Vplyv testosterónu na kardiovaskulárne ochorenia u mužov

Súhrn

Vplyv testosterónu na kardiovaskulárne ochorenia je diskutovanou otázkou posledných rokov. Testosterón vplýva na cievnu reaktivitu genomickými a negenomickými mechanizmami, má vplyv na funkciu endotelu, produkciu prozápalových cytokínov a lipidové spektrum. Možná úloha sex hormone binding globulínu (SHBG) ako molekuly sprostredkujúcej efekt androgénov prostredníctvom receptorov plazmatickej membrány vyvracia teóriu o účinnosti len voľnej frakcie androgénov, najmä keď klinické štúdie poukazujú na silnú asociáciu medzi SHBG a rizikovými faktormi kardiovaskulárnych ochorení. Výsledky posledných klinických štúdií dokázali, že androgénový deficit je asociovaný s obezitou, inzulínovou rezistenciou, dyslipidémiou a zvýšenou mortalitou u starších mužov. Substitúcia testosterónu zlepšuje vazoreaktivitu a funkciu endotelu a potencionálne môže redukovať kardiovaskulárne ochorenia u mužov. K definitívnemu potvrdeniu tejto teórie zatiaľ chýbajú veľké klinické štúdie.

Kľúčové slová:
testosterón – androgénový deficit – endotelová dysfunkcia – metabolický syndróm

Úvod

Úmrtnosť na kardiovaskulárne ochorenia je hlavnou príčinou úmrtnosti vo svete (WHO). Je všeobecne známe, že morbidita a mortalita spôsobená kardiovaskulárnymi ochoreniami je vyššia u mužov – udáva sa 2,5- až 4-násobne vyššie riziko – a že tento rozdiel zaniká po menopauze [1]. Uznávaným vysvetlením tejto teórie bola úvaha o proaterogénnom potenciáli testosterónu a/alebo o nedostatočnom ochrannom efekte estrogénov u mužov [2,3]. Vplyv testosterónu na kardiovaskulárny systém sa stáva diskutovanou otázkou posledných rokov a názor, že muži trpia kardiovaskulárnymi ochoreniami v skoršom veku ako ženy následkom efektu testosterónu, sú dnes minulosťou. Naopak je zrejmé, že adekvátna hladina endogénneho testosterónu je potrebná na ochranu mužského organizmu pred kardiovaskulárnymi ochoreniami.

Testosterón a jeho vplyv na kardiovaskulárny systém

Testosterón (T) pôsobí na bunky cez jadrové receptory. Účinok spôsobuje buď priamo molekula testosterónu, alebo po jeho premene 5-α-reduktázou jeho potentnejšia forma 5-α-dehydrotestosterón. V niektorých tkanivách – predilekčne v tukovom tkanive, kostiach a mozgu – pôsobí T aj nepriamo – po premene aromatázou na estradiol. T cirkuluje v plazme buď voľný (fT), viazaný na albumín, alebo viazaný na špecifický nosič – sex hormone binding globuline (SHBG). Voľný T a T viazaný na albumín vytvárajú frakciu bio­logicky dostupného testosterónu. Cirkulujúci T je tvorený testikulárnym T a T nadobličkového pôvodu, ktorý zvyšuje celkovú produkčnú rýchlosť T oproti jeho sekrečnej rýchlosti asi o 5 % [4].

Vplyv testosterónu na kardiovaskulárne ochorenia môžeme patofyziologicky rozdeliť na pôsobenie na cievnu stenu, vaskulárnu reaktivitu, vplyv na jednotlivé elementy v procese aterogenézy a pôsobenie prostredníctvom ovplyvnenia rizikových faktorov kardiovaskulárnych ochorení.

Pôsobenie T na cievnu stenu môže byť priame – účinkom samotného testosterónu, alebo nepriame – po premene na estradiol priamo v bunkách (obr. 1). Účinok T v tkanivách je buď genomický pomocou androgénových receptorov, alebo negenomický. Expresia androgénových receptorov bola dokázaná na bunkách arteriálnej cievnej steny zvierat a ľudí [5,6]. Rovnako bola zistená aj na bunkách hladkých svalov, endotelových bunkách, makrofágoch, megakaryocytoch a krvných doštičkách [7,8,9]. V súčasnosti je diskutovanou otázkou aj negenomické pôsobenie pohlavných hormónov prostredníctvom receptorov na plazmatickej membráne. Jednou z teórií je negenómové pôsobenie prostredníctvom receptorov plazmatickej membrány, ktorých ligandom je SHBG [10]. Bol objavený aj nový typ endocytárneho receptora – megalín, ktorý pravdepodobne tiež sprostredkováva androgénový účinok cez SHBG [11].

