Perorální léčba diabetes mellitus 2. typu

Súhrn

Autor seznamuje se současnými názory na etiopatogenezu diabetes mellitus 2. typu (DM2T). Ukazuje toto onemocnění jako nemoc chronickou a progredující, a proto vyžadující dynamický přístup k léčbě. Na těchto základech potom předkládá současné armamentárium perorálních antidiabetik i možnosti jejich kombinace. Vedle stávajících léčebných možností ukazuje také další, v bezprostřední budoucnosti využitelné novinky v této lékové skupině.

Klíčová slova:
diabetes mellitus 2. typu

Úvod

Hlavními příčinami diabetes mellitus 2. typu (DM2T) jsou inzulinová rezistence (IR) a porucha sekrece inzulinu, které mohou být vyjádřeny v různé míře. Nerovnováha mezi sekrecí inzulinu a účinkem inzulinu vede k hyperglykemii. IR se více podílí na hyperglykemii na lačno, zatímco inzulinová deficience (ID) na postprandiální hyperglykemii. Jak se IR a ID podílejí na vzniku DM2T a jak se také navzájem ovlivňují, ukazuje schéma 1; graf 1 potom vysvětluje, že za progresí DM2T stojí úbytek masy B-buněk a její funkční schopnosti.

DM2T jako chronické progredující onemocnění ohrožující svého nositele rozvojem cévních komplikací a znamená značný terapeutický problém. Problémem není jen terapií dosáhnout cílových hodnot kompenzace diabetu tab.1), což má za cíl zpomalit rozvoj cévních komplikací, a to jak mikroangiopatických, tak makroangiopatických, ale také zvolit takovou léčbu, která by zpomalila progresi onemocnění, tedy vedla k ochraně funkce B-buněk.

Léčebné strategie a vývoj nových PAD

Uvedené skutečnosti vedou jednak k vývoji názorů na léčebné strategie, ale také k vývoji nových léků, za jejichž pomoci lze uvedených cílů dosáhnout. Zatímco až do 90. let minulého století byly k dispozici jen biguanidy a sulfonylureové preparáty, další léta rozšířila spektrum léků o inhibitory α-glukozidázy a glinidy a také thiazolidinediony. Základní rozdělení PAD dle mechanizmu působení ukazuje tab. 1 a cesty ovlivnění hyperglykemie demonstruje schéma 2. Lékem 1. volby je dnes pro všechny diabetiky 2. typu metformin. Výjimku tvoří jen kontraindikovaní nemocní a potom malá skupina nemocných, která pro dyspeptické obtíže metformin netoleruje. Lékem 2. volby potom mohou být další perorální antidiabetika, která přidáváme do kombinace, nebo inzulin. V případě nemocného s evidentní poruchou sekrece inzulinu přidáváme do kombinace s metforminem sekretagoga inzulinu, v případě nemocného s dominující IR přidáváme thiazolidinediony. Dvojkombinaci PAD může při neuspokojivé kompenzaci následovat i trojkombinace PAD, za předpokladu, že kombinujeme léky s různým mechanizmem účinku tak, aby se jejich efekt potencoval. Inzulin tak může být lékem druhé, třetí, případně až čtvrté volby. Zcela nezbytným se stává v případě evidentní inzulinopenie. Důležité je, že metformin doprovází i intenzifikovanou terapii inzulinem u diabetika 2. typu, a pokud ho nelze již z výše uvedených důvodů použít, měl by být v této kombinaci nahrazen pioglitazonem. Vedle možností volně kombinovat PAD přichází do úvahy i využití fixní kombinace těchto léků (metformin + glibenklamid, metformin + rosiglitazon). Fixní kombinace jednak zlepšují komplianci v užívání medikace a jednak také snižují počet užívaných léků u velmi polymorbidní, a tedy množstvím léků (antihypertenziva, hypolipidemika, antiagregancia, případně antikoagulancia) léčené populace nemocných.

Změna místa PAD v léčebné strategii

Mění se i místo PAD v léčebné strategii. Zatímco donedávna byla léčba DM2T u asymptomatických nemocných zahajována zavedením základních léčebných opatření, tedy diety a pohybové aktivity, a teprve s časovým odstupem při selhávání těchto opatření v dosažení uspokojivé kompenzace diabetu se zahajovala terapie PAD, současná doporučení (konsenzus ADA a EASD z roku 2006) využívají PAD (metformin) již v době zjištění diagnózy.

