Primární lymfomy centrálního nervového systému

Súhrn

Primární lymfomy centrálního nervového systému (PCNSL) jsou vzácné extranodální lymfomy (téměř vždy ne‑Hodgkinovy) a tvoří asi 3–4 % všech mozkových nádorů. Z hlediska věku jde typicky o onemocnění pacientů starších 60 let. Klinická symptomatologie je různorodá a odráží místa postižení nervových struktur. Základem pro stanovení diagnózy je magnetická rezonance mozku a následné histologické vyšetření vzorku mozkové tkáně získané stereotaktickou bio­psií. Hlavním principem léčby je podání intenzivní kombinované chemoterapie na bázi vysokých dávek metotrexátu (HD‑MTX) a radioterapie, která však není v současné době používána u pacientů starších 60 let pro vysoké riziko pozdní neurologické toxicity. Léčba by měla být zahájena co nejdříve po stanovení diagnózy, pozdní zahájení vede ke zkrácení celkového přežití.

Klíčová slova:
primární lymfomy centrálního nervového systému – chemoterapie – metotrexát – radioterapie – neurotoxicita

Úvod

Primární lymfomy centrálního nervového systému (PCNSL) jsou extranodální lymfomy tvořící asi 3–4 % všech mozkových nádorů a asi 1–2 % všech lymfomů. Jde o velmi vzácná onemocnění zahrnující postižení mozkového parenchymu, mozkových obalů, míchy a struktur oka s výrazně narůstající incidencí v uplynulých letech. Klasifikace WHO definuje PCNSL jako každý lymfom CNS mimo lymfomy dury, intravaskulární lymfomy, lymfomy se znaky sy­stémové choroby, sekundární lymfomy a lymfomy při imunodeficienci [1]. Z hlediska klinického jsou PCNSL členěny do 2 skupin – první skupinu tvoří pacienti imunokompetentní, druhou specifickou skupinu pacienti, u kterých je vznik PCNSL asociován s imunodeficitem (navzdory WHO klasifikaci běžné klinické dělení). Právě u těchto pacientů je incidence PCNSL nejvyšší (u pacientů s AIDS až 6 %). K nárůstu incidence dochází také u nemocných starších 60 let [2]. Ne‑Hodgkinovy lymfomy (NHL) tvoří téměř všechny případy PCNSL, Hodgkinův lymfom je extrémně vzácný. Věkový medián v době diagnózy je 53–57 let, častěji jsou postiženi muži než ženy, a to v poměru 1,2–1,7 : 1 [3].

Etiopatogeneze

Etiopatogeneze zůstává u imunokompetentních pacientů stále nejasná zejména proto, že v centrálním nervovém systému (CNS) není vyvinutý lymfatický systém [2]. Existuje ale několik teorií vzniku PCNSL. Jedna předpokládá maligní transformaci cirkulující lymfatické buňky v periferní krvi, která posléze prostoupí hematoencefalickou bariéru, zvažována je i účast adhezivních molekul, díky kterým je přechod usnadněn [4]. Další teorie považuje vznik lymfomu v CNS za následek zánětlivého procesu [5]. Jiná situace je však u imunokompromitovaných nemocných (vrozené i získané imunodeficity – zejména pacienti s AIDS, po transplantaci kostní dřeně či solidních orgánů), u kterých je dobře známá souvislost vzniku PCNSL s předchozí infekcí virem Epsteina‑Barrové [4,6]. Primární CNS lymfomy u pacientů s AIDS typicky postihují mladší jedince s maximem výskytu ve věkovém rozmezí 31–35 let [7]. U těchto pacientů nacházíme také častěji multifokální postižení mozkového parenchymu s vysokým podílem nekróz na rozdíl od imunokompetentních pacientů, u kterých jsou léze až v 70 % solitární [8].