Skorým znakom aterosklerózy je znížená odpoveď cievnej steny reagovať vazodilatačne na hormonálne stimuly. Klinickým následkom tohto mechanizmu sú vazospazmy a syndróm anginy pectoris. Údaje o vplyve T na cievnu reaktivitu sú protichodné (tab. 1). Akishita et al demonštrovali, že vazodilatácia stanovovaná na základe prietoku v koronárnych cievach bola 1,7-krát nižšia u mužov, ktorých hladina voľného testosterónu bola v najnižšom kvartile oproti tým v najvyššom kvartile, a to nezávisle na rizikových faktoroch kardiovaskulárnych ochorení [12]. To je v súlade so zistením, že krátkodobé intrakoronárne podanie testosterónu v suprafyziologických dávkach vedie k vazodilatácii artérií sprostredkovanej bunkami hladkých svalov a iónovými kanálmi, teda nie cez androgénové receptorty (negenomický účinok) [13]. Na druhej strane je dokázané pôsobenie testosterónu na endotelovú dysfunkciu a jeho vplyv na endotelom sprostredkovanú teda genomickú vazoreaktivitu [14]. Foresta et al demonštrovali, že androgény stimujujú endotelové progenitorové bunky zodpovedné za reparáciu endotelu a tento efekt bol inhibovaný flutamidom – blokátorom androgénových receptorov [15]. Foresta tiež zistil, že hladina progenitorových endotelových buniek je nižšia u hypogonadálnych mužov než u eugonadálnych kontrol a že sa zvýši po exogénnom podaní T [16]. V literatúre sú dáta o negatívnej korelácii hladín voľného testosterónu k adhezívnej molekule endotelu VCAM1 a k intimomediálnemu zhrubnutiu ciev. T inhibuje formáciu ateroskleromového plaku a je inverzne asociovaný so závažnosťou rádiologicky dokumentovanej progresie aterosklerózy aorty [17,18].

O vplyve T na makrofágy a trombocyty nie je veľa dát, predpokladá sa genomický účinok spôsobujúci transport LDL a cholesterolu v oboch smeroch – z makrofágu aj do makrofágu. Vo vzťahu k trombocytom je údaj o proagregačnom účinku testosterónu cez zvýšenú produkciu tromboxánu [19].

Ďalším aspektom, ktorý je dôležitý z hľadiska vzťahu T ku kardiovaskulárnym ochoreniam, je jeho vplyv na rizikové faktory kardiovaskulárnych ochorení: diabetes mellitus, obezitu a lipidové spektrum, v sumári vplyv na metabolický syndróm.

