Nízkodávkovaný talidomid u refrakterního a relabujícího mnohočetného myelomu

Souhrn

Úvod:
Talidomid je jedním z nových léků, které jsou nově používány v terapii mnohočetného myelomu. Jeho imunomodulační aktivita a celá řada dalších účinků byla prokázána jako efektivní v léčbě pokročilého a refrakterního onemocnění. Nejvhodnější dávkovací schéma však není dosud známo a je v současnosti předmětem zkoumání řady klinických studií.

Pacienti a metody:
Retrospektivně jsme vyhodnotili výsledky léčby u 59 pacientů s mnohočetným myelomem, kteří byli na našem pracovišti léčeni talidomidem (medián dávky 100 mg) v monoterapii nebo v kombinaci s kortikosteroidy v letech 2000 až 2005. Cílem bylo stanovit procento odpovědí na léčbu u pacientů v různých fázích onemocnění. Odpověď na léčbu byla hodnocena podle standardů EBMT.

Výsledky:
Talidomid byl použit jako léčba 2. linie (1. relaps nebo primárně rezistentní onemocnění) u 59 % pacientů (35 pacientů), jako léčba 3. linie (2. relaps) u 37 % (22 pacientů). 2 pacienti dostávali talidomid jako léčbu 4. linie. Žádný z pacientů neměl talidomid jako součást předchozí léčby. V 1. relapsu dosáhl celkový počet odpovědí (CR - kompletní remise, PR - parciální remise a MR - minimální odpověď) 60 % (21 pacientů), z toho u 2 pacientů CR (6 %), u 12 nemocných PR (35 %) a dalších 6 MR (17 %). Ve 2. relapsu bylo dosaženo celkem 45 % odpovědí (10 pacientů), z toho u 3 pacientů CR (14 %), 1 pacienta PR (5 %) a 5 pacientů MR (23 %). Přestože jsme v hodnoceném souboru nemocných nezaznamenali statisticky významný rozdíl v léčebných odpovědích při použití talidomidu v 1. a ve 2. relapsu, u nemocných léčených pro 2. relaps jsme pozorovali vyšší procento progresí na léčbě (32 % vs 14 %). 2 pacienti, kteří dostávali talidomid ve 3. relapsu, uspokojivé odpovědi na léčbu nedosáhli (progrese resp. krátká stabilizace onemocnění s následnou progresí). Celkem pouze u 3 pacientů (5 %) z hodnoceného souboru bylo nutné ukončení léčby z důvodu výskytu závažných nežádoucích účinků (neuropatie, alergická reakce, leukopenie). Doba sledování užívání talidomidu v obou skupinách byla 3-62 měsíců (medián 10 měsíců), v 1. relapsu 3-60 měsíců (medián 12 měsíců) a ve 2. relapsu 3-57 měsíců (medián 6 měsíců). Nebyly pozorovány statisticky významné rozdíly mezi procentem odpovědí, ani v délce trvání účinku mezi skupinou pacientů v 1. a 2. relapsu.

Závěr:
Talidomid je v léčbě mnohočetného myelomu velmi účinným lékem. V našem sledování jsme prokázali účinnost talidomidu při jeho použití bez ohledu na pokročilost onemocnění. Námi používané nižší dávky jeví srovnatelnou účinnost s dávkami vyššími, pokud data srovnáme s výsledky jiných studií. Nespornou výhodou přitom je skutečnost, že podávání nižších dávek talidomidu vede ke snížení výskytu jeho nežádoucích účinků.

Klíčová slova:
talidomid - nízké dávky - mnohočetný myelom - léčba - relaps

Úvod

V posledních letech jsou do terapie mnohočetného myelomu zaváděny nové moderní léky. Významně se tak zvyšují naděje nemocných na dlouhý a kvalitní život. Ačkoli metodou 1. volby v léčbě mnohočetného myelomu zatím zůstává autologní transplantace a prognóza pacientů od jejího zavedení se podstatně zlepšila [1-4], stále se setkáváme s pacienty, kteří nejsou pro tento léčebný postup indikováni, a dalšími, kteří mají chorobu refrakterní ke konvenční chemoterapii. Bohužel ani autologní transplantace nevede k trvalému vyléčení a v různém odstupu od jejího provedení dochází u nemocných k progresi resp. relapsu onemocnění. Do popředí pozornosti se proto dnes dostávají především léky ze skupiny tzv. imunomodulačních látek, mezi které patří právě talidomid, a některé jeho novější obdoby, jako např. lenalidomid [5]. Další unikátní lék s velikým biologickým potenciálem, který se v poslední době výrazně prosazuje v léčbě nemocných s mnohočetným myelomem, je bortezomib působící jako inhibitor proteazomu [6].