Lokalizace primárních CNS lymfomů

PCNSL zahrnují postižení mozkového parenchymu, mozkových obalů, míchy a struktur oka kromě očních adnex [8]. V případě postižení mozkového parenchymu se v 85 % případů jedná o lokalizaci supratentoriální, v 15 % jsou léze lokalizovány infratentoriálně. Z intrakraniálně uložených lézí je až 60 % lokalizováno periventrikulárně a zahrnují postižení bazálních ganglií, thalamu a corpus callosum. Hemisferální ložiska jsou nejčastěji nacházena ve frontálním a parietálním laloku (20 %, 18 %), méně často v laloku temporálním (15 %) a okcipitálním (4 %). Samostatné postižení mozkových obalů bez zřejmého intra­kraniálního ložiska je velmi vzácné a tvoří asi 7 % [7]. Naopak při známém lymfomu mozku je postižení leptomening výrazně častější (až 42 %) [9]. Lymfomy oka tvoří asi 10–20 % a zahrnují postižení sklivce, cévnatky, sítnice či optického nervu. Až v 80 % případů je postižení oboustranné. Samostatné postižení míchy nejčastěji v podobě drobných intramedulárních ložisek je raritní (do 1%) [7]. Extrémně vzácným obrazem postižení CNS je tzv. lymphomatosis cerebri. Jde o difuzní infiltrativní proces bílé hmoty mozku bez zřejmého ložiska zjistitelného zobrazovacími vyšetřeními [5].

Klinické projevy

Symptomatologie u pacientů s PCNSL je velice pestrá a odráží místa postižení nervových struktur. Jde nejčastěji o neurologický deficit v podobě monoparézy, hemiparézy, afazie, ataxie či epiparoxyzmů. Při postižení periventrikulárních struktur bývají nejčastější neuropsychiatrické změny typu apatie, deprese či zmatenosti. U postižení oka je v popředí roz­ostřené vidění, nebolestivé zarudnutí oka, vzácností nebývá ani obraz uveitidy [6,7,10]. Až 12 % případů lymfomů oka je asymptomatických. Manifestace lymfomů v míše závisí na lokalitě postižení. Leptomeningeální infiltrace je nejčastěji asymptomatická. Nevolnost, zvracení či bolest hlavy mohou upozornit na zvýšený nitrolební tlak [6,7].

Histologie primárních CNS lymfomů

Ve více než 95% se jedná o lymfomy z B řady, nejčastějším histologickým typem je difuzní B velkobuněčný lymfom – DLBCL (diffuse large B‑cell lymphoma; 95 %), a to nejčastěji prognosticky nepříznivý „ABC‑like“ typ (activated B‑cell) [5,11]. Zbývajících 5 % tvoří nízce maligní B‑lymfomy jako lymfom folikulární (FL), malobuněčný či lymfoplazmocelulární a extrémně vzácné T‑lymfomy [5,6,11]. Hodgkinův lymfom je zcela raritní [12].

Diagnostika primárních CNS lymfomů

Diagnostika PCNSL zahrnuje anamnézu, dále fyzikální a neurologické vyšetření, zobrazovací metody a histologické vyšetření. U pacientů, u kterých dominují zrakové problémy, je nutné oční vyšetření včetně vyšetření štěrbinovou lampou. Vstupní laboratorní vyšetření u PCNSL stejně jako u ostatních ne‑Hodgkinových lymfomů zahrnují vyšetření krevního obrazu, základních koagulačních testů a kompletní bio­chemické vyšetření včetně stanovení hodnoty sérové laktátdehydrogenázy (LDH). Zvýšená hodnota LDH je důležitým prognostickým ukazatelem [13]. V rámci sérologického vyšetření je nutné vyloučení infekce viry hepatitid a HIV infekce [6]. Nejcitlivější zobrazovací metodou je magnetická rezonance mozku. Počítačová tomografie (CT) je méně senzitivní a ani negativita na CT vyšetření nevylučuje lymfom CNS [14]. K diagnostice je však stěžejní histologické vyšetření vzorku tumoru.