Testosterón a metabolický syndróm

Massachutestská prospektívna štúdia (MMAS) [20] bola za posledných 20 rokov jednou z najväčších štúdií korelujúcich hladinu testosterónu a SHBG k riziku vzniku metabolického syndrómu. Vo vzorke 950 mužov s priemerným vekom 52,9 roka boli muži sledovaní priemerne 14,4 roka a vstupná hladina testosterónu a SHBG bola korelovaná s rizikom vzniku metabolického syndrómu. Počas sledovania sa vyskytlo 300 nových prípadov metabolického syndrómu. Muži, ktorých hladiny celkového T a SHBG boli v najnižších kvartiloch, mali vyšší výskyt vzniku metabolického syndrómu (RR 2,59 pre 3. kvartil, 2,64 pre 4. kvartil), avšak táto korelácia platila iba u mužov s BMI pod 25 kg/m². U mužov, ktorí boli obézni už na začiatku štúdie, sa korelácia nepotvrdila. Obdobne androgénový deficit, definovaný v uvedenej štúdii ako: 1. minimálne 3 klinické symptómy a celkový testosterón pod 200 ng/dl alebo 2. minimálne 3 klinické symptómy a celková hladina testosterónu v sére 200–400 ng/dl a hladina voľného testosterónu menej ako 8,91 ng/dl, bol asociovaný so vznikom metabolického syndrómu u neobéznych mužov (RR 2,51 u mužov s BMI pod 25 kg/m² vs RR 1,22 u mužov s BMI nad 25 kg/m²). Negatívna korelácia medzi voľným testosterónom a metabolickým syndrómom nebola dokázaná. Nedostatkom tejto štúdie bol fakt, že kritériá metabolického syndrómu neboli dostatočne objektivizované – diabetes mellitus bol stanovený len na základe ústneho podania pacienta – hladina glykémie nalačno nebola meraná, rovnako nebola v úvodnom meraní stanovená hladina TAG (metabolický syndróm bol definovaný ako prítomnosť 3 a viac z nasledovného: obvod pása nad 105 cm, TK 130/85 mm Hg a viac, hladina HDL pod 2,22 mmol/l a pacientom dokumentovaný diabetes mellitus). Tieto faktory mohli viesť k podhodnoteniu počtu pacientov s metabolickým syndrómom v úvode štúdie. MMAS bola podkladom aj pre vytvorenie súboru pacientov porovnávajúcich hladiny pohlavných hormónov s mortalitou [21]. V súbore bolo 1 686 mužov a počas 15,3 roka sa objavilo 395 úmrtí. Korelácia medzi celkovou mortalitou a hladinou pohlavných hormónov nebola dokázaná. Ďalšia štúdia čerpajúca zo súboru mužov MMAS porovnávala koreláciu T a SHBG k rozvoju diabetes mellitus 2. typu [22]. Hladina nízkeho fT v nej predikovala k vzniku diabetes mellitus 2. typu.

Kupelian et al v prierezovej štúdii potvrdili štatisticky signifikantný vzťah metabolického syndrómu ako celku a aj jeho jednotlivých zložiek k hladinám TT, fT a SHBG, a to medzi všetkými sledovanými etnickými skupinami. U analyzovaných 1 885 mužov dokázali najsilnejšiu asociáciu nízkych hladín TT, fT a SHBG s abdominálnou obezitou a dyslipidémiou v zmysle zvýšených TAG a nízkeho HDL a miernejšiu asociáciu s DM 2. typu [23].

Vzťah testosterónu k metabolickému syndrómu potvrdili aj ďalšie práce. Muller et al [24] dokázali štatisticky signifikantne pozitívnu koreláciu medzi hladinami celkového testosterónu, kalkulovaného bio­logicky dostupného testosterónu a SHBG s inzulínovou senzitivitou u 400 mužov vo veku 40–80 rokov. Prítomnosť metabolického syndrómu negatívne korelovala s hladinami T, bio­T a SHBG, a to nezávisle na hodnotách hladiny inzulínu a antropometrických parametroch (pomer pás/boky, BMI).

Veľká austrálska prierezová štúdia korelovala hladinu T, fT a SHBG s metabolickým syndrómom a jeho jednotlivými zložkami u 2 052 mužov. SHBG koreloval negatívne so všetkými zložkami metabolického syndrómu, celkový testosterón so všetkými okrem hypertenzie a voľný testosterón bol asociovaný len s obvodom pása a hladinou TAG. Celková korelácia metabolického syndrómu s TT a SHBG bola štatisticky signifikantná (OR 1,78 pre TT, 2,04 pre SHBG) [25].

Laaksonen et al [26] sledovali 702 mužov v priemere 11 rokov – u 147 sa počas sledovania vyvinul metabolický syndróm a u 57 diabetes mellitus. Muži, ktorých hodnoty TT, kalkulovaného fT a SHBG boli v najnižšom kvartile mali 2,3-násobne vyššie riziko rozvoja metabolického syndrómu, avšak po korekcii na hmotnosť došlo k oslabeniu korelácie, a to najmä pre fT, ktorý s rozvojom diabetu po korekcii na BMI nekoreloval vôbec. Iné štúdie potvrdili negatívnu koreláciu metabolického syndrómu a testosterónu a SHBG aj po korekcii na hmotnosť [27–29].

