Význam endokanabinoidního systému v regulaci energetické rovnováhy

Souhrn

Endokanabinoidní systém je endogenní signální systém, který hraje důležitou roli v regulaci energetické homeostázy a metabolizmu tuků a sacharidů, což může potenciálně ovlivnit kardiometabolické riziko. Endokanabinoidní systém se tak stává potenciálním mechanizmem, který reguluje důležité aspekty kardiovaskulárních a metabolických funkcí. Za normálních podmínek se jedná o neaktivní fyziologický systém, k jehož přechodné aktivaci dochází pouze v případě aktuální potřeby. Endokanabinoidní systém je pravděpodobně trvale aktivovaný u lidské obezity i u zvířecího modelu vrozené i dietou indukované obezity. V dalších studiích bude nutno objasnit, jestli zvýšená aktivita endokanabinoidního systému předchází vznik obézního fenotypu, nebo jestli je jeho důsledkem. Antagonista CB1-receptoru (rimonabant) vede k úspěšnějšímu odvykání kouření, k redukci hmotnosti a k úpravě rizikového profilu nemocných s vysokým kardiometabolickým rizikem.

Klíčová slova:
endokanabinoidy - anadamid, receptory CB1 a CB2 - obezita - kardiometabolické riziko - rimonabant

Obecná charakteristika endokanabinoidního systému

Endokanabinoidní systém je teprve nedávno popsaný endogenní signální systém, který se sestává z kanabinoidních receptorů (CB1 a CB2), jejich endogenních ligandů (endokanabinoidů) a enzymů pro jejich biosyntézu a degradaci. Jeho součásti na sebe vzájemně působí, jsou nezávislé a přispívají k vitálním funkcím organizmu, včetně energetické homeostázy a metabolizmu látek. Tvoří jedinečný způsob komunikace mezi buňkami, které jsou jeho součástí a které se mohou navzájem ovlivňovat [1,2].

K nejstudovanějším endogenním ligandům kanabinoidních receptorů, neboli endokanabinoidům, které se váží na CB1 receptory a aktivují je, patří anandamid (N-arachidonoyletanolamid) [12], sn-2-arachidonoylglycerol (2-AG) [13,14], noladin éter (2-arachidonoylglyceryléter), virodhamin (O-arachidonoyletanolamin), N-arachidonoyldopamin. Mezi endogenní kanabinoidy jsou často řazeny i palmitoyletanolamid nebo okeanid a další. Tyto endogenní působky jsou strukturně blízké eikosanoidům. Jako lipofilní signální molekuly jsou syntetizované de novo z membránových fosfolipidů v odezvě na postsynaptickou depolarizaci nebo aktivaci metabotropních glutamátových receptorů [3,4]. Z mimobuněčného prostoru jsou odstraňovány selektivním saturovatelným systémem zpětného vychytávání a poté jsou nitrobuněčně hydrolyzovány. Anandamid i 2-AG vykazují výrazně vyšší afinitu pro kanabinoidní receptor CB1 než pro receptor CB2.

Receptory CB1 se nacházejí v srdci a cévním systému, kde působí vazodilataci [6-8], endoteliální růst [9] a proliferaci a také angiogenezi [7]. V řadě dalších orgánů se podílejí na kontrole energetického metabolizmu - např. mozek, tuková tkáň [10,11], gastrointestinální trakt, játra a kosterní svaly [2].

CB2 receptory jsou primárně exprimovány v imunitním systému a nezdá se, že by sehrávaly klíčovou roli v energetické homeostáze nebo řízení příjmu potravy. Oba podtypy receptorů působí přes G-proteiny negativně na adenylátcyklázu a pozitivně na mitogenem aktivovanou proteinkinázu. Receptor CB1 také působí na určité typy iontových kanálů pro K⁺ a Ca²⁺. Aktivace CB1 receptoru lokalizovaného na centrálních i některých periferních zakončeních ovlivňuje uvolňování mediátorů, jako je acetylcholin, noradrenalin, dopamin, serotonin, kyselina γ-aminomáselná, glutamát a aspartát.

