Léčba selhání ledvin u mnohočetného myelomu

Súhrn

Selhání ledvin je u ně­kte­rých nemocných jediným, izolovaným příznakem mnohočetného myelomu, zatímco jiní nemocní mají současně i další příznaky (známky destrukce kostí, hyperkalcemii, cytopenii). Proto na nefropatii způsobenou monoklonální gamapatií je nutno vždy myslet při diferenciální diagnostice selhání ledvin. Ledviny jsou poškozovány dominantně volnými lehkými řetězci. Léčba pacientů s mnohočetným myelomem se selhávajícími ledvinami je komplikována zvýšenou časnou mortalitou, která dosahuje v prvních 3 měsících až 30 %. Čím těžší je poškození ledvin monoklonálním imunoglobulinem, tím méně pravděpodobná je úprava funkce ledvin při léčbě. Pro osud nemocného je extrémně důležité, zda je tato nemoc diagnostikována včas, v době, kdy je ještě poškození ledvin reverzibilní. Základem léčby jsou léčebné režimy obsahující vysoké dávky glukokortikoidů. Kombinace nových vysoce účinných léků (bortezomibu nebo thalidomidu) s vysokými dávkami glukokortikoidů a s alkylačním cytostatikem nebo s doxorubicinem mají nejrychlejší nástup účinku, a tedy nejvyšší pravděpodobnost, aby hematologickou léčebnou odpověď následovalo zlepšení funkce ledvin. U pacientů s přetrvávajícím renálním selháním se doporučuje vysokodávkovaná chemoterapie, především pro podskupinu nemocných s chemosenzitivním onemocněním, dávka melfalanu by neměla překročit 140 mg/m².

Klíčová slova:
mnohočetný myelom – AL-amyloidosis – light chain deposition disease – Fanconiho syndrom – renální insuficience – glomerulonefritis – bortezomib – thalidomid – lenalidomid

Úvod

Mnohočetný myelom je choroba způsobující:

1. rozrušování skeletu (patologické fraktury, zmenšování výšky postavy)
2. poškození funkce ledvin (retence dusíkatých látek nebo nefrotický syndrom nebo jejich kombinace)
3. nedostatečnou tvorbu krvinek – anémii a posléze trombocytopenii a neutropenii

Život však nikdy nejde dle pravidel a plánů, které mu stanovíme. A stejně tak se nemoci neprojevují přesně dle popisu uváděného v učebnicích. Jedna z alternativ manifestace mnohočetného myelomu je pouze a jenom poškození ledvin, bez příznaků poškození skeletu a zpočátku bez insuficience kostní dřeně. Diagnóza této formy mnohočetného myelomu je stanovována relativně pozdě, až v době závažného a nevratného poškození funkce ledvin. Proto u každého nemocného, který přijde na nefrologii se selháním ledvin, je nutné v rámci diferenciální diagnostiky provést vyšetření s cílem potvrdit či nepotvrdit mnohočetný myelom, byť z hlediska množiny všech příčin renálního selhání je selhání ledvin způsobené monoklonálním imunoglobulinem velmi vzácné.

Nemělo se stát, že 50letý muž po zjištění akutního selhání ledvin v návaznosti na infekci byl zařazen do chronického dialyzačního programu a po 1/2 roce jej zařadili na čekací listinu na transplantaci ledvin. Při vyšetřování, které vyplynulo ze zařazení do nefrologického transplantačního programu, se teprve dostal na hematologii, kde byl diagnostikován mnohočetný myelom. Bohužel již po více než půlroční dialýze, kdy naděje na úpravu ledvin je minimální.

Vzhledem k tomu, že vzácně se vyskytující nemoci, kam mnohočetný myelom s incidencí 4/100 000 obyvatel také patří, jsou diagnostikovány často velmi pozdě, až ve stavu pokročilé nemoci, zorganizovala Česká myelomová skupina edukační akci zvanou krab s cílem přispět k časnějšímu stanovení diagnózy mnohočetného myelomu a dalších monoklonálních gamapatií a následující text patří také k této aktivitě České myelomové skupiny.

Cílem textu je stručně připomenout mechanizmy vedoucí k selhání funkce ledvin a podat podrobný přehled léčebných možností.

Frekvence poškození funkce ledvin u mnohočetného myelomu

Poškození ledvin je relativně častou komplikací mnohočetného myelomu a v ně­kte­rých případech může být dominantním či jediným symptomem této nemoci. Údaje o frekvenci poškození ledvin závisí na definici renální insuficience, u nově diagnostikovaných nemocných je renální insuficience popsána u 20–40 % případů [1–4]. Pokud se definuje renální selhání hodnotou kreatininu vyšší než 2 mg/dl, čili 176,8 μmol/l (1 mg = 88,4 μmol/l), splní 20 % nemocných toto kritérium při stanovení diagnózy [1,2,5]. Když se renální selhání definuje hodnotou kreatininu vyšší než 1,5 mg/dl, čili 132,6 μmol/l, tak se počet nemocných s renálním selháním zvyšuje na 30 % a v jedné práci dokonce až na 50 % [5].

Naště­stí počet nemocných, kteří mají velmi závažné poškození ledvin (kreatinin nad 4,0 mg/dl, čili 353,6 μmol/l), není až tak velký. Počet nově diagnostikovaných nemocných, kteří v době stanovení diagnózy potřebují již dialyzační léčbu, činí 10 % [6]. Ze všech pacientů, kteří byli zařazeni do chronického dialyzačního programu, činili pacienti s renálním selháním souvisejícím s monoklonální gamapatií pouze 2 %, takže v denní praxi lékaře nefrologické ambulance je to výjimečná příčina renálního selhání [7,8].

Vznik renálního selhání v pozdějších fázích nemoci je ně­kte­rými autory udáván až u dalších 25 %. Dimopoulos et al však rozvoj renálního selhání v pozdější fázi nemoci nepovažují za pravděpodobný, pokud se již na počátku nemoci neprojevila nefroxicita monoklonálního imunoglobulinu [9]. Poškození ledvin u monoklonálních gamapatií totiž souvisí:

• a) s mírnou nefrotoxicitou lehkých řetězců
• b) s kvantitou lehkých řetězců

Poškození ledvin monoklonální gamapatií je tedy častý problém z úhlu pohledu lékaře, který pečuje o nemocné s mnohočetným myelomem, a poměrně vzácnou diagnózou z pohledu lékaře nefrologické ambulance.