Talidomid je používán v léčbě mnohočetného myelomu již několik let. První informace o jeho účinnosti u nemocných s mnohočetným myelomem se v odborném tisku objevily v roce 1999 [7]. Mezi jeho nejčastěji zmiňované účinky patří imunomodulační a antiangiogenní efekty [8]. Nicméně celá řada těchto účinků není doposud důkladně probádána a řada studií například zmiňované antiangiogenní účinky zpochybňuje [9]. Efekt talidomidu při jeho použití v léčbě mnohočetného myelomu je však nesporný. Celá řada prací ukazuje jeho vysokou efektivitu při léčbě refrakterního a pokročilého onemocnění, tedy v rámci léčby druhé a dalších linií [10,11], výsledky některých studií z poslední doby prokazují jeho vysokou účinnost i při použití v rámci 1. léčebné linie u nemocných staršího věku [12]. Podstatnou výhodou talidomidu je především jeho perorální forma podávání, která činí léčbu pro pacienta velmi pohodlnou, probíhající většinou v ambulantním režimu. Na druhou stranu je tento lék zatížen relativně vysokou toxicitou [13]. Zejména neurotoxicita s možným rozvojem periferní neuropatie může být komplikujícím faktorem, často vedoucím až k přerušení léčby. Mezi další obávané komplikace patří tromboembolická nemoc, riziko jejího vzniku dále zvyšuje současné podávání kortikoidů [14]. Z předchozích studií je zřejmé, že toxicita talidomidu je do značné míry závislá na celkové kumulativní dávce [15]. Z literatury vyplývá, že nejnižší účinná dávka se může pohybovat až kolem 50 mg podávaných obden [16]. I v současnosti nadále pokračují snahy o nalezení optimálního dávkovacího schématu, které by umožnilo podávat účinnou dávku léku s minimální průvodní toxicitou po co nejdelší dobu. Dosud používaná schémata využívala obvykle dávkování od 200 do 800 mg talidomidu denně v jedné večerní dávce (výhoda spojení se sedativním účinkem, pro který byl lék původně vyvinut). Naše pracoviště od začátku používá nižší dávky talidomidu, obvykle 100 mg denně v monoterapii, nebo 50-100 mg denně v rámci kombinace s kortikoidy. Důvodem tohoto dávkování byla kromě snahy o co nejnižší toxicitu částečně i špatná dostupnost talidomidu na trhu v České republice. Cílem této práce bylo zmapovat procento odpovědí na léčbu a výskytu jejích komplikací léčby při použití nižších dávek talidomidu.

Pacienti a metody

Do hodnoceného souboru jsme zařadili všechny pacienty, u kterých bylo 50-100 mg talidomidu denně použito jako monoterapie nebo v rámci kombinace s kortikoidy pro relaps resp. progresi onemocnění, a dále i nemocné refrakterní ke konvenční chemoterapii. Základní podmínkou pro jejich zařazení bylo, že nesměli být léčeni talidomidem v předchozím průběhu nemoci. Celkem jsme hodnotili výsledky léčby a výskyt nežádoucích účinků u 59 pacientů s mnohočetným myelomem ve věku od 35 do 85 let (medián 67 let), kteří byli léčeni na našem pracovišti v letech 2000 až 2005 (tab. 1).

Do hodnocení byli zařazeni jen ti nemocní, u kterých bylo možné stanovit léčebnou odpověď, tzn. doba jejich sledování nebyla kratší než 6 týdnů. Léčebná odpověď byla vyhodnocena podle standardů EBMT (European Bone Marrow Transplant) a případné nežádoucí účinky dle WHO klasifikace [17]. Zjednodušená verze kritérií pro odpověď na léčbu běžného sekrečního mnohočetného myelomu je uvedena v tab. 2. Pro netypické formy myelomu se kritéria mohou lišit v závislosti na jejich typu.

