Dyslipidemie indukovaná antiretrovirovými léčivy

Súhrn

Současná terapie podstatně modifikovala dosavadní klinický vývoj onemocnění HIV/AIDS, ze kterého se stala typicky chronická choroba s mnohaletým průběhem. Již v letech 1997 a 1998 se ukázalo, že dlouhodobější užívání vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART), navozuje nežádoucí metabolické změny. Postupně se detekuje stále více a více antropometrických, metabolických a koagulačních změn, které jsou velmi podobné změnám, se kterými se setkáváme u metabolického syndromu, jak je znám z kardiologie a vnitřního lékařství - dyslipoproteinemie, inzulinová rezistence, abdominální obezita atd. Klinický význam kombinace těchto poruch spočívá v jejich roli při rozvoji předčasné aterosklerózy a podstatnou měrou se podílí na vzniku ischemické choroby srdeční. S ohledem na mnohem nižší průměrný věk HIV-pozitivních jedinců by se zmíněné komplikace daly očekávat v podstatně nižší věkové kategorii, než u HIV-negativních. Pro relativně krátký časový interval nejsou v současné době k dispozici jednoznačná data ani výsledky dlouhodobých prospektivních studií, které by přesvědčivě potvrzovaly zvýšení kardiovaskulárního rizika u HIV-pozitivních pacientů, které se ale předpokládá a očekává. U souboru 69 HIV-pozitivních jedinců byly analyzovány hodnoty jednotlivých frakcí krevních lipidů (celkový cholesterol, triglyceridy, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol, apoA-I, apoB, LDL/HDL, apoA-I/apoB) a změny těchto parametrů, ke kterým dochází v průběhu progrese onemocnění HIV/AIDS v závislosti na délce užívání HAART. U sledovaného souboru byla zjištěna statisticky významná elevace proaterogenních frakcí lipidového spektra s trendem k dalšímu zvyšování těchto hodnot v čase. K výše uvedeným změnám lipidového profilu dochází při současné velmi dobré imunologické stabilizaci a virové supresi hodnocené absolutním počtem CD4+ lymfocytů/µl plazmy a počtem HIV-1 RNA kopií/ml plazmy.

Klíčová slova:
HIV - HAART - dyslipidemie - kardiovaskulární riziko

Úvod

Poprvé byl syndrom získaného imunodeficitu (Acquired Immunodeficiency Syndrome - AIDS) rozpoznán jako nová klinická jednotka v roce 1981. Už 2 roky po ohlášení nové choroby byl identifikován její původce, nový lidský retrovirus. V roce 1986 na návrh Mezinárodní komise pro nomenklaturu virů byl označen jako virus lidského imunodeficitu (Human Immunodeficiency Virus - HIV).

V pouhém následném desetiletí se AIDS stal pandemií, postihující miliony mužů, žen a dětí všech kontinentů. Během 20 let pandemie dosáhla nebývalého rozsahu a její konečné dimenze nelze ani dnes ještě dost dobře odhadnout [1]. Předpokládá se, že v současnosti žije na celém světě více než 100 milionů nositelů viru HIV [2].

Obrovská exploze nové pandemie vedla velmi naléhavě k potřebě účinných léků. Dramatický vývoj antiretrovirových chemoterapeutik je ojedinělý v historii medicíny. Na základě poznání základních cest replikace HIV v napadené buňce bylo vyvinuto několika typů léčiv [3]. V dnešní době jsou v léčebné praxi onemocnění HIV/AIDS k dispozici léčiva 4 skupin - nukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI), nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNTRI), proteázové inhibitory (PI) a inhibitory fúze (FI).

Na Celosvětové konferenci o AIDS ve Vancouveru v červnu roku 1996 se poprvé objevil termín vysoce aktivní antiretrovirová terapie (highly active antiretroviral therapy - HAART). HAART znamená, že v aktuálním léčebném režimu pacienta se kombinují nejméně 3 virostatika s antiretrovirovou aktivitou nejméně ze 2 různých skupin [4]. Z hlediska moderní farmakoterapie je dvojkombinace či monoterapie za standardních podmínek způsob léčby již neakceptovatelný.