Patofyziologie poškození ledvin monoklonálním imunoglobulinem

Poškození ledvin u mnohočetného myelomu je vždy důsledkem patologických změn způsobených monoklonálními lehkými řetězci v tubulech nebo (méně často) v glomerulech.

Nefrotoxický potenciál lehkých řetězců může být dále potencován:

• dehydratací
• léky s nefrotoxickým účinkem (nesteroidní antirevmatika, ně­kte­rá antibiotika)
• kontrastními látkami
• a také hyperkalcemie může přispět k rozvoji renální insuficience

Zcela výjimečně bylo popsáno renální selhání po nitrožilním podání gamaglobulinu u pacienta s mnohočetným myelomem. Při leukemizující formě myelomu v době pokročilé nemoci s mimokostní propagací může být selhání ledvin způsobeno infiltrací ledvin či blokádou ureterů měkkotkáňovými myelomovými masami [10]

Lehké řetězce mohou poškozovat v podstatě všechny části nefronu (tubuly i glomeruly), intersticium a cévy ledvinného parenchymu, a způsobovat tak odlišné formy nefropatií.

Nejčastější formou poškození ledvin je tzv. myelomová ledvina (myeloma kidney), synonymem odlitková nefropatie (cast nephropathy). Méně časté formy nefropatie způsobené lehkými řetězci jsou:

• depozice lehkých řetězců ve formě amyloidových hmot, AL-amyloidóza ledviny
• depozice lehkých řetězců v neamyloi­dové formě (light chain deposition disease) neboli nemoc z depozit lehkých řetězců
• získaný Fanconiho syndrom

U konkrétního pacienta je pak přítomna obvykle jedna z uvedených forem, mohou se však kombinovat [11,12].

Poškození ledvin vytvořením odlitkových válců z lehkých řetězců vázajících se na Tammův-Horsfalův protein

Volné lehké řetězce, které cirkulují i u zdra­vého člověka v nízké koncentraci, díky své velmi malé molekule volně procházejí přes glomerulární membránu do proximálního tubulu. Zde se setkávají s povrchovým receptorovým sy­stémem tubulárních buněk, zvaným cubilin/megalin, a s pomocí tohoto receptorového sy­stému se mechanizmem endocytózy dostávají do nitra tubulárních buněk. V nich jsou následně v lysozomech degradovány na aminokyseliny a navráceny do oběhu [13–16].

V případě mnohočetného myelomuje množství lehkých řetězců tak velké, že převáží vstřebávací kapacitu proximálního tubulu a monoklonální volné lehké řetězce proniknou až do distálního tubulu. Zde se setkávají s Tammovým-Horsfalovým proteinem (uromodulinem). Tammův-Horslfalův pro­tein je glykoprotein, je tvořen endoteliemi ascendentního raménka Henleho kličky a vylučován do ledvinných kanálků. Volné lehké řetězce se specificky na tento Tammův-Horsfalův protein vážou a formují agregáty, které postupně obturují distální tubulus a sběrné kanálky [17–19].

Dehydratace, hyperkalcemie, acidóza a podání furosemidu podporuje agregaci lehkých řetězců s Tammovým-Horsfalovým proteinem [20–22].

Tubulární obstrukce zvyšuje intraluminární tlak, snižuje glomerulární filtraci a snižuje prokrvení intersticia. Při prasknutí tubulu dochází k zánětlivé reakci a fibrotizaci ledviny [23].

Je logické, že čím vyšší produkce a odpad volných lehkých řetězců, tím závažnější poškození ledvin. Nicméně je nutno zdůraznit, že mezi nemocnými se zvýšenou produkcí volných lehkých řetězců je zásadní a velký rozdíl v nefro­toxickém potenciálu lehkých řetězců. Ně­kte­ré mají potenciál závažně poškodit ledvinu již při nízké koncentraci, zatímco někteří pacienti mají vysoký odpad lehkých řetězců v moči, a přitom u nich není zřetelné poškození ledvin nebo je jen velmi malé. Pokud je produkovaný lehký řetězec vysloveně nefrotoxický, tak poškození ledvin vznikne velmi časně, již v době, kdy se ještě nevytvoří ostatní příznaky mnohočetného myelomu.

Zjednodušeně lze říci, že variabilní oblast lehkých řetězců determinuje nefrotoxicitu lehkého řetězce tím, že definuje jeho afinitu k Tammovu-Horsfalovu proteinu [21]. Tammův-Horsfalův protein reaguje s hypervariabilní částí lehkého řetězce [14,24]. Tvorba odlitkových válců je nejčastější forma nefrotoxicity lehkých řetězců, může být způsobena k i l řetězci.

Negativní vliv na ledviny má však přetížení proximálního tubulu velkým kvantem vstřebaných lehkých řetězců. Endocytóza zvýšeného množství lehkých řetězců zvýší produkci proinflamatorních cytokinů (IL‑6, Il-8 a TNF α) cestou aktivátoru nukleárního faktoru kB a proteinových kináz [25]. Tyto proinfllamatorní cytokiny indukují zánětlivou reakci [26].

Endocytóza zvýšeného množství lehkých řetězců může překročit schopnost lysozomů tyto řetězce rozložit a to poškodí tubulární buňky. V elektronovém mikroskopu jsou zřetelné strukturální změny, ztráta mikrovilů, která může způsobit různé funkční defekty, mimo jiné získaný Fanconiho syndrom [26,27]. U ně­kte­rých nemocných je narušena koncentrační schopnost ledvin, a vzniká tak obraz nefrogenního diabetes insipidus, nereagujícího na ADH [26,28]. Tato porucha jen dále prohlubuje riziko dehydratace.

Hyperkalcemie je po odlitkové nefro­patii druhou příčinou renálního selhání u myelomu. Hyperkalcemie inhibuje koncentrační schopnosti ledviny, zvyšuje diurézu, moč je hypotonická. Výsledkem je tzv. „prerenální selhání“ se závažnou hypovolemií a retencí dusíkatých látek. S narůstáním hypovolemie se zmenšuje diuréza, a to akceleruje tvorbu odlitkové nefropatie [22,29].

