Plicní alveolární proteinóza – minulost a přítomnost – editorial

Hutyrová B. Plicní alveolární proteinóza. Vnitř Lék 2007; 53(10): 1077–1084 .

Již na začátku minulého století se předpokládala existence faktoru, který snižuje povrchové napětí malých a elastických struktur plicních sklípků cyklicky měnících svoje rozměry. Plicní surfaktant vystýlající vnitřní povrch plicních alveolů má význam ve snižování povrchového napětí, antiedematózní funkci, účastní se obranyschopnosti a působí lokální imunomodulaci. Řada plicních onemocnění je spojena s poruchou surfaktantu. Mezi ně můžeme řadit i plicní alveolární proteinózu (PAP).

Při hledání možné etiologie nemoci se uvažovalo mimo jiné i o bakteriálním, mykotickém, virovém a parazitárním původu nemoci. Původní představa Rosena et al z roku 1958 [9] byla, že alvelolární hmoty mají původ v tzv. „septálních buňkách“, které se po abnormální proliferaci oddělily od lumina alveolů a rozpadly se. Velká pozornost se věnovala možnému vztahu mezi PAP a zvýšenými hladinami krevních bílkovin, zejména globulinů a jejich exsudaci do plicních alveolů. Na možnou souvislost mezi PAP a hemoblastózami upozornili u nás a možná i ve světě poprvé Prokš et al [8]. Ve své práci popisoval případ pacienta s myelomem a plicní paraproteinózou.

V současnosti je PAP charakterizována jako vzácné onemocnění s nadměrným hromaděním fosfolipidů a proteinů surfaktantu v distálních dýchacích cestách a plicních alveolech. Podkladem PAP je porucha homeostázy surfaktantu, na níž se podílejí zejména pneumocyty II. typu a alveolární makrofágy. Na zvířecích modelech bylo prokázáno, že onemocnění je způsobeno spíše porušenou degradací surfaktantu než jeho neadekvátní sekrecí [12].

Ve světové lékařské literatuře bylo dosud publikováno přibližně 500 případů této nemoci [8]. Přesné epidemiologické údaje v České republice nejsou známy. Přestože se jedná o méně časté onemocnění, bylo v české a slovenské literatuře publikováno již několik případů nemoci. V naší lékařské literatuře se o PAP jako o nové plicní chorobě poprvé zmiňuje Kruml [5]. Ve své práci z roku 1961 referuje o prvním popisu nemoci ve světě Rosenem et al [9], kteří zaznamenali 27 případů tohoto onemocnění. První pozorování nemoci v bývalém Československu publikovali Šanda et al také roku 1961 [11]. Jednalo se o případ 54letého muže, u něhož byla diagnóza stanovena pitvou. V roce 1970 zaznamenali další případ PAP Tříska a Neuwirth u 63letého muže s chronickou lymfatickou leukemií. PAP byla také prokázána až při pitvě [13]. Altman et al v roce 1972 popsali PAP u 44letého muže, u něhož byla diagnóza stanovena z plicní biopsie. Vzhledem k stabilizovanému průběhu nemoci bez progrese nebyl pacient léčen [1]. Volejník et al v roce 1984 publikovali případ 5letého chlapce, u kterého byla diagnóza PAP stanovena podle kliniky, RTG nálezu a výsledku histologického vyšetření plicní tkáně získané při torakotomii. Od léčebné plicní laváže se upustilo vzhledem k do té doby nepříznivým léčebným výsledkům této metody u dětí [15]. V roce 1985 popsal Horáček případ PAP u 46letého muže, u kterého byla diagnóza stanovena na základě histologického vyšetření plicní excize [3]. V roce 2001 Homolka et al [2] a v roce 2002 Jansa et al [4] popsali první případ úspěšné celkové léčebné plicní laváže u PAP v ČR. Ta byla provedena v roce 1999 u 69leté pacientky s diagnózou PAP postavenou na základě kliniky, nálezů zobrazovacích metod a vyšetření bronchoalveolární lavážní tekutiny. Podle Homolky et al na jejich pracovišti v letech 1972–2000 stanovili diagnózu PAP u 4 nemocných. V roce 2001 Marel et al publikoval kazuistiku 46leté ženy s diagnózou PAP stanovenou na základě výsledku z plicní biopsie. Vzhledem k dobrému klinickému stavu s dobrými hodnotami funkčního vyšetření a stacionárnímu nálezu na HRCT hrudníku (výpočetní tomografie s vysokou rozlišovací schopností) nebyla nemocná indikována k celkové léčebné plicní laváži [6].