Zvláště pozoruhodná je lokalizace CB1 receptorů v řadě centrálních i periferních míst, která jsou součástí regulace energetické homeostázy. Mimo centrální nervový systém (CNS) byly tyto receptory nalezeny v mnoha periferních tkáních a orgánech včetně tukové tkáně, jater, gastrointestinálního traktu, pankreatu a svalové tkáně. V buňkách mimo nervovou tkáň, např. v tukové tkáni, může mít endokanabinoidní systém další dlouhodobější modulační účinky, zejména ovlivněním genové transkripce adiponektinu a jiných proteinů [5].

Endokanabinoidy netvoří v buňkách zásoby, jak je tomu u jiných neurotransmiterů. Vznikají jako okamžitá reakce na fyziologický (depolarizace neuronu) nebo patologický stimulační podnět, které vedou k aktivaci enzymů syntetizujících endokanabinoidy. I přes toto zjištění existují důkazy o několika místech v mozku, kde je endokanabinoidní systém trvale aktivní [15-17]. Jde o oblasti kontroly energetické rovnováhy, a proto se zvažuje souvislost endokanabinoidního systému s ovlivňováním příjmu potravy a ukládáním zásob energie.

Centrální účinky aktivace CB1 receptorů

Rostoucí množství poznatků o endokanabinoidním systému postupně objasňuje jeho začlenění do fyziologické regulace řady funkcí v centrálním i periferním nervovém systému, včetně energetické homeostázy a metabolizmu sacharidů a lipidů. Společně se známými fyziologickými systémy, které ovlivňují energetickou rovnováhu a substrátový metabolizmus, např. hypotalamický systém a leptin, hraje pravděpodobně i endokanabinoidní systém úlohu při ovlivnění kardiovaskulárního rizika a metabolického profilu [18]. Endokanabinoidy vzájemně působí na centrální i periferní signály, které regulují energetickou homeostázu, působí na periferní aferentní signály, pronikají k neuropeptidům v hypotalamu a regulují příjem a výdej energie [19]. Centrálními místy regulace příjmu potravy jsou jádra hypotalamu včetně nucleus paraventricularis, laterálního hypotalamu a nucleus arcuatus, dále centra pro motivaci a ovlivnění chování v předním mozku a zadní vagový komplex v mozkovém kmeni. Střevní peptidy ghrelin a YY (PYY) působí lokálně na vagové afferenty a na nucleus arcuatus, prostřednictvím kterých pravděpodobně ovlivňují příjem potravy. Signalizací do CNS a lokálními metabolickými účinky se endokanabinoidní systém podílí na regulaci energetické rovnováhy a metabolizmu lipidů a sacharidů. Příkladem může být snížení syntézy adiponektinu v tukové tkáni a zásah do syntézy mastných kyselin a lipogenezi v játrech. Důležitým centrálním účinkem aktivace CB1 receptorů je ovlivnění energetické rovnováhy a příjmu potravy. Podání endokanabinoidů přímo do hypotalamu nebo mezolimbické oblasti stimuluje příjem potravy. Za normálních podmínek snižuje příjem potravy hladiny endokanabinoidů v hypotalamu, zatímco hladovění je zvyšuje. Chybění CB1 receptorů u zvířecího modelu je spojeno se štíhlým fenotypem a odolností vůči vzniku potravou indukované obezity. Podíl endokanabinoidního systému na regulaci příjmu energie byl zpočátku přisuzován především centrálním mechanizmům, což podporují i výsledky experimentálních studií [20]. Zdá se, že endokanabinoidní systém působí v mozku na 2 úrovních. Podporuje motivaci k vyhledávání potravy a je i silným popudem k přijímání potravy, a to přes mezolimbické mechanizmy. Navíc, po krátkodobém hladovění dochází k aktivaci endokanabinoidního systému v hypotalamu, který následně reguluje aktivitu dalších orexigenních a anorexigenních působků ve smyslu podpory chuti k jídlu. K pochopení duálního působení endokanabinoidního systému v mozku je nutno rozlišovat, že hypotalamus reguluje více úroveň pocitu hladu a sytosti a signalizaci této rovnováhy, kdežto limbický systém ovlivňuje především potravové chování a jeho motivační aspekty, např. smyslovou přitažlivost jídla [21].