Poškození ledvin depozity lehkých řetězců ve formě amyloidových (fibrilárních) hmot

Lehké řetězce nemusí poškozovat pouze tubulární buňky, mohou poškozovat i glomeruly, pokud dojde k ukládání lehkých řetězců nebo kompletní molekuly imunoglobulinu v glomerulech. Tato depozita mohou mít různou strukturu, lehké řetězce se ukládají buď ve formě amyloidových (fibrilárních) hmot, nebo neamyloidových (amorfních) depozit. Depozita lehkých řetězců ve formě amyloidových či neamyloidových hmot vedou vždy k neselektivní proteinurii. Amyloidová depozita mají fibrilární strukturu, jsou složeny z N‑terminálního fragmentu variabilní části lehkých řetězců [30]. Amyloidová depozita je možné nalézt v kterékoliv části ledviny, ale dominující lokalizací amyloidu jsou glomeruly. Glomerulární depozita amyloidu obvykle způsobují význačnou proteinurii, ale renální selhání je zřetelné v době diagnózy jen u 20 % nemocných. Nicméně asi u 5–10 % pacientů s amyloidózou je amyloid deponován více v cévách než v glomerulech a tito nemocní mívají spíše renální insuficience než nefrotický syndrom [31].

Pokud lékař zjistí výraznou neselektivní proteinurii, dosahující hodnot obvyklých u nefrotického syndromu, bez zvýšení hodnot kreatininu a současnou ortostatickou hypotenzi, námahovou dušnost a patologickou únavu, měl by vždy pojmout podezření na sy­stémovou AL-amyloidózu. Kontrolní echokardiografické vyšetření může prokázat zesílení stěn myokardu a elektroforéza moče neselektivní proteinurii.

Poškození ledvin depozity lehkých řetězců ve formě neamyloidových (amorfních) hmot

Volné lehké řetězce se však mohou ukládat také v nefibrilární struktuře, která nedává pozitivní reakci na amyloid. Tato granulární depozita volných lehkých řetězců se nacházejí v mezangiálních oblastech, mohou však být přítomna v arteriolách či kapilárách.

Zesílení bazální membrány může připomínat změny při membranoproliferativní glomerulonefritidě nebo připomínat diabetickou nefropatii. Lineární peritubulární depozita klonálních lehkých řetězců se mohou také nacházet podél bazální membrány, cévních struktur a v intersticiu.

Diagnózu „ligh chain deposition di-sease“ lze potvrdit na základně imunofluoresenčních metod (ačkoliv 10 % případů může být falešně negativních) a elektronovou mikroskopií [31–34].

Při ošetřování těchto nemocných je nutné mít na zřeteli, že:

• v případě renální AL-amyloidózy je typickým projevem nefrotický syndrom bez výraznějšího retence dusíkatých látek (snížení filtrace)
• zatímco v případě „light chain deposition disease“ je sice také typickým projevem nefrotický syndrom, ale filtrace je výrazněji snížena, než je běžné u poškození ledvin depozity AL-amyloidu, a poměrně rychle dochází ke zhoršování funkce ledvin.

Získaný Fanconiho syndrom

Zcela vzácně popisovaným je Fanconiho syndrom, který je způsoben poškozením proximálních tubulů obtížně degradovatelnými lehkými řetězci, deponovanými v buňkách proximálních tubulů (v 90 % κ). To způ­sobuje porušení resorpční kapacity proximálních tubulů s následnou glykosurií, aminoacidurií, hypofosfatemií a hypourikemií [35]. Diagnóza je často stanovena na základně analýzy nevysvětlitelné hypourikemie u pacienta s monoklonální gamapatií nejistého významu. Typickým klinickým nálezem je bolest kostí při osteoporóze a pomalu progresivně se zhoršující renální insuficience. Většina nemocných je však bez příznaků a tato diagnóza je odhalena zcela náhodou při vyšetřování nemocného s monoklonální apatií nejistého významu [36].

Poškození podobné glomerulonefritidě způsobené depozicí monoklonálního imunoglobulinu

Kompletní molekula monoklonálního imunoglobulinu se může ukládat v glomerulech. Tento způsob renálního poškození je velmi podobný změnám při glomerulonefritidě [37–39].

Kdy by se měla provádět biopsie ledvin?

U pacienta s klinickými projevy mnohočetného myelomu, s retencí dusíkatých látek, který má proteinurii dominantně sestávající z volných lehkých řetězců, nepovažujeme za nutné provádět biopsii, protože nově vzniklá renální insuficience zde velmi pravděpodobně souvisí s odlitkovou nefropatií, způsobenou lehkými řetězci. Biopsií ledviny to lze sice ověřit, ale považujeme ji za zbytečné riziko.

V případě pacienta s nálezem nefrotickému syndromu s retencí dusíkatých látek nebo bez ní se nabízí asociace s AL-amyloidózou nebo s „light chain deposition disease“.

V případě podezření na AL-amyloi­dózuje standardním vyšetřením biopsie rektální sliznice. Pouze pracoviště, která mají zavedeno a ověřeno vyšetřování amyloidu v aspirátě tuku z břišní stěny, mohou provést tento diagnostický postup. Pokud se v rektální sliznici neprokáže amyloid, a neobjasní se tak příčina nefrotického syndromu, je v tomto případě jednoznačně nutné provést biopsii ledviny a odhalit příčinu nefrotického syndromu (průkaz amyloidu nebo amorfních depozit lehkých řetězců nebo diagnostikovat příčinu nefrotického syndromu nesouvisejícího s lehkými řetězci, např. glomerulonefritidu či diabetickou nefropatii) [40].

Vliv poškození ledvin na prognózu nemocných s mnohočetným myelomem

Definice poškození ledvin

Definice poškození ledvin ne­jsou ve všech pracích stejné. Ve většině klinických studií je použita hraniční hodnota 2 mg/dl čili 176,8 μmol/l (1 mg/dl = 88,4 μmol/l) k diskriminaci přítomnosti či nepřítomnosti renálního selhání u nově diagnostikovaných nemocných s mnohočetným myelomem. Tato hodnota je považována za vhodnou pro odlišení nemocných, kteří mají výraznější poškození funkce ledvin, od nemocných, u nichž se funkce ledvin upraví pouze po hydrataci nebo po úpravě hyperkalcemie.