Vzhledem k obtížnosti morfologického hodnocení je pro správné stanovení diagnózy nezbytně důležité získání dostatečného množství bio­logického materiálu a jeho následné vhodné zpracování. Stereotaktická bio­psie je v současné době metodou volby k získání vzorku tkáně k histologickému zhodnocení. Jde o minimálně invazivní výkon s nízkou perioperační i pooperační mortalitou. Naopak radikální chirurgická exstirpace je zcela nevhodná, nevede totiž k prodloužení celkového přežití, naopak velmi často celkový stav nemocného zhorší, a tím může zkrátit i přežití pacienta. Teoreticky během výkonu hrozí též riziko přenosu maligních buněk na leptomeningy [7]. Stereotaktická bio­psie by měla být provedena co nejdříve od chvíle, kdy se objeví příznaky onemocnění, a pokud to klinický stav pacienta dovolí, ještě před podáním kortikoidů, po kterých velmi rychle dochází k reverzibilní regresi velikosti mozkového tumoru i k mikroskopickým změnám, které mohou negativně ovlivnit výsledek histologie odebrané tkáně [5]. Toto podání kortikoidů „naslepo“ před odběrem histologie a stanovením diagnózy je bohužel častou příčinou pozdní diagnózy lymfomu, což nezřídka mívá pro nemocného fatální důsledky. Dalším důležitým vyšetřením sloužícím k diagnostice a ověření infiltrace leptomening je vyšetření mozkomíšního moku. Likvor vyšetřujeme cytologicky, po obarvení hledáme patologické buněčné elementy. Záchyt lymfomových buněk cytologicky je udáván kolem 15 % [9]. Z bio­chemických ukazatelů stanovujeme hodnotu proteinu v likvoru, která je důležitým prognostickým ukazatelem (viz dále), a hodnotu glukózy, která bývá často snížena či je normální. K detekci lymfomových buněk je velmi citlivou metodou imunofenotypizační vyšetření pomocí průtokového cytometru, nověji je též používáno vyšetření genové přestavby pro těžké řetězce imunoglobulinů pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR), které slouží k detekci klonality lymfomových buněk. U imunokompromitovaných pacientů zasíláme likvor k PCR vyšetření k průkazu viru Epsteina‑Barrové. Stejně jako u stereotaktické bio­psie i výsledek vyšetření likvoru může být negativně ovlivněn podáním kortikoidů před jeho odběrem, které mohou způsobit lýzu lymfomových buněk [7]. U lymfomů oka slouží k diagnostice cytologické vyšetření vitreální tekutiny, vitrektomie či bio­psie sítnice, ze zobrazovacích metod magnetická rezonance oka. V rámci stagingových vyšetření k určení rozsahu onemocnění provádíme CT hrudníku, břicha, pánve a trepanobio­ptické vyšetření kostní dřeně. Vyšetření PET (pozitronová emisní tomografie) nepatří mezi standardní zobrazovací vyšetření v rámci stagingu PCNSL, jeho význam v diagnostice i určení vstupního rozsahu onemocnění u PCNSL je stále diskutován. Ně­kte­ré práce ale ukazují, že provedení PET vyšetření má u PCNSL potenciál odhalit ložiska disseminace lymfomu mimo CNS i přes negativitu ostatních zobrazovacích vyšetření. Náhodně může být také diagnostikováno sekundární maligní onemocnění [15]. U mužů by standardem mělo být fyzikální a ultrasonografické vyšetření varlat [16]. V naprosté většině případů PCNSL se jedná o klinické stadium IE dle Ann‑Arbor klasifikace, jen asi ve 2–3 % případů dochází k diseminaci lymfomu mimo CNS [7].