Pacienti byli rozděleni do celkem 3 skupin podle toho, ve které linii léčby byl talidomid použit. Do skupiny nemocných léčených talidomidem v rámci 2. linie byli zařazeni i pacienti s primárně rezistentní nemocí při použití konvenční chemoterapie. Podávání talidomidu bylo ukončeno při výskytu nežádoucích účinků stupně 3 nebo 4 dle WHO klasifikace.

Ke srovnání procenta odpovědí a délky trvání odpovědi byl použit Fisherův test. Ke srovnání délky trvání odpovědi byla použita metoda dle Kaplan-Meiera.

Výsledky

V rámci námi hodnoceného souboru 59 nemocných s MM byl talidomid použit jako léčba 2. linie (1. relaps nebo primárně rezistentní onemocnění) u 35 pacientů (59 %), jako léčba 3. linie (2. relaps) u 20 pacientů (37 %) (tab. 1). Dva pacienti dostávali talidomid jako léčbu 4. linie. V 1. relapsu dosáhla celková odpověď na léčbu 60 % (CR + PR + MR) (CR - kompletní remise, PR - parciální remise a MR - minimální odpověď), z čehož 2 pacienti dosáhli CR (6 %), 12 pacientů PR (35 %) a 6 pacientů MR (17 %). Ve 2. relapsu bylo dosaženo již pouze 45 % odpovědí (10 pacientů), 3 pacienti byli v CR (14 %), 1 pacient v PR (5 %) a 5 pacientů dosáhlo MR (23 %). Pozorovali jsme vyšší procento progresí při léčbě u skupiny nemocných ve 2. relapsu (32 % vs 14 % progresí u nemocných léčených v rámci 2. linie). 2 pacienti, kteří dostávali talidomid ve 3. relapsu, uspokojivé odpovědi na léčbu nedosáhli (progrese resp. krátká stabilizace onemocnění s následnou progresí). Celkem 3 pacienti ze sledovaného souboru (5 %) museli ukončit léčbu kvůli výskytu závažných nežádoucích účinků stupně 3 nebo 4 dle WHO klasifikace (1krát neuropatie, 1krát toxoalergická reakce, 1krát dlouhodobá leukopenie) (tab. 3 a graf 1). Délka podávání talidomidu v celém sledovaném souboru nemocných se pohybovala v rozmezí 3 až 62 měsíců (medián 10 měsíců). Ve skupině nemocných léčených talidomidem v rámci 2. linie léčby se doba trvání léčebné odpovědi pohybovala v rozmezí od 3 do 60 měsíců (medián 12 měsíců), u nemocných léčených v rámci 3. linie pak od 3 do 57 měsíců (medián 6 měsíců). V tomto souboru nemocných jsme nezaznamenali statisticky významný rozdíl v léčebných odpovědích při použití talidomidu v rámci 2. a 3. léčebné linie, a to jak při posouzení počtu dosažených léčebných odpovědí (p = 0,23), tak ani v délce jejich trvání (p = 0,64) (graf 2).

Diskuse a závěry

Místo talidomidu v terapii myelomu není zatím jasně definováno. V tomto roce byly uveřejněny dvě důležité studie, které hledaly odpověď na tuto otázku. Barlogie et al [18] uveřejnili studii na 668 pacientech, kteří byli randomizováni do 2 ramen studie. Pacienti v 1. rameni dostávali talidomid spolu se standardním režimem a následně podstoupili autologní transplantaci kostní dřeně, pacienti ve 2. rameni talidomidem léčeni nebyli. Ze studie vyplynul fakt, že talidomid nedokázal prodloužit celkovou dobu přežití pacientů a dokonce, že doba od relapsu do úmrtí ve skupině s talidomidem byla výrazně kratší než ve 2. skupině. Tyto výsledky znamenají, že talidomid zřejmě nebude do budoucna využit v rámci primoterapie mladších nemocných směřujících k vysokodávkové léčbě. Tento fakt podporuje i další nedávno publikovaná studie, ve které Attal et al [19] použili talidomid jako udržovací léčbu. Do studie bylo zařazeno celkem 597 pacientů rozdělených do 3 léčebných ramen, kde jedni dostali talidomid s pamidronátem, 2. rameno pouze pamidronát a 3. rameno žádnou udržovací léčbu. Udržovací rameno s talidomidem vyšlo z tohoto srovnání jednoznačně lépe, a to v obou hlavních sledovaných parametrech (doba do relapsu a výskyt nových kostních ložisek). Studie měla velmi zajímavé i vedlejší výsledky sledování. Například přítomnost delece chromozomu 13 byla spjata s významně nižší účinností talidomidu. Stejně tak i dobré výsledky primoléčby (dosažení alespoň VGPR) byly spjaty s horším výsledkem při podávání talidomidu. Na základě závěrů této studie lze tedy předpokládat, že udržovací léčba talidomidem bude vhodná zejména u pacientů bez přítomnosti delece 13. chromozomu a zároveň pro ty nemocné, kteří po iniciální léčbě nedosáhli VGPR a lepší léčebné odpovědi.