Hodnota kreatininu není senzitivním ukazatelem míry poškození ledvin pro nemocné s mírným nebo středním poškozením ledvin. Měření glomerulární filtrace nebo její výpočet jsou vhodnějším ukazatelem. K výpočtu se používají nejčastěji formule MDRD či rovnice dle Cockrofta-Gaulta. Rovněž je možno měřit hladinu sérového cystatinu C a aproximativně stanovit glomerulární filtraci.

Ke zvyšování hodnoty cystatinu C dochází při poškození ledvin již v době normálních hodnot kreatininu [41]. Měření sérového cystastinu C se zdá být citlivým ukazatelem časného snížení glomerulární filtrace.

Problémy s určením léčebné odpovědi u pacientů s tvorbou pouze lehkých řetězců

Definice léčebné odpovědi mnohočetného myelomu na léčbu dle změn koncentrace lehkých řetězců v moči je sice přesně dána, nicméně je nutno připustit, že se vychází z komplikované situace, kde výsledek je ovlivňován:

• a) použitou metodou stanovení celkové bílkoviny v moči (metoda s biuretovým činidlem, metoda s pyrogallovou červení, turbidimetrie)
• b) metodou jejich elektroforetického dělení

Na těchto 2 metodách (metodě kvantitativního stanovení celkové bílkoviny v moči a metodě elektroforetického dělení) závisí číselné vyjádření odpadu lehkých řetězců/24 hod močí [42].

Proto je důležité pro sledování daného pacienta používat vždy stejnou metodu, pokud možno i ve stejné laboratoři.

Biologicky je odpad bílkovin močí ovlivňován měnící se filtrací v ledvinách. Proto, pokud bude dostupná, bude mít v této situaci svoje důležité místo metoda měření volných lehkých řetězců v séru.

Přetrvávající renální insuficience zhoršuje prognózu nemocných

Medián délky přežití nemocných s mnohočetným myelomem se klasicky udával 3 roky [3,43]. Po zavedení nových léků do klinické praxe se však prognóza nemocných zlepšila [44]. Při kombinaci mnohočetného myelomu s renální insuficiencí je uváděn medián přežití kratší než 2 roky [4,45,46]. Tento údaj se však zřejmě zlepší se zavedením nových účinných léků.

Prognóza nemocných závisí také na reverzibilitě renálního selhání vlivem léčby. Pokud se při léčbě zlepší funkce ledvin, znamená to pro nemocného i příznivější prognózu než u nemocných, u nichž se při protimyelomové léčbě již funkce ledvin nezlepší. Nemocní, u nichž se v průběhu protimyelomové léčby upraví funkce ledvin na normální hodnoty, mají stejné průměrné přežití jako pacienti bez poškození ledvin při stanovení diagnózy [47]. Zlepšení prognózy po zlepšení funkce ledvin ve srovnání s nemocnými, u nichž ke zlepšení funkce ledvin nedošlo, však nepotvrzují všichni autoři [1,48].

Pacienti, kteří přichází v době stanovení diagnózy s akutním renálním selháním, mají zvýšené riziko časného úmrtí. Ve 2 studiích tato časná mortalita dosáhla až 30 % v průběhu 2 měsíců od zahájení léčby [46].

Proč renální insuficience zhoršuje prognózu nemocných, neumíme zcela vysvětlit, lze pouze jmenovat několik faktorů:

• problémy s používáním léků, které se vylučují ledvinami a které jsou nefrotoxické
• zvýšená četnost infekčních komplikací u pacientů s renálním selháním
• častější hospitalizace právě pro renální selhání

Podpůrná léčba renálního selhání

Dostatečná hydratace je klíčovou složkou podpůrné léčby. Hydratace sama o sobě však nemůže změnit průběh nemoci. Důležité je proto začít s protimyelomovou léčbou, která nepoškozuje ledviny. K podpůrné léčbě dále patří alkalizace moče a léčba hyperkalcemie. Bisfosfonáty jsou lékem volby, je však nutné zvolit vhodný preparát a vhodnou dávku, která nepoškozuje ledviny. Při závažném selhání ledvin je jednoznačně kontraindikováno podávání kyseliny zoledronové, která je potenciálně nefrotoxická [49]. Ibandronát lze použít při odpovídající redukci. Pamidronát není nutné redukovat, je však nutná velmi pomalá infuze trvající více hodin. Klodronát lze podat i při závažném renálním selhání v 50% dávce s dostatečným prodloužením doby infuze. Je nutno počítat s tím, že hypokalcemizující účinek bisfosfonátů nastupuje za 1–2 dny a že kombinace bisfosfonátu s antimyelomovou léčbou může pacienta dovést až do hypokalcemie.

Kalcitonin také snižuje kalcemii s velmi rychlým nástupem účinku a přitom nepoškozuje ledviny. Je však nutné použít dostatečné dávky a mít na vědomí, že účinek kalcitoninu přetrvává pouze několik hodin po jeho podání, na rozdíl od bisfosfonátů, jejichž hypokalcemizující účinek trvá řádově týdny.

Používat furosemidu se při léčbě hyperkalcemie s renálním selháním nedoporučuje, protože kličkové diuretika mohou podporovat tvoření odlitkových válců.

K podpůrné léčbě patří také aktivní léčba případných infekcí a vysazení takových léků, které mohou poškozovat ledviny (nesteroidní antirevmatika, aminoglykosidy a kontrastní látky) [50,51].

Akutní plazmaferéza při zjištění akutního renálního selhání zřejmě nezlepšuje výsledky léčby, odstraňováním volných lehkých řetězců dialyzačním postupem čeká na klinické zhodnocení

Velké naděje se vkládaly do akutně provedené velkoobjemové plazmaferézy. Na rozdíl od monoklonálního imunoglobulinu IgM, který je dominantně lokalizován v plazmě, a je tedy velmi dobře odstranitelný plazmaferézou, je odstranění volných lehkých řetězců obtížnější, neboť jsou lokalizovány jak v intravaskulárním, tak v extravaskulárním prostoru. První dvě studie sice potvrdily přínos akutní plazmaferézy [52,53]. Zatímco třetí ne, její statistické hodnocení popsalo pouze trend k lepším výsledkům při plazmaferéze [54].

