé věkové kategorie 18-20 let a dále po pěti letech až do 65 let u mužů a u žen. Stanovení horní hranice 95. a vyššího percentilu, dolní hranice volumu štítné žlázy 5. a nižšího percentilu zasahuje příliš široký rozptyl získaných dat, kde již budou zjevné patologické nálezy a pro stanovení norem tyto limity nejsou optimální. V epidemiologických studiích u dospělých v Evropě jsou obvykle hodnoceny pouze mediány volumu štítné žlázy u žen a mužů.

V současné době zpracováváme vztahy volumů štítné žlázy u mužů i u žen k vybraným antropometrickým faktorům, k funkčním parametrům štítné žlázy a přítomnosti tyreoidální autoimunity, které budou později publikovány.

Závěr

Na základě náhodného výběru populace České republiky z 11 okresů se podařilo vyšetřit unikátní rozsáhlý souboru dospělých mužů a žen ve věku 18-65 let, z nichž byl vyčleněn soubor mužů a žen s jodurií > 100 mmmg/l a na základě změření volumu jejich štítné žlázy u nich i stanovit vlastní normy objemů štítné žlázy včetně horních a dolních limitů pro dospělou populaci v České republice pro její jednotlivé věkové kategorie (18-20 let, 25-30 let, 35-40 let, 45-50 let, 55-60 let, 60-65 let) s ohledem na naše specifické geografické podmínky.

Vytvoření norem objemů štítné žlázy bude mít praktický dopad pro endokrinology, neboť přispěje k rychlé diagnostice patologických stavů objemu štítné žlázy, k následnému posouzení nutnosti zahájení léčby a sledování dynamiky změn v průběhu léčby.

Tyto normy vytvoří podklad pro monitorování výsledků realizovaných opatření při řešení jodového deficitu v České republice.

Stanovení vlastních norem objemů štítné žlázy u populace žen a mužů ve věku 18-65 let bude navrženo České endokrinologické společnosti JEP k všeobecnému celonárodnímu používání s nutnou revizí v časovém odstupu.

Práce byla podpořena grantem IGA MZ NB-7370-3.

MUDr. Marcela Dvořáková

www.endo.cz

e-mail: mdvorakova@endo.cz

Doručeno do redakce: 27. 9. 2005

Přijato po recenzi: 11. 11. 2005

Zdroje

1. Gutekunst R et al. Ultraschalldiagnostik der Schilddrüse. Dtsch med Wschr 1988; 113: 1109-1112.

2. Olbricht T, Hoff HG. Faktoren mit Einfluss auf das Schilddrüsenvolumen. Med Klin 1988; 83: 279-284.

3. Berghout A et al. Determinants of thyroid volume as measured by ultrasonography in healthy adults in a non iodine deficient area. Clin Endocr 1987; 26: 273-280.

4. Delange F. Iodine deficiency in Europe. Thyroid Int 2002; 5: 3-18.

5. Gutekunst R, Smolarek H, Hasenpusch U et al. Goitre epidemiology: thyroid volume, iodine excretion, thyroglobulin and thyrotropin in Germany and Swede. Acta Endocrinol (Cophen) 1986; 112: 494-501.

6. Nygaard B, Gideon P, Dige-Petersen H et al. Thyroid volume and morphology and urinary iodine excretion in a Danish municipality. Acta Endocrinol (Cophen) 1993; 119: 505-510.

7. Gutekunst R, Martin-Teichert H. Requirements for goiter surveys and the determination of thyroid size. In: Delange F, Dunn JT, Glinoer D (eds). Iodine Deficiency in Europe. A continuing concern. New York: Plenum Press 1993: 109-118.

8. Wesche MFT, Wiersinga VM, Smits NJ. Lean body mass as a determinant of thyroid size. Clin Endocrinol (Oxf) 1998; 48: 701-706.

9. Delange F et al. Thyroid volume and urinary iodine in European schoolchildren: standardization of values for assessment of iodine deficiency. European Journal of Endocrinology 1997; 136: 180-187.

10. Brunn J et al. Volumetrie der Schilddrusenlappen Mittels real-time-Sonographie. Dtsch Med Wochenschr 1981; 106: 1338-1340.

11. Barrere X, Valeix P, Preziosi P et al. Determinants of thyroid volume in healthy french adults participating in the SU.VI.MAX cohort. Clin Endocrinol (Oxf) 2000; 52: 273-278.