Keating et al [30] demonštrovali, že androgénová deprivácia pri terapii karcinómu prostaty je asociovaná so zvýšenou incidenciou DM 2. typu a kardiovaskulárnymi ochoreniami. Naopak, u mužov s evidovaným DM 2. typu boli dokázané nižšie hladiny testosterónu [31–33]. Otázkou zostáva, či je nedostatok celkového T pri nedostatku SHBG dôsledok hyperinzulinizmu alebo naopak deficit testosterónu spôsobuje inzulínovú rezistenciu. Patofyziologicky pri hypogonadizme je zvýšená premena testosterónu na estradiol, estradiol u mužov pôsobí proadipogénne a obezita vedie k inzulínovej rezistencii. Na druhej strane hyperinzulinémia znižuje hladinu SHBG, čo spôsobí pokles celkového testosterónu v plazme [2].

V našom doposiaľ nepublikovanom súbore 39 pacientov s akútnym koronárnym syndrómom sme dokumentovali koreláciu celkového testosterónu a SHBG s BMI a obvodom pása. Pre SHBG sme zistili aj inverznú koreláciu s hladinou TAG a s počtom zložiek metabolického syndrómu. Koreláciu voľného testosterónu s jednotlivými zložkami metabolického syndrómu sme nezaznamenali. Tieto predbežné výsledky vyžadujú potvrdenie na väčšom súbore pacientov.

Hladina testosterónu a mortalita u mužov

Prospektívna štúdia Rancho Bernado [34] skúmala príčiny mortality u 794 mužov vo veku 50–91 rokov v rokoch 1984–1987. Sledovaná bola mortalita a príčiny úmrtia počas 11,8 roka. Už pri vstupných meraniach bolo zistené, že muži s nízkou hladinou testosterónu mali vyššie BMI, TK, glykémiu nalačno, TAG a naopak nízke hodnoty HDL. Zo 794 mužov počas sledovania zomrelo 538, pričom muži, ktorých koncentrácie testosterónu spadali do najnižšieho kvartilu, mali o 40 % (pre TT) a 44 % (pre bio­T) vyššie riziko úmrtia oproti mužom v najvyššom kvartile. Aj keď údaje korigovali na ďalšie rizikové faktory – DM, kardiovaskulárne ochorenia a metabolický syndróm – výsledky zostali približne rovnaké (tab. 2). Pri skúmaní príčin mortality bolo zaznamenané zvýšené riziko na kardiovaskulárne a respiračné ochorenia, a to aj pri vylúčení mortality v prvých 5 rokov sledovania.

Tromso štúdia [35] bola nórska pro-spektívna štúdia, ktorá sledovala 1 568 náhodne vybratých mužov s prie-merným vekom 59 rokov. Sledované parametre boli hladiny endogénnych pohlavných hormónov vo vzťahu k celkovej mortalite, mortalite na kardiovaskulárne ochorenia, ischemickú chorobu srdca a vzťah hladiny endogénnych pohlavných hormónov k výskytu prvého infarktu myokardu. Štúdia dokázala vyššiu celkovú mortalitu u mužov s hodnotami voľného testosterónu v najnižšom kvartile (RR 1,24, CI 1,01–1,54). Vyššia mortalita na kardiovaskulárne ochorenia ani ischemickú chorobu srdca nebola dokázaná, rovnako výskyt prvého infarktu myokardu nekoreloval s hladinou pohlavných hormónov. Korelácia bola dokázaná len pre hladinu voľného testosterónu, avšak nie pre hladinu celkového testosterónu.

V prospektívnej švédskej štúdii [36] sledujúcej 3 014 mužov dokázali zvýšenú celkovú mortalitu u mužov s nízkymi hladinami voľného aj celkového testosterónu a tiež u mužov s nízkymi hladinami estradiolu.

Iné štúdie nedokázali koreláciu hladiny endogénnych pohlavných hormónov s mortalitou (Caerphilská štúdia [37] a MMAS [21]), avšak v týchto štúdiách bolo významne nižšie percento mortality oproti štúdii Rancho Bernado (19 a 31 % vs 68 %).

Okrem vyššej celkovej mortality sú aj správy o častejšom výskyte cievnej mozgovej príhody a tranzitórnej ischémie mozgu u mužov s nízkymi hladinami celkového testosterónu [38].