Diferenciální diagnostika mozkových lézí

V diferenciální diagnostice musíme odlišit PCNSL od ostatních mozkových tumorů, ať už primárních (zejména glioblastoma multiforme), či sekundárních, metastatických postižení CNS. Postižení CNS nejčastěji v podobě infiltrace leptomening je také často přítomno u ně­kte­rých typů leukemie [17]. Vyloučit musíme i ně­kte­rá infekční onemocnění CNS, např. typu toxoplazmózy, aspergilózy, kryptokokózy, toxokarózy, a virové infekce vyvolané cytomegalovirem či herpetickými viry, a to zejména u imunokompromitovaných pacientů s AIDS. Je třeba odlišit i fokální demyelinizační léze [7,8].

Prognostické ukazatele u primárních CNS lymfomů

Tak jako u ostatních ne‑Hodgkinových lymfomů, tak i u PCNSL existují laboratorní a klinické ukazatele, které mohou pomoci odhadnout prognózu pacienta již v době stanovení diagnózy. Mezinárodní prognostický index (IPI – International Prognostic Index) používaný u ostatních NHL však u PCNSL ztrácí na významu, neboť nedokáže odlišit skupinu pacientů s nízkým, středně vysokým a vysokým rizikem. Dva parametry, které jsou součástí „klasického“ 5bodového IPI, a to klinické stadium a počet postižených extranodálních oblastí, nevykazují totiž u PCNSL většinou žádnou variabilitu [13]. V současné době existují u PCNSL dva všeobecně uznávané nepříznivé prognostické ukazatele, a to věk 60 let a více a pokročilý vstupní výkonnostní stav (performance status – PS) 2 a více dle WHO klasifikace [6,13,18,19]. Na základě dvou rozsáhlých multicentrických retrospektivních studií však vedle těchto dvou byly identifikovány ještě další 3 rizikové ukazatele, a to hodnota proteinu v likvoru nad 0,6 g/l, LDH v séru nad normální hodnotu a postižení hlubokých mozkových struktur (periventrikulární oblasti, bazální ganglia, mozeček a mozkový kmen). Dle počtu těchto rizikových faktorů byli nemocní rozděleni do 3 skupin lišících se statisticky významně v pravděpodobnosti 2letého celkového přežití (80 % vs 48 % vs 15 % pro pacienty s žádným či 1 rizikovým faktorem, 2–3 a 4–5 rizikovými faktory) [6,13]. Význam tohoto skóre však musí být potvrzen v prospektivních studiích.

Nadějné se u PCNSL také zdají býtně­kte­ré nové bio­logické ukazatele. Negativní prognostický význam mají např. exprese BCL6 a del 6(q22), které u imunokompetentních pacientů s nově diagnostikovaným PCNSL korelují s agresivním klinickým průběhem a kratším celkovým přežitím [20]. Také studie genového expresního profilu u PCNSL ukázala, že exprese ně­kte­rých dalších molekul (např. SPP1, CHI3L1, MUM1) značí agresivní chování [21].

Léčba primárních CNS lymfomů obecně

Na rozdíl od jiných primárních nádorů mozku jsou PCNSL citlivé k podávání kortikoidů, ně­kte­rých cytostatik a radioterapii [6,9,18,22]. Přesto zůstává léčba velmi diskutovanou a problematickou otázkou, a to zejména proto, že dosud nejsou vzhledem k nízké četnosti výskytu tohoto onemocnění k dispozici rozsáhlejší randomizované klinické studie, na základě kterých by se sjednotila volba léčby první a dalších linií (v případě relapsu či progrese onemocnění). Dalším neopomenutelným problémem je fakt, že většina nemocných je v době stanovení diagnózy pokročilého věku, s přidruženými komorbiditami a se špatným vstupním celkovým stavem. Přesto v posledních letech došlo v léčbě PCNSL k pokrokům, zejména na základě poznatků z četných studií fáze II či jen ze studií z jednotlivých center. Velkým pokrokem bylo zvláště začlenění polychemoterapeutických kombinovaných režimů na bázi vysokých dávek metotrexátu (HD‑MTX), nově je též diskutována otázka kombinované imunochemoterapie [9]. Chirurgické radikální výkony nemají v léčbě PCNSL žádné postavení, role neurochirurga u PCNSL je pouze diagnostická.