Po více než 10 letech od těchto prvních publikací byly zveřejněny výsledky prospektivní multicentrické randomizované studie, která přínos plazmaferézy nepotvrdila [55].

Kritici této studie uvádějí, že zde nebylo u všech nemocných prováděno měření volných lehkých řetězců v séru a nebyla u všech nemocných provedena biopsie ledvin, takže do této studie nemuseli být zařazeni pouze nemocní s akutním selháním na podkladě odlitkové nefropatie, ale i pacienti s postižením ledvin na bázi AL-amyloidózy či „light chain deposition disease“. Není proto zcela jasná, zda nemůže být podskupina nemocných, u nichž by byla plazmaferéza přínosem [56,57].

Na základně studie Clarka bylo přehodnoceno doporučení Americké asociace pro očišťovací metody takto: plazmaferéza u mnohočetného myelomu s akutním selháním ledvin je přesunuta z indikační kategorie II (podpůrná a adjuvantní metoda léčby) do kategorie III (evidence pro benefit z léčby je insuficientní k tomu, aby byla plazmaferéza doporučena jako účinná a prospěšná).

Pro provádění akutní plazmaferézy u pacientů s renálním selháním nebyly od Clarkovy studie do roku 2008 žádné publikované argumenty. Jenže život vždy překvapí, protože se nedrží předpokládané linie a našich očekávání. A tak překvapením byla analýza výsledků plazmaferézy kolektivu 40 pacientů. Plazmaferéza zlepšila renální funkce jen v podskupině pacientů s biopticky prokázanou cast nephropathy, u nichž se snížila hladina lehkých řetězců v krvi nejméně o 50 %. Závislost zlepšení funkce ledvin na snížení koncentrace volných lehkých řetězců v séru plazmaferézou byla zřetelná pouze u nemocných s cast nephropathy, ne již u ostatních forem poškození ledvin monoklonálním imunoglobulinem. Všichni pacienti však dostávali také současně dexametazon [58].

Novým a zatím málo ověřeným postupem je odstraňování volných lehkých řetězců pomocí dialýzy se speciálním filtry, které propouštějí také volné lehké řetězce. První klinické studie potvrzují výrazné snížení volných lehkých řetězců [59]. Zatím je však málo údajů k této formě dialýzy.

Je tedy zřejmé, že mezi pacienty s renálním selháním bude existovat podskupina, pro níž akutní přístrojové odstranění lehkých řetězců (plazmaferézou nebo speciální dialýzou) bude přínosné.

Dialyzační léčba

Náhrada funkce ledvin dialyzační léčbou je standardní postup. Přesto mortalita těchto nemocných v prvních 3 měsících dosahovala 30 % [60].

Počet léčebných odpovědí u dialyzovaných pacientů dosahuje 40–60 %. Retence dusíkatých látek nesnižuje tedy počet léčebných odpovědí [7,60,61].

Pokud se z analýzy vyloučí pacienti, kteří zemřeli v prvních 2 měsících, pak medián přežití nemocných s mnohočetným myelomem a nevratným selháním ledvin je téměř 2 roky a 30 % těchto dialyzovaných žije déle než 3 roky [60,63]. Nutnost dlouhodobé dialýzy tedy nemá negativní vliv na délku přežití nemocných s mnohočetným myelomem. Používání peritoneální dialýzy je spojeno s vyšším rizikem infekčních komplikací [63,64].

Chronický dialyzační program je tedy zásadním přínosem pro nemocné s mnohočetným myelomem a s nevratně poškozenými ledvinami.

Konvenční protimyelomová léčba

Protimyelomová léčba tlumí tvorbu monoklonálních imunoglobulinů. Výrazné snížení tvorby monoklonálního imunoglobulinu může zastavit progresi nefropatie a mohou nastoupit reparační mechanizmy, obnovující funkci ledvin, pokud není poškození tak závažné, že je již ireverzibilní. Klinické studie, v nichž byla reverzibilita renálního postižení definována jako pokles kreatininu z hodnot vyšších než 2,0 mg/dl na hodnoty u nižší než 1,5 mg/dl, popisují zlepšení renálních funkcí ve 20–73 % nemocných [1,55,66,67].

Konvenční léčba alkylačními cytostatiky (melfalan a prednison) dosahuje léčebné odpovědi pomalu a počet léčebných odpovědí je menší než při agresivnějších režimech. Proto je také zlepšování renálních funkcí při této léčbě málo zřetelné. Problémem je rovněž optimální dávkování melfalanu při renálním selhání.

Kombinace alkylačního cytostatika, doxorubicinu a glukokortikoidů dosáhla zlepšení funkce ledvin (snížení kreatininu pod 1,4 mg/dl = 124 μmol/l) u 51 % léčených s mediánem intervalu do dosažení léčebné odpovědi 1,2 měsíce. Při analýze nepříznivých prognostických faktorů vyšlo, že mnohočetný myelom produkující pouze lehké řetězce a vstupní hodnota kreatininu nad 3,1 mg/dl byly spojené s menší pravděpodobností úpravy funkce ledvin [1].

Blade ve své analýze uvádí zlepšení funkce ledvin v průběhu chemoterapie u 26 % léčených a medián přežití u této podskupiny nemocných byl 28,3 měsíce, zatímco medián přežití pacientů s ireverzibilním renálním selháním byl 3,8 měsíce. Medián intervalu do úpravy funkce ledvin byl 1,6 měsíce.

Nepříznivými prognostickými faktory pro úpravu funkce ledvin byla vstupní hodnota kreatininu nad 4 mg/dl = 353,6 μmol/l a odpad lehkých řetězců nad 1 g/24 hod. Hyperkalcemie byla spojená se zvýšenou pravděpodobností úpravy funkce ledvin.

Nemocní, u nichž se upravily funkceledvin, se signifikantně nelišili me­-diánem přežití od pacientů, u nichž při stanovení diagnózy nebylo zjištěno renální selhání.

Počet léčebných odpovědí byl u nemocných s mnohočetným myelomema poškozením ledvin nižší než u pa­-cientů normálními funkcemi ledvin v době zahájení léčby (39 vs 56 %).