SHBG vs voľný testosterón alebo prelom v tzv. „free hormone hypothesis“

V súvislosti s výsledkami niektorých štúdií a názorom, že SHBG a celkový testosterón koreluje s rizikovými faktormi metabolického syndrómu a s mortalitou na kardiovaskulárne ochorenia užšie ako samotný voľný testosterón, ponúka sa otázka vplyvu samotného SHBG na kardiovaskulárne ochorenia. Okrem známeho faktu, že produkcia SHBG je v pečeni znížená pri hyperinzulinizme, a teda negatívna korelácia metabolického syndrómu a SHBG je vysvetliteľná týmto mechanizmom, sa v súčasnosti poukazuje aj na možnosť pôsobenia androgénov v cieľových bunkách práve prostredníctvom SHBG. Hammes et al [11] objavili dôležitosť megalínu – multiproteínového endocytárneho receptora, ktorý je ligandom pre SHBG. V podmienkach in vitro dokázali, že SHBG sa viaže na megalín a že vychytávanie označeného testosterónu v bunkách bolo zablokované megalínovým inhibítorom a nadbytkom SHBG. V štúdiách na myšiach, ktorým zablokovali gén pre megalín došlo k 95% neonatálnej letalite a myši, ktoré prežili, mali buď nezostúpené testes, alebo neotvorenú vagínu, čo sú procesy závisiace na účinku pohlavných hormónov [39]. Iné štúdie zase hovoria o pôsobení SHBG priamo na receptor v cytoplazmatickej membráne, ktorý umožňuje prenos androgénového a estrogénového signálu do bunky pomocou aktivácie cAMP [10,40].

Mortalita a morbidita u pacientov s Klinefelterovým syndrómom

U pacientov s Klinefelterovým syndrómom, a teda deficitom endogénneho testosterónu by sme dľa hypotézy, že deficit testosterónu zvyšuje riziko kardiovaskulárnych ochorení, očakávali, že budú mať vyššiu mortalitu na ischemickú chorobu srdca. Jedna z najväčších prierezových štúdií v Británii sledovala 3 518 pacientov s Klinefeterovým syndrómom [41]. Zaznamenaných bolo 461 úmrtí, pričom najvyššia mortalita bola zaznamená na vaskulárne ochorenia čreva, neurologické a kardiovaskulárne ochorenia. Úmrtie na ICHS však bolo štatisticky signifikantne nižšie oproti ostatnej populácii (RR 0,7). Zvýšená mortalita na kardiovaskulárne ochorenia ako celok bola následkom zvýšeného výskytu mortality na tromboembolické príhody a periférne vaskulárne ochorenia. Výrazným nedostatkom štúdie je však fakt, že autori nemali informácie o liečbe preparátmi exogénneho testosterónu a nebola meraná hladina testosterónu v sére. Nie je teda možné objektivizovať, nakoľko príčiny úmrtí boli asociované s hladinou testosterónu. Naopak v dánskych štúdiách s menším počtom pacientov bola dokázaná zvýšená morbidita na ICHS u pacientov s KS (RR 1,71) [42], avšak v príčine úmrtí dominovali ochorenia infekčné a neurologické oproti kardiovaskulárnym [43].

Substitučná liečba testosterónom

V súvislosti so zistením, že deficit testosterónu je pravdepodobne asociovaný s vyšším rizikovým profilom kardiovaskulárnych ochorení a snáď i mortalitou [34] bola skúmaná substitučná liečba testosterónom jednak na patofyziologickej úrovni vo vzťahu k endotelovej dysfunkcii ako aj na úrovni vzťahu substitučnej liečby T k ovplyvneniu rizikových faktorov kardiovaskulárnych ochorení.

Z hľadiska endotelovej dysfunkcie bol dokázaný pozitívny efekt administrácie T na vazodilatáciu sprostredkovanú NTG po 12 týždňov podávania T [44]. V predklinických štúdiách na potkanoch bol dokázaný výraznejšie poškodený endotel u kastrovaných potkanov a tento vzťah sa čiastočne zlepšil po androgénovej substitúcii [45].