Od roku 1996, kdy byla do terapie HIV/AIDS zavedena HAART, se modifikoval průběh i charakter tohoto onemocnění. Z původně jednoznačně fatální nemoci vznikla chronická choroba s mnohaletým průběhem. Onemocnění se stalo onemocněním nevyléčitelným, ale léčitelným. Již 1 rok po zavedení HAART významně klesla mortalita, dramaticky se snížil počet pacientů, kteří přešli do nejrozvinutější fáze onemocnění, významně se snížila incidence smrtelných oportunních infekcí. Kombinovanými terapeutickými režimy se podařilo snížit virovou replikaci na nedetekovatelnou hodnotu, měřenou počtem HIV-1 RNA kopií/ml krevní plazmy. Tato významná virová suprese a imunologická stabilizace zabraňuje rychlé destrukci imunitního systému a progresi onemocnění. Ve svém konečném důsledku vede k podstatnému prodloužení kvalitního života pacientů o mnoho let.

Nicméně v souvislosti s HAART se objevil zcela nový typ nežádoucích účinků léčiv, který spočívá v rozvoji metabolických změn a poruch, do této doby neznámých a nebo se vyskytujících ve zcela jiných souvislostech [5-13].

Krátce po zavedení HAART se u pacientů užívajících různé režimy kombinací antiretrovirových léčiv začaly objevovat zprávy o výskytu řady antropometrických, metabolických i koagulačních změn, které jsou u všeobecné populace spojeny s metabolickým syndromem a zvýšeným kardiovaskulárním (KV) rizikem - redistribuce tuku a jeho akumulace ve viscerální oblasti, hypertenze, poruchy glukózového metabolizmu a vznik diabetu 2. typu, změny hladiny inhibitoru aktivátoru plazminogenu (PAI-1), zvýšené koncentrace solubilních adhezivních molekul (které jsou považovány za potenciální biomarkery aktivity buněk endotelu), vysoké hladiny krevních lipidů a další [14-20].

Vzhledem k celoživotní nezbytnosti užívání antiretrovirových léčiv, a tím předpokládané mnohaleté expozici jejich účinkům, včetně nežádoucích, je velmi pravděpodobné, že tyto změny by mohly vést ke zvýšenému KV riziku i u HIV-pozitivních [21-25]. S ohledem na mnohem nižší průměrný věk HIV-pozitivních jedinců by se klinické manifestace zmíněných komplikací daly očekávat v podstatně nižší věkové kategorii, než je tomu u všeobecné populace [26].

Moderní farmakoterapie užívá kombinaci virostatik teprve 10 let. Nejsou proto k dispozici rozsáhlejší klinické studie, které by dlouhodobě komplexně sledovaly tyto změny u HIV-pozitivních. Stejně tak nejsou k dispozici ani jednoznačné výsledky adekvátních prospektivních studií, zkoumající změnu KV rizika u těchto pacientů. Většina současných informací je proto stále spíše na úrovni předpokladů a hypotéz.

Soubor nemocných a metodika

V souboru HIV-pozitivních pacientů byly analyzovány hodnoty jednotlivých frakcí krevních lipidů. Bylo zjišťováno, k jakým změnám těchto frakcí dochází v průběhu progrese onemocnění HIV/AIDS v závislosti na délce užívání HAART a jaké jsou trendy vývoje parametrů lipidového spektra u pacientů užívajících HAART v horizontu několika let.

Do souboru bylo zařazeno 69 pacientů, kteří byli postupně sledováni v AIDS centru FN Brno (graf 1). Z celkového počtu 69 bylo 17 žen a 52 mužů. S délkou sledování kratší než 1 rok bylo 26 % pacientů. Tento fakt může do určité míry snižovat relevanci některých výsledků, zejména těch, při nichž je soubor dále rozdělen do několika kategorií.

V rámci pravidelných ambulantních kontrol nebo během hospitalizace byly sledovány mimo jiné hodnoty celkového cholesterolu, triglyceridů, LDL-cholesterolu, HDL-cholesterolu, apolipoproteinu A-I (apoA-I), apolipoproteinu B (apoB), poměru LDL/HDL a poměru apoA-I/apoB. Krevní lipidy byly stanoveny enzymovou reakcí s oxidační kopulací, výsledný produkt fotometricky. LDL-cholesterol byl stanoven výpočtem s dodržením omezení výpočtu hladinou triglyceridů. Lipoproteiny byly stanoveny imunoturbidimetricky.