12. Delange F Iodine deficiency. In: Braverman LE, Utiger RD (eds). Werner & Ingbar´s The Thyroid. A Fundamental and Clinical Text. 8 th ed.. Philadelphia: Lippincot Williams & Wilkins: 2000, 295-316.

13. Hegedüs L, Perrild H, Poulsen RL et al. The determination of thyroid volume by ultrasound and its relationship to body weight, age and sex in normal subjects. J Clin Endocrinol Metabol 1983; 56: 260-263.

14. Vitti P, Delange F, Pinchera A et al. Europe is iodine deficient. Lancet 2001; 361, 1226.

15. Perez C, Scrimshaw NS, Munoz JA Technique of endemic goiter surveys. In: Endemic goiter, Geneva. Geneva World Health Organization 1960; monogr. ser. 44: 369-383.

16. Olbricht T, Schmitka T, Mellinghoff U et al. Sonographic determination of thyroid volume in subjects with healthy thyroids. Dtsch Med Wochenschr 1983; 108: 1355-1358 .

17. Hintze G, Winderler J, Baumert J et al. Thyroid volume and goiter prevalence in elderly as determined by ultrasound and their relationship to laboratory indices. Acta Endocrinol (Cophen) 1991; 124: 12-18 .

18. Milakovic M, Berg G, Nystrom E et al. Urinary iodine and thyroid volume in a Swedish population. Journal of Internal Medicine 2004; 255: 610-614.

19. Maravall FJ, Goméz-Arnáiz N, Gumá A et al. Reference values of thyroid Volume in a healthy, non-iodine-deficient Spanish population. Horm Metab Res. 2004; 36: 645-649.

20. Sandell EB, Koltoff IM. Micro determinations of iodine by a catalytic Metod Mikrochem Acta 1937; 1: 9-25.

21. Bílek R. Jodurie. Národní číselník laboratorních položek, kód U-I-AS25.

22. Bílek R. Spectrophotometric determination of urinary kosine by the Sandell-Kolthoff reaction subsequent to dry alkaline ashing. Results from the Czech Republic in the period 1994-2002. Clin Chem Lab Med 2005; 43: 573-580.

23. Zamrazil V, Bílek R, Čeřovská J et al. The elimination of iodine deficiency in Czech Republic: the steps toward success. Thyroid 2004; 14: 49-56.

24. Lind P, Kumming G. Heinisch ME. Iodine supplementation in Austria: methods and results. Thyroid 2002; 12: 903-907.

25. Heinisch M, Kumming G, Asbock D. Goiter prevalence and urinary iodine excretion in a formely iodine-deficite region after introduction of statutory iodization of common salt. Thyroid 2002; 12: 809-914.

26. Dvořáková M, Zamrazil V, Čeřovská J Sonographic findings in children in the Czech Republic in relation to age, regional differences and to iodine deficiency. Thyroid gland 1997; 3: 59-67.

27. Dvořáková M, Čeřovská J, Zamrazil V. The volume of the thyroid gland in girls and boys of age 6,10,13 in Czech Republic. The Thyroid and Environment MERCK European Thyroid Symposium, Budapest 2000.

28. Zamrazil V, Čeřovská J, Šimečková A et al. Gegenwärtiger Stand des Iodmangels und der Iodversorgung in der Tschechischen Republik. 3. Interdisziplinäres Iodsymposium 2000.

29. Zamrazil V, Čeřovská J, Dvořáková M et al. Iodine deficienty in Czech Republic. In: Néve et al (eds). Therapeutic uses of Trace Elements. New York: Plenum Press 1996, 329-332.

30. Zamrazil V, Čeřovská J, Šimečková A et al. Iodine supply and the thyroid in a district of South Bohemia. Biomarkers Environment 1997; 1: 21-24.

31. Vrbíková J, Zamrazil V, Tomiško F et al. Ultrasonographic examination of thyroid gland in 3 regions of Czech republic in past with different degree of iodine endemic. Eur J Endocrinol 1994; 130(Suppl 2): 132.

32. Dvořáková M, Čeřovská J, Zamrazil V et al. Thyroid gland volume assessment in adults of 18-65 years of age in the Czech Republic with respect to the ioduria. J of Endocrinol Investig (v tisku).

33. Statigraphic Plus, Reference Manual, Version 7 for DOS, Manugistics Inc., 1993. Bistrem Cambridge, MA: Box and Wisher Plot, B11-B15.

34. Meloun M, Hill M, Militky J. Transformation in the PC-aided biochemical data Analysis. Clin Chem Lab Med 2000; 38: 553-559.