V klinických štúdiách liečba T viedla k predĺženiu času vedúceho k ischémii myokardu. English et al podával transdermálne T v dávke 5 mg denne 46 mužom. U mužov dostávajúcim testosterón došlo po 12 týždňoch k predĺženiu času ischémie dokumentovanej zaznamenaním 1 mm depresie ST segmentu počas záťaže z 309 s na 364 s. Táto zmena bola štatisticky signifikantná v porovnaní s placebom. Rozdiel v subjektívnom vnímaní stenokardií pacientom nebol dokázaný [46].

Dokázaný bol aj efekt podávania T liečby na funkciu myokardu. Pugh et al dokázali, že substitúcia T viedla k zvýšeniu vývrhového objemu srdca a zníženiu vaskulárnej periférnej rezistenicie u mužov s chronickým srdcovým zlyhávaním [47]. V ďalšej štúdii 8-týždňová administrácia T zlepšila perfúziu myokardu v neobliterovaných artériách a zvýšila ejekčnú frakciu srdca, nemala však vplyv na celkovú perfúziu myokardu, endotelovú funkciu a pacientom dokumentovaný klinický korelát – syndróm anginy pectoris [48].

V neposlednom rade sú tu údaje, ktoré poukazujú na zlepšenie jednotlivých rizikových faktorov kardiovaskulárnych ochorení pri liečbe T.

V Sheffieldskej štúdii [49] dokázali, že testosterónová terapia zlepšuje inzulínovú rezistenciu, viscerálnu adipozitu a hypercholesterolémiu u hypogonádnych mužov s DM 2. typu. 24 mužom podávali testosterón v dávke 200 mg 2-krát týždne v priebehu 3 mesiacov, po mesačnej pauze bolo rovnakým spôsobom nasadené placebo. Bol dokázaný štatisticky signifikantný pozitívny vplyv testosterónu na zníženie inzulínovej rezistencie a glykémie nalačno, rovnako aj pokles hladiny celkového cholesterolu a pokles pomeru pás/boky. Vplyv na jednotlivé lipidové frakcie a artériovú hypertenziu nebol preukázaný.

Bhasin popisuje zníženie viscerálnej adipozity, glykémie nalačno a spomaľovanie procesu aterogenézy u mužov, ktorí užívali testosterónovú terapiu, popisuje tiež zvýšenie inzulínovej senzitivity a zlepšenie prietoku koronárnymi cievami [50].

Sumárne je v literatúre popisovaný priaznivý efekt podávania T na všetky zložky metabolického syndrómu: obezitu [51,52], hypertenziu [53], dyslipidémiu [54] a inzulínovú rezistenciu.

Záver

Vzťah medzi hladinou androgénov a rizikom kardiovaskulárnych ochorení je diskutovanou otázkou posledných rokov. Hladina TT a voľného T v rôznej miere koreluje negatívne s jednotlivými zložkami metabolického syndrómu. Otázkou zostáva, či je androgénový deficit následkom alebo príčinou metabolického syndrómu. Inzulínová rezistencia vedie k poklesu SHBG, a teda aj k zníženiu celkovej frakcie plazmatického testosterónu. Na druhej strane sú dôkazy o asociácii metabolického syndrómu a hladiny T nezávisle na hladine inzulínu [24] a zároveň je dokumentované zlepšenie inzulínovej senzitivity po podávaní exogénneho T [49]. Veľké epidemiologické štúdie zistili, že pri deficite T bola zaznamenaná vyššia celková úmrtnosť, kardiovaskulárne ochorenia však neboli hlavnou príčinou úmrtnosti. Výsledky štúdií s podávaním androgénovej substitučnej liečby sa zdajú sľubné, avšak boli zatiaľ zväčša realizované s malým počtom pacientov. K poukázaniu na prínos androgénovej terapie v prevencii kardiovaskulárnych ochorení je potrebná realizácia veľkých dlhodobých randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií.

Použité skratky

T – testosterón

TT – celkový (total) testosterón

bio­T – bio­logicky dostupný testosterón

fT – voľný (free) T

BMI – body mass index

RR – risk ratio

OR – odds ratio

HDL – high density lipoproteins

TAG – triacylglyceroly

VCAM1 – vascular cell adhesion molecule-1 

prof. MUDr. Juraj Payer, CSc.

www.fnspba.sk

e‑mail: payer@ruzinov.fnspba.sk

Doručeno do redakce: 30. 5. 2010