Přímé podání endokanabinoidů do mezolimbické oblasti nebo do hypotalamu rovněž stimuluje příjem potravy u potkanů. Hladiny endokanabinoidů u potkanů jsou v hypotalamu a limbickém systému nejvyšší v průběhu hladovění a naopak nejnižší v průběhu krmení a krátce po něm. Navíc, změny hladin endokanabinoidů v hypotalamu ukazují negativní korelaci ke změnám hladin leptinu v krvi, hormonu, kterému se přisuzuje klíčová úloha v regulaci orexigenních a anorexigenních signálů v hypotalamu [22].

Periferní účinky aktivace CB1 receptorů

Účinky endokanabinoidního systému na energetickou homeostázu nelze zcela vysvětlit pouze centrálním působením na příjem potravy. Objevují se důkazy, že přírůstek hmotnosti, po stimulaci CB1 receptoru, není jen důsledkem zvýšeného příjmu potravy, ale i v důsledku změn v metabolických procesech nezávislých na příjmu jídla [23]. Kromě centrálního působení endokanabinoidů se pozornost zaměřuje i na periferní funkce v jednotlivých tkáních, modulaci jaterní lipogenezi, glukózové homeostázy a metabolizmu tukové tkáně.

Jaterní lipogeneze. Aktivací CB1 receptorů se u myšího modelu zvýšila exprese genů lipogenního transkripčního faktoru SREBP-1c a příslušných lipogenních enzymů (syntáza mastných kyselin a acetyl-CoA karboxyláza-1). Podání agonistů CB1 receptorů má za následek zvýšení de novo syntézy mastných kyselin v jaterní tkáni nebo v izolovaných hepatocytech, které exprimují CB1 receptory. Naproti tomu popsané účinky ani následný rozvoj jaterní steatózy nebyly pozorovány u CB1 knock out myší [24].

Glukózová homeostáza. Po podávání vysokotukové diety byl u CB1 knock out myší pozorován menší pokles glykemie po intraperitoneálním podání inzulinu ve srovnání s wild-typem zvířat. V dalších experimentálních studiích ovlivnila přítomnost CB1 receptoru vychytávání glukózy v izolovaném kosterním svalu, což může být známkou vlivu na glukózovou homeostázu [25].

Metabolizmus tukové tkáně. Bylo prokázáno, že stimulace CB1 receptorů souvisí se zvýšením exprese lipoproteinové lipázy v tukové tkáni, s downregulací produkce adiponektinu v bílé tukové tkáni a snížením exprese AMP-kinázy ve viscerální tukové tkáni [26].

Společná cesta centrálních a periferních účinků endokanabinoidů

Výsledky studií nasvědčují tomu, že existuje společný molekulární mechanizmus regulovaný endokanabinoidy, který působí periferně na lipogenezi a centrálně ovlivňuje příjem potravy. Předpokládá se propojení periferních a centrálních účinků endokanabinoidů na regulaci příjmu potravy a tělesné hmotnosti. Nové poznatky nasvědčují tomu, že existuje společný endokanabinoidy řízený mechanizmus, který působí periferně na lipogenezi a centrálně ovlivňuje příjem potravy. Zahrnuje aktivaci transkripčního faktoru SREBP-1c a s ním asociovaných enzymů, acetyl-CoA karboxylázy-1 (ACC1) a syntázy mastných kyselin (FAS), v játrech a v hypotalamu [27]. Aktivace CB1 receptorů v játrech hraje důležitou roli při zvýšené produkci sérových lipidů, rozvoji jaterní steatózy a pravděpodobně i dietou indukované obezity. Stimulace stejných receptorů v hypotalamu může vést ke zvýšení příjmu potravy. Při hladovění se zvyšují hladiny anandamidu a 2-AG v limbické oblasti, což je místo ovlivňující vyhledávání potravy. Hladovění rovněž zvyšuje hladinu 2-AG v hypotalamu, i když v menší míře. Naproti tomu při krmení hladiny 2-AG klesají. U sytých potkanů nebyly popsány významné změny. U hladin endokanabinoidů v mozečku, který není přímo zapojen do regulace příjmu potravy, nebyly v průběhu měření za různých podmínek zaznamenány žádné změny.