Naše výsledky podporují hypotézu, že nižší dávky talidomidu mají účinnost srovnatelnou s jinými schématy využívajícími vyšších dávek tohoto léku (tab. 4). Zároveň je dávka 100 mg denně provázena významně nižší toxicitou ve srovnání s dávkami 400 či dokonce 800 mg denně. Proto by i tento fakt sám o sobě mohl přispět k celkově delšímu přežívání nemocných nebo alespoň ke zlepšení jejich kvality života, neboť obecně se zatím talidomid podává tak dlouho, jak je tolerován, či do relapsu/progrese nemoci. Zajímavé je zjištění, že léčebný účinek dosažený u nemocných, u nichž byl talidomid podáván v rámci 2. resp. 3. léčebné linie, se statisticky významně nelišil. Opakovaně jsme využili výborného efektu talidomidu i u nemocných, kteří byli rezistentní na úvodní klasickou chemoterapii. Jen díky talidomidu někteří žijí dnes již několik let s velmi dobrou kvalitou života. Nelze opomenout ani poměrně nízké náklady na léčbu, která při dobré toleranci může probíhat zcela v ambulantním režimu.

Stále však zůstává řada otázek stran nejvhodnějšího použití nových léků u mnohočetného myelomu nezodpovězených. Do budoucna se můžeme dočkat diferenciace nemocných s mnohočetným myelomem do různých skupin, které budou léčeny rozdílnou jak úvodní, tak i udržovací léčbou. Talidomid se zatím zdá být vhodným lékem pro progresi/relaps onemocnění ev. pro dlouhodobou udržovací léčbu nemocných, kteří nedosáhnou po úvodní léčbě minimálně VGPR, zatímco potenciál bortezomibu bude naopak díky bleskovému nástupu jeho účinku a relativně nízké toxicitě do budoucna pravděpodobně využit zejména v rámci iniciální léčby. Ve fázi klinického testování se nachází další nové léky jako např. derivát talidomidu lenalidomid, od kterého se očekává nižší toxicita a zároveň srovnatelná účinnost. Zda budou tato očekávání naplněna, se prozatím neví. S velkou nedočkavostí je očekáván příchod monoklonálních protilátek do léčby mnohočetného myelomu, na jejichž použití jsme si tak rychle zvykli v léčbě lymfomů. Do fáze klinického výzkumu již vstoupila protilátka proti interleukinu-6, připravuje se protilátka proti jeho receptoru, a nezbývá než doufat, že výsledkem bude další zlepšení výsledků léčby tohoto zatím nevyléčitelného onemocnění.

Nadějné léčebné výsledky při použití talidomidu u nemocných s MM, které jsme ověřili na našem souboru nemocných, poněkud komplikuje zatím špatná dostupnost léku na našem trhu. Jeho použití je v době vzniku tohoto článku vázáno přísnými pravidly pro preskripci, do června roku 2006 byl dostupný pouze v rámci specifického léčebného programu, nyní nově v rámci mimořádného dovozu po schválení revizním lékařem. Přitom je jeho použití součástí standardních léčebných doporučení připravených Českou myelomovou skupinou a schválených Českou hematologickou společností JEP.

Podpořeno výzkumným záměrem MZO 00179906.

Poděkování patří Mgr. V Bláhovi za vynikající pomoc při zpracování statistiky.

MUDr. Jakub Radocha

www.fnhk.cz

e-mail: jakub.radocha@centrum.cz

Doručeno do redakce: 12. 10. 2006

Přijato po recenzi: 13. 11. 2006