Medián přežití všech nemocných, kteří měli při stanovení diagnózy renální selhání, bylo 8,6 měsíců, zatímco medián přežití pacientů s normální hodnotou kreatininu v době stanovení diagnózy bylo 34,5 měsíce (p < 0,001). Pokud se však z analýzy odstranili nemocní, kteří umřeli v prvních 2 měsících, nezávisel počet léčebných odpovědí na renálních funkcích. Rozdíl byl způsoben vysokým počtem časné mortality v prvních 2 měsících u pacientů s renální insuficiencí v době stanovení diagnózy, 30 vs 7 %. Kombinovaná chemoterapie byla účinnější než melfalan a prednison, nebo cyklofosfamid a prednison, rozdíl v počtu léčebných odpovědí byl 50 vs 24 % [68].

Knudsen popisuje renální selhání, definované hodnotou kreatininu nad 1,5 mg/dl = 132,6 μmol/l u 29 % nemocných v době stanovení diagnózy. Léčba alkylačními cytostatiky ve standardních dávkách vedla k úpravě renálních funkcí (pokles pod 1,5 mg/dl kreatininu u 58 % nemocných), zatímco u pacientů s hodnotou kreatininu nad 2,3 mg/dl jen 40 % dosáhlo normálních hodnot. Zlepšení renálních funkcí bylo dosaženo v prvních 3 měsících [66].

Při volbě cytostatik a jejich dávek je nutné vždy přihlížet k jejich farmakokinetice při renální insuficienci a doporučeným dávkám. V tab. 1 uvedeme jen informace o nejčastěji používaných cytostatikách [69]. 

Melfalan při renálním selhání

Melfalan je hydrolyzován a částečně vylučován ledvinami, takže po použití neredukovaných dávek může dojít k výraznější myelosupresi. Míra kumulace léku je velmi variabilní a nelze ji předpovědět na základě funkce ledvin [70]. V literatuře lze nalézt více analýz farmakokinetiky melfalanu. V obsáhlém přehledném článku [69] se uvádí, že ledvinami se vyloučí asi 30 % dávky melfalanu. Vzhledem k velmi individuální vstřebatelnosti a farmakokinetice doporučují autoři tohoto článku běžné perorální dávky neredukovat, pouze je upravovat dle míry myelotoxicity. Snížení dávky o 30 % doporučují pouze při nitrožilním podání vyšších dávek [69].

Cyklofosfamid při renálním selhání

Metabolity cyklofosfamidu jsou vylučovány močí. Pokud glomerulární filtrace klesne na hodnoty 10–50 ml/min, je doporučováno snížení dávky o 25 %. V případě poklesu glomerulární filtrace pod 10 ml/min je doporučováno 50% snížení dávky.

Vinkristin, adriamycin a dexametazon při renálním selhání

Tyto 3 léky nepotřebují upravovat dávky dle funkce ledvin, takže je lze bez problémů použít i při závažném selhání ledvin [71]. Vysoké dávky dexametazonu jsou také účinné a jsou praktické pro zahájení léčby, neboť je lze podat ihned [72].

Idarubicin při renálním selhání

Toxicita idarubicinu se zvyšuje při poruše funkce ledvin, neboť jeden z aktivních metabolitů, idarubicinol, je vylučován právě močí. Většina dostupných dat byla získána u pacientů s koncentrací kreatininu do 200 μmol/l, takže není možné zformulovat doporučení, jak upravovat dávky idarubicinu v případě závažnějšího poškození funkce ledvin.

Režimy založené na vysokých dávkách dexametazonu

Režimy založené na vysokých dávkách dexametazonu mají rychlý nástup léčebné odpovědi, medián intervalu do dosažení hematologické léčebné odpovědi se pohybuje mezi 1 a 1,5 měsícem. Tyto léčebné režimy jsou proto výhodné pro pacienty s akutním selháním ledvin, u nichž je potřeba rychle snížit produkci lehkých řetězců [72]. Pacienti s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem a renálním selháním, léčení chemoterapií VAD (vinkristin, adriamycin dexametazon) dosáhli úpravy renálních funkcí až ve 73 % [67,71]. Výsledek této retrospektivní analýzy z jednoho centra překračoval výsledky režimů založených na konvenčních dávkách alkylačních cytostatik a glukokortikoidů [1].

Pacienti byli v této retrospektivní studii rozděleni do skupin, první dostala chemoterapii VAD nebo podobné režimy, melfalan + dexametazon nebo dexametazon samotný. Pacienti zařazení do druhé skupiny byli léčeni dexametazonem + thalidomidem nebo dexametazonem a bortezomibem. Pravděpodobnost úpravy funkce ledvin byla bez signifikantního rozdílu v obou skupinách (69 vs 80 %, p = 0,453), ale interval do úpravy renálních funkcí byl signifikantně kratší ve skupině léčené vysokými dávkami dexametazonu a thalidomidu anebo bortezomibu než u pacientů, kteří nebyli léčeni těmito novými, vysoce účinnými léky (0,8 vs 2 měsíce, p = 0,005).

Při analýze prognostických faktorů úpravy funkce ledvin v této studii byly nalezeny následující nepříznivé okolnosti:

• tvorba pouze lehkých řetězců a jejich exkrece vyšší než 2 g/24 hod
• vstupní hodnota kreatininu 4 mg/dl (353,6 μmol/l) a vyšší
• nemoc nereagující na chemoterapii

V multivariační analýze však byl pouze prokázán trend pro asociaci nižší pravděpodobnosti úpravy funkce ledvin pro nemocné s odpadem volných lehkých řetězců nad 2 g/24 (p = 0,075). V této analýze nebyl nalezen rozdíl v mediánu přežití mezi pacienty s reverzibilním a ireverzibilním renálním selháním (23 vs 21 měsíce) [48,73,74].