V játrech vede vysokotuková dieta ke zvýšení aktivity CB1 receptorů a zvýšení hladiny anandamidu, snížení aktivity hydrolázy amidů mastných kyselin (FAAH), primárního enzymu odpovědného za katabolizmus anandamidu. Stimulace CB1 receptoru vede ke zvýšení exprese transkripčního faktoru SREBP-1c a souvisejících enzymů /acetyl-CoA karboxylázy-1 (ACC1) a syntázy mastných kyselin (FAS)/. Stimulace této cesty pak zvýší množství de novo vytvářených mastných kyselin v játrech a následně vede k častějšímu výskytu jaterní steatózy a obezity. Přímým nebo nepřímým mechanizmem jsou také regulovány hormony související s metabolizmem a příjmem potravy (inzulin, leptin a adiponektin). Ovlivnění jejich hladin může negativně působit na změny příjmu potravy a metabolizmu.

Tak např. podání exogenního leptinu vyvolá snížení hladin anandamidu a 2-AG v hypotalamu, a tím tlumí příjem potravy. Stimulace CB1 receptorů v hypotalamu aktivuje SREBP-1c a syntázu mastných kyselin (FAS), což následně vyvolá hyperfagickou reakci. Porucha signalizace CB1 receptoru (např. u CB1 knock out myši) inhibuje obě cesty, a tak vede ke snížené produkci mastných kyselin a prevenci hyperfagie. Zdá se pravděpodobné, že obě tyto cesty endokanabinoidního systému sehrávají důležitou úlohu v regulaci tělesné hmotnosti a lipidového profilu v podmínkách obezity [24,27]. Předpokládá se, že inhibice tohoto systému by mohla řešit odvykání kouření, redukci nadměrné hmotnosti, ev. prevenci obezity a zlepšení rizikového profilu pacientů s metabolickým syndromem a následně i snižování kardiometabolického rizika a rizika vzniku diabetu 2. typu. Poměrně již delší dobu známý rimonabant působí jako selektivní blokátor receptorů CB1 a napomáhá optimalizovat funkci narušeného endokanabinoidního systému. U lidí s nadváhou tedy způsobuje úbytek hmotnosti, zmenšení odvodu pasu a zlepšuje metabolizmus lipidů a glukózy. Rimonabant pomáhá kuřákům odvyknout si od kouření a působí také proti růstu tělesné hmotnosti, který je s ukončením kouření spojován [28].

Závěr a perspektivy

Endokanabinoidní systém je jen nedávno objevený signální systém, který hraje důležitou roli ve složité regulaci energetické rovnováhy, příjmu potravy, jaterní lipogeneze a glukózové homeostázy. Experimentální studie prokázaly zvýšení aktivity endokanabinoidního systému u lidské obezity a u zvířecích modelů obezity geneticky podmíněné i dietou indukované. Stimulace CB1 receptorů jejich endogenními ligandy, anandamidem i 2-arachidonylglycerolem, působí na centrální i periferní úrovni a zasahuje do metabolických procesů, které následně vedou ke zvyšování tělesné hmotnosti, lipogenezi, inzulinové rezistenci, dyslipidemii a poruše glukózové tolerance. Endokanabinoidní systém hraje důležitou úlohu při ovlivnění kardiometabolického rizika a metabolického profilu.

Práce vznikla za podpory grantu MZ ČR č. 64 165.

as. MUDr. Tomáš Kvasnička, CSc.

www.vfn.cz

e-mail: tomas.kvasnicka@seznam.cz

Doručeno do redakce: 10. 6. 2007

Přijato po recenzi: 9. 11. 2007