Pravidelně byly sledovány také základní imunologické parametry - absolutní počet CD4+ lymfocytů/μl plazmy a počet HIV-1 RNA kopií/ml plazmy (virová nálož, viral load - VL).

Statistické a grafické zpracování souboru bylo provedeno v softwaru STATISTICA 7.0 for Windows a SPSS 12.0.1. for Windows. Vzhledem k různým délkám sledování jednotlivých pacientů byla použita agregace hodnot parametrů lipidového metabolizmu v rámci pacientů s popisem průměru, mediánu a počtu platných čísel. Pro testování rozdílu v hodnotách sledovaných parametrů mezi 2 skupinami pacientů byl použit Mannův-Whitneyův neparametrický test.

Výsledky

V tab. 1 jsou uvedeny kromě průměrných hodnot a mediánů sledovaných parametrů také p-hodnoty, které ukazují, u kterých parametrů lze prokázat statisticky významný rozdíl mezi hodnotami pacientů bez HAART (bez antiretrovirové léčby) a s HAART. Průměrné hodnoty těchto parametrů jsou znázorněny v grafu 2. Je patrné, že u pacientů užívajících HAART dochází na 5% hladině významnosti ke statisticky významné elevaci celkového cholesterolu, triglyceridů, LDL-cholesterolu, apoB a LDL/HDL.

V analyzovaném souboru byl sledován vývoj jednotlivých parametrů lipidového spektra u pacientů užívajících HAART v čase. Hodnoty pro delší časová období (zejména 5 a více let) jsou z důvodu menšího počtu pacientů s odpovídající délkou sledování podloženy menším počtem validních čísel, což může znamenat jejich menší přesnost. Proto je také uveden počet platných čísel (N), z nichž jsou tyto charakteristiky vypočítány.

Jak ukazuje tab. 2, lze pozorovat tendenci ke kontinuálnímu zvyšování hodnoty celkového cholesterolu, triglyceridů, LDL-cholesterolu, apoB a LDL/HDL a poklesu poměru apoA-I/apoB v závislosti na délce léčby. Parametry HDL-cholesterol a apoA-I jsou bez podstatných změn.

Průměrná hodnota i medián absolutního počtu CD4+ lymfocytů/μl plazmy je nejnižší v době zahájení terapie. Odpovídá to skutečnosti, že indikací k zahájení HAART je postupně progredující imunodeficit, který se mimo jiné projevuje i poklesem absolutního počtu CD4+ lymfocytů/μl plazmy. Po nasazení HAART se regeneruje imunitní systém, což se projeví následným vzestupem této hodnoty. Na velmi solidní úrovni potom imunita zůstává řadu let, jak dokumentuje tab. 2. Průměrná hodnota absolutního počtu CD4+ lymfocytů 475,1 buněk/μl plazmy po 5 a více letech léčby představuje velmi solidní hodnotu spojenou s dobrými imunologickými funkcemi.

Počet HIV-1 RNA kopií/ml plazmy je nejvyšší na začátku terapie. Koresponduje to s tím, že VL je rovněž jedním z faktorů, indikujících zahájení léčby. Po nasazení HAART virová nálož klesá až na úroveň detekovatelnosti a intenzivní virová suprese přetrvává řadu let. Obě hodnoty základních imunologických parametrů, to je hodnota absolutního počtu CD4+ lymfocytů i hodnota virové nálože jsou důkazem vynikající imunologické stabilizace a suprese HIV infekce i po pěti a více letech léčby HIV/AIDS.

V další části byl zjišťován celkový trend vývoje mediánu a variability jednotlivých parametrů lipidového spektra.

U trendu vývoje celkového cholesterolu (graf 3) dochází ke kontinuálnímu zvyšování mediánu i celkové variability směrem k vyšším hodnotám.

U triglyceridů (graf 4) a LDL-cholesterolu (graf 5) se jedná o skokový nárůst variability směrem k extrémním hodnotám po nasazení HAART. Variabilita se v dalším časovém vývoji již nemění. V závislosti na délce léčby dochází ke kontinuálnímu posunu mediánu obou parametrů do vyšších poloh.

Hodnoty HDL-cholesterolu (graf 6) zůstávají při časovém vývoji bez podstatných změn.