Thalidomid

Thalidomid při renálním selhání

Thalidomid dosahuje maximální plazmatické koncentrace asi 4–6 hod po podání 100–200 mg per os [75,76]. Thalidomid je neenzymaticky intenzivně hydrolyzován v plazmě a zřejmě nepodléhá metabolickým přeměnám ani v játrech, ani v jiném orgánu. Eliminační poločas z plazmy je u opic 2,7 hod. Jen méně než 1 % se vyloučí ledvinami v nezměněné formě [77,78]. Nebyly zaznamenány závažnější či četnější nežádoucí účinky u nemocných s renálním poškozením, nevyžadujících dialýzu, kromě častější kožní hypersenzitivní reakce [79,80–82]. Na základě těchto informací lze doporučit použití thalidomidu bez redukce i u nemocných s poškozením ledvin včetně nemocných v chronickém dialyzačním programu. Interval 12 hod mezi dialýzou a podáním thalidomidu by měl být dostatečný. Pečlivé monitorování nežádoucích účinků je nezbytné [75,76]. Dostupná data uvádějí, že počet léčebných odpovědí a tolerance se neliší mezi nemocnými s renální insuficiencí a bez ní [78,83].

V souboru 20 pacientů s relapsem mnohočetného myelomu, který byl provázen renálním selháním, se v průběhu léčby thalidomidem a dexametazonem upravily renální funkce u 12 z 15 nemocných s léčebnou odpovědí. U pacientů, jejichž nemoc byla na tuto léčbu rezistentní, se funkce ledvin nezlepšila [80].

Kastritis uvádí zlepšení renálníchfunkcí při kombinaci dexametazon ++ thalidomid + případně bortezomib u 80 % dříve neléčených pacientů [84].

Ačkoliv se zpočátku jevilo, že toxicita thalidomidu se neliší při různém stupni renálního selhávání, tak poslední práce uvádějí, že závažné neuropatie, obstipace, letargie a bradykardie je při léčbě thalidomidem častější u pacientů s kreatininem nad 3 mg/dl (265 μmol/l) [85]. Ně­kte­ré práce dávají léčbu thalidomidem do souvislosti se vznikem závažné hyperkalemie u pacientů s renálním selháním [85,86] nebo se zvýšenou nefrotoxicitou aminoglykosidových antibiotik [87]. Také zvýšené riziko kožních reakcí a tumor lysis syndromu nelze pominout [79,81,82,88].

Bortezomib

Bortezomib je velmi účinným lékem pro nemocné s mnohočetným myelomem [89–91]. Farmakokinetika bortezomibu není závislá na funkci ledvin. Proto není nutné měnit dávku u pacientů s renální insuficiencí. Pokud je pacient dialyzován, doporučuje se aplikovat bortezomib až po dialýze. Frekvence nežádoucích účinků je obdobná u dialyzovaných jako u pacientů se středním poškozením či s normální funkcí ledvin [92–94].

Léčba bortezomibem vede k rychlé léčebné odpovědi, která je zřetelná již v prvních 2 léčebných cyklech [89–91,95].

V klinické studii SUMMIT a CREST dosáhla monoterapie bortezomibem léčebnou odpověď u 25–30 % pacientů se středním a s mírným renálním selháním. Nežádoucí účinky byly stejné jako u pacientů s normální funkcí ledvin [94].

V podanalýze studie APEX byla prokázána efektivita bortezomibu dokonce u pacientů s velmi těžkým renálním selháním [96] a intervaly do dosažení léčebné odpovědi nezávisely na funkci ledvin. Léčba bortezomibem byla stejně přínosná jak pro nemocné s poškozenými ledvinami, tak pro nemocné s normální funkcí ledvin [97]. V multicentrické retrospektivní studii bylo analyzováno 24 dialyzovaných pacientů léčených bortezomibem [98]. Kompletní remise dosáhlo 30 % a počet CR, nCR a PR činil 45 %. V míře nežádoucích účinků nebyl rozdíl ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. V průběhu léčby bylo u 4 (20 %) pacientů zlepšení funkce ledvin tak výrazné, že pominula nutnost dialyzační léčby [98].

Rychlý nástup léčebné odpovědi (potlačení tvorby lehkých řetězců) vede u bortezomibových léčebných režimů k zastavení dalšího poškozování ledvin. Ale nejen to, ke zlepšení funkce ledvin zřejmě přispívá ovlivnění nukleárního faktoru kB, jehož aktivita je zvýšená v tubulárních buňkách ledvin pacientů s proteinurií [99–101].

Na základě těchto příznivých výsledků bortezomibu použitého v monoterapii vznikaly léčebné protokoly obsahující bortezomib v kombinaci.

Jedním z nich je kombinace bortezomibu, dexametazonu a doxorubicinu. Při první analýze bylo hodnoceno 32 léčených. Bylo dosaženo celkem 75 % léčebných odpovědí (CR + PR + MR) s 56 % CR a VGPR. U 14 (43 %) pacientů se zlepšila glomerulární filtrace nad hodnotu 50 ml/min a 6 (19 %) další nemocných mělo nejméně 200% vzestup hodnot clearence kreatininu. Zlepšení funkce ledvin bylo patrné u pacientů s výraznou léčebnou odpovědí na bortezomib. U pacientů s poklesem glomerulární filtrace pod 10 ml/min docházelo k úpravě funkce ledvin méně často než u pacientů s poškozením ledvin menšího stupně. Vyplývá z toho, že protimyelomovou léčbu je nutné zahájit dříve, než dojde k těžkému poškození ledvin [99,102].

V jiné studii bylo popsáno zlepšení funkce ledvin u 40 % nemocných s nově diagnostikovaným či relabující myelomem, kteří byli léčeni bortezomibovým režimem s mediánem do dosažení léčebné odpovědi jen 17 dnů. Celkový počet léčebných odpovědí byl 65 % a toxicita byla shodná jako u pacientů bez selhání ledvin [103].

Hematologické léčebné odpovědi jsou dosahovány nezávisle na funkci ledvin a tolerance je obdobná jako u nemocných bez poškození ledvin. Pokud je však extrémně rychlý pokles monoklonálních lehkých řetězců ihned po zahájení léčby, signalizuje velmi agresivně se chovající mnohočetný myelom [104]. Další studie potvrzující výborné výsledky bortezomibových režimů uvádíme v tab. 2.