Ačkoliv volba léčby s přihlédnutím ke všem komorbiditám i odchylkám u konkrétního nemocného je tím nejcennějším, co může lékař nemocnému poskytnout, dochází k vývoji společných postupů, tedy určitých algoritmů postupu, s cílem poskytnout co nejkvalitnější péči co nejširšímu okruhu nemocných. Zde ukazuji poslední guidelines IDF (International Diabetes Federation; obr. 5) a také společná doporučení Americké diabetologické asociace (American Diabetes Association - ADA) a Evropské asociace pro studium diabetu (European Association for the Study of Diabetes - EASD) z roku 2006 (obr. 6). Podle doporučení IDF vidíme přísnější metabolickou kontrolu v cílové hodnotě HBA_1c 6,5 % dle DCCT (Diabetes Control and Complications Trial; tedy asi 5 % dle IFCC) a ještě volbu prvního PAD až při selhání tohoto cíle s využitím základních léčebných opatření a rozdílnou volbu prvního PAD dle stavu výživy nemocného podle BMI. Společná doporučení ADA a EASD mají cílovou hodnotu HbA_1c 7,0 % dle DCTT (tedy asi 5,5 % dle IFCC - International Federation of clinical chemistry), ale doporučují zahájit terapii PAD už v době diagnózy DM společně se základními léčebnými opatřeními. Lékem 1. volby podle tohoto konsenzu je pro všechny metformin bez rozdílu BMI.

Uvedené postupy v léčbě DM2T nebyly změněny ani na základě výsledků nově publikované studie ADOPT (Diabetes Outcome Progression Trial), která porovnávala z pohledu účinnosti, ale také bezpečnosti léčbu metforminem, glibenklamidem a rosiglitazonem u nemocných s nově zjištěným DM2T. Tato studie sice prokázala benefit rosiglitazonu, spočívající zejména v tom, že nejdéle udržel metabolickou kompenzaci diabetiků do 7 %, a to jak oproti metforminu, tak i glibenklamidu, což dokumentuje graf 2 a 3, na druhé straně se ale ukázal jako nejméně vhodný z hlediska vývoje hmotnosti (i když uvážíme jistý podíl retence tekutin) (graf 4). Další nevýhodou rosiglitazonu oproti porovnávaným lékům je jeho cena, a to jak vlastní, tak i náklady generované vyšší spotřebou diuretik a hypolipidemik.

Situace v ČR

V našich podmínkách jsou před uvedením do klinické praxe ještě dvě zcela nové lékové skupiny, kde teprve budoucnost ukáže, nakolik dokážou zlepšit metabolickou kompenzaci a případně i prognózu nemocných. Jedná se jednak o blokátor receptoru CB1 endokanabinoidního systému (ribonamant – Acomplia), jeho mnohoúrovňové působení na obezitu, dyslipidemii, inzulinovou rezistenci i glykemii ukazuje schéma 5. Další novinku tvoří inhibitory dipeptidylpeptidázy IV (DDP IV), které zvyšují podíl aktivního glukagon like peptidu 1 (GLP1). To se projeví zvýšeným uvolňováním inzulinu (závislým na glykemii) a sníženým uvolňováním glukagonu, což ovlivní hyperglykemii. Za pozitivní lze považovat dále i efekt na dlouhodobé zlepšení funkce B-buněk a také centrální účinek omezující příjem potravy. Evropskou registraci a nejblíže k použití u nás z této skupiny je sitagliptin – Januvia. Mechanizmus účinku inhibitorů DPP IV ukazuje schéma 7.

Závěr

Závěrem lze konstatovat, že rozšiřující se armamentárium PAD dává naději na lepší metabolickou kontrolu diabetu 2. typu - snazší dosažení cílových hodnot kompenzace DM, a tím i lepší prognózu nemocných. Efekt terapie může zlepšit optimální volba léčby pro konkrétního nemocného, ale rovněž co nejširší využití společných doporučení pro terapii DM2T. Z uvedeného vyplývá, že je nezbytné, aby se léčba nemocného s DM2T dynamicky měnila adekvátně metabolické situaci nemocného i progresi onemocnění.

MUDr. Jindřich Olšovský, Ph.D.

www.fnusa.cz

e-mail: jindrich.oslovsky@fnusa.cz

Doručeno do redakce: 4. 6. 2007