Léčebné modality

Radioterapie

Důležitou léčebnou modalitou u PCNSL je radioterapie. Samotná radioterapie (RT) celého mozku (WBRT – Whole Brain Radiotherapy) však také není jako samostatná modalita metodou volby. Procento léčebných odpovědí se sice pohybuje kolem 60 %, medián přežití je však udáván mezi 12 a 18 měsíci a pravděpodobnost 5letého přežití je menší než 5 % [6,23]. V jedné studii bylo sice dosaženo celkových léčebných odpovědí 90 % s mediánem celkového přežití 11,6 měsíců, 61 % pacientů však časně zrelabovalo [6]. Standardním postupem je v současné době použití radioterapie v kombinaci s chemoterapií, a to frakcionovaně v celkové dávce 36–45 Gy na celý mozek u pacientů mladších 60 let. Nejsou důkazy o tom, že z radioterapie cílené pouze na ložisko lymfomu by pacienti profitovali. Naopak na základě retrospektivních srovnání s sebou cílené ozáření ložiska lymfomu přináší vyšší výskyt časných relapsů mimo ozařované pole [18,23]. Na druhou stranu neexistuje randomizovaná studie porovnávající efekt cílené RT vs WBRT [23]. Jediným prospektivním srovnáním bylo použití 20 Gy navíc (tzv. „boost“) cíleně na ložisko lymfomu spolu s radioterapií celého mozku 40 Gy v porovnání s radioterapií 40 Gy na celý mozek. Dozáření ložiska lymfomu 20 Gy však neprokázalo žádný benefit [18,23]. Radioterapie má také své limitace. Jde zejména o projevy pozdní neurologické toxicity (viz dále) [6,9].