V etiopatogenezi PAP hraje roli porušená funkce GM-CSF (růstový faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů), podrobněji popsáno v práci Hutyrové [17]. Zdá se, že GM-CSF alveolárních makrofágů, ale nikoliv makrofágů z jiných tkání. To může být vysvětlením, proč je PAP primárně plicní nemocí [7].

Průběh nemoci je často komplikován závažnými sekundárními infekcemi, převážně oportunními  patogeny. Infekce se podílí až v 18 % případů na příčině úmrtí [10]. Nejedná se vždy jen o plicní infekce, ale je zde obecně predispozice i k systémovým infekcím. Rovněž u myší, které neprodukují GM-CSF (GM-CSF –/–), se infekce podílejí na mortalitě. Jsou zvýšeně vnímavé vůči bakteriím, houbám a  mykobaktériím. Tato pozorování vedou k domněnce, že PAP je charakterizována poruchou imunity a GM-CSF má důležitou úlohu v obranyschopnosti [16].

Nejčastěji se u pacientů s PAP tvoří autoprotilátky proti GM-CSF (tzv. primární forma PAP). Zda tyto autoprotilátky ovlivňují funkci i jiných buněk exprimujících receptory GM-CSF, nejen alveolární makrofágy, je v současnosti předmětem výzkumu. Je známo, že GM-CSF posiluje antimikrobiální funkci neutrofilů. Prostřednictvím vazby GM-CSF na receptor dochází ke zvýšení hladiny adhezivních molekul neutrofilních granulocytů CD11b, což umožňuje adhezi těchto buněk k endotelu a jejich migraci do tkání. GM-CSF se podílí i na fagocytóze, oxidativních procesech a antibakteriální aktivitě neutrofilů. Práce Uchida et al [14] z roku 2007 se zabývá výzkumem neutrofilních granulocytů u 12 pacientů s PAP a GM–CSF –/– myší. Studie testuje hypotézu, zda jsou neutrofilní funkce zhoršeny u pacientů s PAP a zda jsou autoprotilátky proti GM-CSF příčinou případné dysfunkce. Výsledkem studie je poznatek, že neutrofily mají u pacientů s PAP normální ultrastrukturu a expresi povrchových diferenciačních markerů, ale zhoršenou adhezi, tvorbu kyslíkových radikálů a antibakteriální aktivitu. U GM-CSF –/– myší byla redukována bazální funkce neutrofilů, ale funkce neutrofilů ovlivňované GM-CSF zhoršeny nebyly. Neutrofilní dysfunkce charakteristická pro PAP byla zjistitelná i ve vzorcích krve zdravých osob, která byla inkubována s purifikovanými GM-CSF autoprotilátkami izolovanými od pacientů s PAP. Závěry studie ukazují, že antimikrobiální funkce neutrofilů u pacientů s PAP je zhoršená z důvodu přítomnosti GM-CSF autoprotilátek a že GM-CSF je důležitý regulátor funkce neutrofilních granulocytů. Je třeba podotknout, že uvedené defekty neutrofilních funkcí byly zjištěny na základě studie in vitro, a není stále zcela jasné, jak autoprotilátky přispívají k defektům obranyschopnosti in vivo. Rovněž je ze závěrů studie patrné, že GM-CSF nehraje podstatnou roli v diferenciaci neutrofilů tak, jak je to známo u alveolárních makrofágů. V této studii neměli pacienti s PAP a nedostatečnou neutrofilní funkcí zvýšené počty neutrofilů a v krvi zvýšenou hladinu růstového faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF). To vede k domněnce, že obranyschopnost vůči běžným patogenům je u těchto pacientů dostatečná.

Na základě výsledků studií se jeví, že terapie GM-CSF by mohla v budoucnu posílit obranyschopnost pacientů s PAP a snížit u nich incidenci infekčních komplikací. PAP je nemoc nejasného původu s nejistou prognózou. Při těžkém průběhu se stav komplikuje infekcemi a často dochází k respiračnímu selhání. Jindy bývá průběh stabilizovaný a rovněž jsou popisovány kompletní remise navozené spontánně nebo po léčebné bronchoalveolární laváži. PAP bývá často spojena například s hematologickými malignitami či HIV infekcí. Pokud na toto onemocnění při diferenciálně-diagnostické rozvaze pomýšlíme, nemusí být stanovení diagnózy PAP nesnadné.

MUDr. Martina Doubková

www.fnbrno.cz

e-mail: doubkovamartina@seznam.cz

Doručeno do redakce: 14. 3. 2007