U trendu vývoje poměru LDL/HDL (graf 7) byl zaznamenán nápadnější nárůst variability za 0,5 - 1 rok po zahájení léčby HAART. Poloha mediánu se zvyšovala poměrně kontinuálně v čase.

U parametru apoA-I (graf 8) byl do jisté míry naznačen trend ke snižování variability v závislosti na délce léčby. Trend vývoje apoB (graf 9) naznačoval v časovém horizontu zvyšování polohy mediánu a po 3 a více letech byl zjištěn nápadně velký nárůst variability směrem k extrémním hodnotám. Trend vývoje apoA-I/apoB (graf 10) naznačoval pokles mediánu a patrně i snižování variability.

Diskuse

Většina publikovaných prací, které sledovaly vliv HAART na jednotlivé složky lipidového spektra, sledovala pouze změny hladiny celkového cholesterolu a triglyceridů, ev. LDL-cholesterolu a HDL-cholesterolu. Výsledky těchto prací nelze zcela přesně srovnávat, protože používaly odlišná kritéria hodnocení. V neposlední řadě sledování byla krátkodobá a změny byly analyzovány obvykle jen u několik desítek pacientů. Naznačené trendy jsou ale obdobné. Většina závěrů deklaruje, že až u 75 % pacientů, léčených režimy HAART, dochází ke vzniku dyslipidemie [27,28].

Jednoznačnou závislost mezi koncentrací cholesterolu a výskytem ischemické choroby srdeční (ICHS) u všeobecné HIV-negativní populace prokázaly velké epidemiologické studie [29,30]. Podle trendu vývoje mediánu a variability celkového cholesterolu (graf 3) lze očekávat, že se bude tato hodnota s délkou léčby HAART kontinuálně stále zvyšovat.

Bylo prokázáno, že zvýšená koncentrace triglyceridů zvyšuje riziko ICHS u všeobecné populace bez ohledu na koncentraci LDL-cholesterolu i HDL-cholesterolu. V našem souboru byl evidentní zcela jasný skokový nárůst variability do extrémních hodnot již několik měsíců po nasazení HAART (graf 4).

Z velkých intervenčních studií u HIV-negativní populace, publikovaných v posledních letech, jasně vyplynulo, že pro míru KV rizika je nejpodstatnější hodnota LDL-cholesterolu (respektive koncentrace cholesterolu v LDL). Studie ukazují, že žádoucí jsou co nejnižší hodnoty LDL-cholesterolu. V souvislosti s kardiovaskulárním rizikem a rizikem ICHS se mluví, že „čím níže (se podaří ustálit hladinu LDL-cholesterolu), tím lépe“. Ve studii REVERSAL je prokazován významný benefit pro pacienty při poklesu LDL-cholesterolu na 2,0 mmol/l a ve studii PROVE-IT dokonce na hodnoty 1,6 mmol/l [31]. Zásadní vliv na nárůst hodnoty variability LDL-cholesterolu má nasazení HAART. Vliv léčby je rovněž zcela evidentní již za 6 měsíců od zahájení léčby (graf 5).

Framinghamská studie prokázala, že při jakékoli hladině LDL-cholesterolu znamená vysoká koncentrace HDL-cholesterolu (respektive koncentrace cholesterolu v HDL) nižší kardiovaskulární riziko u všeobecné populace. Snížená hladina HDL-cholesterolu byla proto zavedena jako nezávislý rizikový faktor ICHS [29]. Změnu hladiny HDL-cholesterolu jsme v našem souboru neprokázali (graf 6). Většina pacientů měla ve sledovaném intervalu velmi dobrý imunologický profil s relativně vysokou hodnotou absolutního počtu CD4+ lymfocytů a relativně nízkou VL (tab. 2). Uspokojivá hodnota základních imunologických parametrů byla spojena s relativně dobrou hodnotou HDL-cholesterolu.

Trend vývoje poměru LDL/HDL v čase odpovídá trendu vývoje celkového cholesterolu (graf 7).