Lenalidomid

Lenalidomid je analog thalidomidu, první používaný lék z druhé generace imunomodulačních léků (Imids). Lenalidomid je velmi účinný lék u mnohočetného myelomu a jeho efekt je dále potencován kombinací s cytostatiky a kortikoidy [105,106]. Problémem je však skutečnost, že lenalidomid je vylučován ledvinami [67]. Zatím je jen málo zkušeností s podáváním léků pacientům s hodnotou kreatininu nad 2,5 mg, protože pacienti s těmito hodnotami nebyli zařazováni do klinických studií. Nicméně údaje z klinických studií MM-009 a MM-010 ukazují, že pacienty s mírným renálním selháním lze léčit lenalidomidem, ale cytopenie byla u nich frekventnější než u pacientů s clearencí kreatininu nad 50 ml/min [107]. Další studie testující lenalidomid s kortikosteroidy nebo bez nich ukázala, že pacienti s mírným poškozením ledvin (kreatinin 1–2,5 mg) měli podobný počet léčebných odpovědí, ale cytopenie byla výraznější ve skupině s renálním selháním [108].

Další studie popisuje kombinace lenalidomidu, claritromycinu a dexametazonu prokázala, že pacienti s hodnotou clearence kreatininu pod 40 ml/min vyžadovali 8,4krát častěji redukci lenalidomidu pro cytopenii než pacienti s normální funkcí ledvin [109,110]. Tyto práce jen dokumentují nutnost upravovat dávku dle funkce ledvin.

Farmakokinetická analýza doporučila redukční kroky uvedené v tab. 3. Nicméně, než bude vysloveno definitivní doporučení, jak používat lenalidomid u pacientů s renálním selháním, bude třeba ještě dalších klinických studií.

Z výjimečných komplikací lenalidomidu bychom upozornili na vzestup koncentrace dusíkatých látek v průběhu léčby [111].

Vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantací krvetvorných buněk

Zapojení vysokodávkované chemoterapie s autologní transplantací do léčebného plánu vedlo v několika klinických studiích ke zlepšení výsledků léčby. Nicméně použití vysokodávkované chemoterapie u nemocných s renálním selháním je spojeno s vyšší toxicitou [112–116].

Názory na farmakokinetiku melfalanu při renálním selhání se postupně vyvíjely. Osterborg konstatoval, že melfalan je hydrolyzován a částečně (30 %) vylučován ledvinami. Vzhledem k velmi individuální vstřebatelnosti a farmakokinetice doporučil běžné perorální dávky neredukovat, pouze je upravovat dle míry myelotoxicity. Snížení dávky o 30 % doporučil pouze při nitrožilním podání vyšších dávek [70].

Při studiu farmakokinetiky vysokých dávek melfalanu u pacientů s renální insuficiencí bylo zjištěno, že průměrná hodnota plochy pod křivkou se při podání 140 mg/m² zvětšila z 9,79 na 19,59 mg/l/hod a při aplikaci 200 mg/m² se zvětšila ze 14,98 na 23,38 mg/l/hod. Tomu odpovídal i komplikovanější průběh transplantací [117].

To bylo v rozporu s první prací autorů z Arkansasu, v níž udávali, že nenalezli signifikantní farmakokinetické rozdíly melfalanu u pacientů s renálním selháním vs pacientů s normální funkcí ledvin a nepozorovali ani rozdílnou toxicitu [113]. Nicméně již za rok vyšla ze stejného místa práce popisující vyšší toxicitu melfalanu u pacientů s renálním selháním [118]. Arkansaská skupina uvádí celkem 6% mortalitu po první vysokodávkované léčbě, 13% po opakované vysokodávkované léčbě. V podskupině léčené 200 mg/m² byla 7% (4/60) a mukositida postihla 93 % pacientů, v podskupině léčené 140 mg/m² byla 5% a mukositida postihla 67 % pacientů. Plicní komplikace byly častější v první (57 %) než v druhé (17 %) skupině. Ve skupině s vyšší dávkou melfalanu byly častější kardiální komplikace (dysrytmie), neurologické komplikace typu encefalopatie [119].

Vysokodávkovaná chemoterapie je tedy možná a vhodná i u pacientů s renálním selháním při odpovídajícím snížení dávky melfalanu nejméně o 1/3, tedy na 140 mg/m², případně 100 mg/m² [116,120,121]. Léčebná odpověď není závislá na funkci ledvin, nicméně mortalita spojená s vysokodávkovanou chemoterapií léčbou je vyšší než u pacientů s normální funkcí ledvin, ale průměrná délka celkového přežití je kratší než u nemocných s normální funkcí ledvin. Ke zlepšení funkcí ledvin dochází asi u 34–43 %, někteří se stanou nezávislými na dialýze [85,114,119,121–123].

Závěr

Selhání ledvin je u ně­kte­rých nemocných jediným příznakem mnohočetného myelomu, zatímco jiní nemocní mají současně i další příznaky mnohočetného myelomu (kostní příznaky, hyperkalcemii, cytopenii). Proto potvrzení či vyloučení monoklonální gamapatie jako příčiny renálního selhání patří vždy diagnostickému vyšetření nemocných se selháním ledvin nejasné příčiny [127–133].

Selhání ledvin způsobené mnohočetným myelomem komplikuje závažně průběh této nemoci a zvyšuje časnou mortalitu v průběhu prvních 3 měsíců.

Zásadní je časná léčebná intervence v době, kdy je poškození ledvin ještě reverzibilní. Léčebná intervence započatá v době, kdy ještě není těžké poškození ledvin, dosahuje častěji normalizaci funkce ledvin než léčebná intervence zahájená až při značném poškození ledvin.

Základem léčby jsou léčebné režimy obsahující vysoké dávky glukokortikoidů. Kombinace nových vysoce účinných léků (bortezomibu, případně thalidomidu) s vysokými dávkami glukokortikoidů a s alkylačním cytostatikem nebo s doxorubicinem mají nejrychlejší nástup účinku, a tedy nejvyšší pravděpodobnost, aby hematologickou léčebnou odpověď následovalo zlepšení funkce ledvin.

U pacientů s přetrvávajícím renálním selháním se doporučuje vysokodávkovaná chemoterapie, především pro podskupinu nemocných s chemosenzitivním onemocněním, dávka melfalanu by neměla překročit 140 mg/m².

Tato práce vznikla a byla podporována v rámci projektu MŠMT: LC 06027 a VZ 0021622434.

Doručeno do redakce: 26. 1. 2009

Přijato po recenzi: 9. 3. 2009

prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc.

www.fnbrno.cz

e‑mail: z.adam@fnbrno.cz