Zvýšená koncentrace apoB a snížená koncentrace apoA-I jsou považovány za samostatné rizikové faktory ICHS a jejich stanovení může mít lepší předpovědní hodnotu než měření LDL- a HDL-cholesterolu [29]. ApoB a poměr apoA-I/apoB jsou dnes považovány za citlivější ukazatele KV rizika než koncentrace LDL-cholesterolu a non-HDL-cholesterolu i poměr celkového a HDL-cholesterolu, neboť jedna lipoproteinová částice obsahuje vždy jen jednu molekulu specifického apoproteinu, ale různé množství lipidů. Pro průběh aterosklerózy není nejdůležitější množství cholesterolu cirkulující v plazmě navázané na LDL, ale počet aterogenních částic zachycených v arteriální stěně [33]. Zvýšení apoB při normálním LDL-cholesterolu může signalizovat zvýšený podíl malých LDL₃ v krvi s vysokým aterogenním potenciálem [29].

U parametru apoA-I jsme zjistili trend ke snižování variability a poklesu maximálních hodnot a zvyšování minimálních hodnot v závislosti na délce léčby (graf 8). Do jisté míry to koresponduje s vývojem hodnot apoB, které vykazují trend právě opačný (graf 9). V časovém horizontu se zvyšuje poloha mediánu apoB a po 3 a více letech byl zjištěn nápadně velký nárůst variability směrem k extrémním hodnotám. Trend vývoje obou hlavních apolipoproteinů by tak koreloval s trendem ke konstituci proaterogenního lipidového profilu.

U sledovaného souboru byla zjištěna statisticky významná elevace proatrogenních frakcí lipidového spektra s trendem k dalšímu zvyšování těchto hodnot v čase. K výše uvedeným změnám lipidového profilu dochází při současné velmi dobré imunologické stabilizaci a virové supresi hodnocené absolutním počtem CD4+ lymfocytů/μl plazmy a počtem HIV-1 RNA kopií/ml plazmy (tab. 1).

Zatím není přesně jasné, zda-li hluboký imunodeficit, který je typický pro pozdější rozvinutá stadia onemocnění HIV/AIDS, dokáže indukovat významnou proaterogenní reakci, neboť suficientní imunitní reakce hrají zásadní roli v současných teoriích aterogeneze.

Někteří autoři např. uvádějí, že i když LDL tvoří substrát pro glykaci a oxidaci, samy aterogenní nejsou. Imunochemickými metodami se však dají stanovit glykované LDL, oxidované LDL či pohotovost LDL k oxidaci. Se stupněm oxidace LDL koreluje i koncentrace protilátek proti oxidovaným LDL, které patří k určitému typu autoprotilátek [32]. Není jasné, do jaké míry může imunodeficit při HIV a jeho postupná progrese ovlivnit případnou schopnost glykace a oxidace LDL a tvorbu náležitého množství a kvality autoprotilátek proti oxidovaným LDL. Zdá se také, že solidní stav imunitních funkcí je spojen s relativně uspokojivou hodnotou HDL-cholesterolu. Na významnější pokles hodnoty HDL-cholesterolu mají zřejmě mnohem větší vliv těžká rozvinutá stadia HIV infekce s vysokým počtem HIV-1 RNA kopií/ml plazmy a dlouhodobý hluboký imunodeficit s nízkým absolutním počtem CD4+ lymfocytů/μl plazmy nežli vlastní HAART [34].

Kromě toho zejména nápadný nárůst variability u některých parametrů již krátce po nasazení HAART vede k předpokladu, že významná role v reakci organizmu na účinky HAART bude velmi pravděpodobně určena také genetickými faktory.

Závěr

Jednou ze stěžejních otázek současné strategie léčby onemocnění HIV/AIDS je možnost vzniku proaterogenního lipidového profilu a rizika akcelerace předčasné aterosklerózy u mladých HIV-pozitivních jedinců. Pro relativně krátký časový interval nejsou v současné době k dispozici ještě jednoznačná data ani výsledky studií, které by přesvědčivě potvrzovaly zvýšení KV rizika u HIV-pozitivních pacientů, které se ale do jisté míry předpokládá a očekává. Je otázkou sledování v příštích letech, zda-li toto bude potvrzeno a jestli případná míra zvýšení KV rizika po řadě let užívání HAART bude signifikantně převyšovat rizika z totálního selhání imunitního systému.

MUDr. Svatava Snopková, Ph.D.

www.fnbrno.cz

e-mail: svatava.snopkova@fnbrno.cz

Doručeno do redakce: 13. 8. 2007

Přijato po recenzi: 16. 11. 2007