Chemoterapie

Chemoterapie patří v současné době ke stěžejním léčebným modalitám u PCNSL a zaznamenala výrazný vývoj. Zpočátku používané cytostatické polychemoterapeutické režimy typu CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison)/CHOD (dexametason namísto prednisonu) nejsou u PCNSL efektivní, neboť tato cytostatika nepronikají přes hematoencefalickou bariéru [18,24]. Tyto režimy sice mohou navodit radiologicky prokazatelnou regresi lymfomu, ale odpověď byla krátkodobá a pacienti velmi časně relabovali [9]. Ani přidání chemoterapie CHOP/CHOD k radioterapii v porovnání se samotnou radioterapií nepřineslo benefit, jak ukazují výsledky několika prospektivních studií [3,18,25,26]. Nejefektivnějším cytostatikem v léčbě PCNSL je metotrexát (antagonista folátů a inhibice syntézy DNA) [6,18]. Je vysoce efektivní jak v monoterapii, tak zejména v kombinaci s jinými cytostatiky a na rozdíl od režimů typu CHOP přidání metotrexátu k radioterapii vedlo ke zvýšení celkových léčebných odpovědí a prodloužení celkového přežití [9,18,23]. V kombinaci s radioterapií celého mozku je dosahováno až 50 % celkových léčebných odpovědí s pravděpodobností 2letého celkového přežití 43–73 % [6]. Existují různá dávkovací schémata podání metotrexátu od použití 1 g/m² až po vysokodávkovaná schémata léčby s 8 g/m². Důležitým ukazatelem účinnosti léčby metotrexátem je však i rychlost jeho podání. Mnohé prospektivní studie ukázaly, že jako optimální doporučené dávkovací schéma se jeví intravenózní podání 3 g/m² metotrexátu v 3hodinové infuzi, které vede k dosažení účinných koncentrací v mozkomíšním moku. Naopak při podání metotrexátu v dávce 8 g/m² 24hod intravenózní infuzí požadovaných koncentrací v likvoru dosaženo není. Podání více než 1 g/m² metotrexátu vyžaduje normální renální funkce, dostatečnou hydrataci, alkalizaci moče a „rescue“ fázi leukovorinem do poklesu sérové koncentrace metotrexátu pod stanovený limit, který je většinou 0,01 μmol/l. Pokud je podána dávka 3 g/m² metotrexátu a pacient má negativní cytologické vyšetření likvoru, poté dle recentních studií není nutné podání metotrexátu intratekálně. Při záchytu lymfomových buněk v likvoru je naopak intratekální aplikace cytostatik standardním postupem [9]. Jednou ze stěžejních studií v léčbě PCNSL založenou na vysokodávkované léčbě metotrexátem v kombinaci s dalšími cytostatiky je multicentrická studie RTOG 93–10 (Radiation Therapy Oncology Group) fáze III zahrnující 102 pacientů s nově diagnostikovanými PCNSL, kteří byli léčeni intravenózním metotrexátem v dávce 2,5 g/m² v kombinaci s alkylačním cytostatikem prokarbazinem a vinca alkaloidem vinkristinem (režim MPV) a s intratekální aplikací metotrexátu. Následovala frakcionovaná radioterapie celého mozku v dávce 45 Gy a podání 2 cyklů vysokodávkovaného cytosin‑arabinosidu. Bylo zaznamenáno 94 % celkových léčebných odpovědí (58 % kompletních remisí a 36 % parciálních remisí) již před podáním radioterapie, období do progrese bylo 24 měsíců a medián celkového přežití 37 měsíců [18,23]. Jde o první multicentrickou studii, která prokázala zlepšení celkového přežití v porovnání se samotnou radioterapií v předchozích studiích [9]. Přínos přidání cytosin‑arabinosidu po podání metotrexátu byl poté potvrzen ve vůbec první randomizované klinické studii fáze II, a to jak ve smyslu dosažení vyššího procenta celkových léčebných odpovědí, tak i v prodloužení období bez události a celkového přežití. Tato studie tedy také jako první randomizovaně prokázala přínos kombinované léčby v porovnání s podáním metotrexátu v monoterapii [9,31].

Kombinace chemoterapie a radioterapie a pozdní neurologická toxicita

Kombinace vysokodávkované chemoterapie na bázi metotrexátu, následné radioterapie a cytosin‑arabinosidu se jevilo jako dosud nejúčinnější schéma léčby PCNSL. Na základě mnohých dat je však zřejmé, že radioterapie významně zvyšuje riziko pozdní neurologické toxicity (vyšší výskyt demence, autonomních dysfunkcí), a to zejména u pacientů starších 60 let [6,7,9,18,23]. Tím negativně ovlivňuje kvalitu života těchto nemocných. Pacienti s klinickými projevy neurotoxicity mají na vyšetření mozku magnetickou rezonancí prokázanou atrofii mozkového parenchymu a zvětšení mozkových komor. Histopatologicky je u těchto nemocných zřejmý obraz demyelinizace, gliózy a aterosklerózy velkých i drobných mozkových cév [6]. Otázkou tedy zůstává, zda je u nemocných starších 60 let, kteří dosáhli kompletní remise po chemoterapii s metotrexátem, nutno použít radioterapii. Na základě ně­kte­rých retrospektivních studií se ukazuje, že přidání radioterapie u pacientů, kteří obdrželi HD‑MTX, nezlepšuje celkové léčebné odpovědi a nemá ani vliv na celkové přežití [9,27]. Ně­kte­ré studie však naopak prokázaly, že už jen snížení dávky radioterapie ze 45 Gy na 36 Gy vedlo k významně vyššímu výskytu relapsů a zkrácení celkového přežití [9,28]. Otázka postavení radioterapie jako „konsolidace“ u pacientů, kteří po podání metotrexátu dosáhli kompletní remise, by snad definitivně mohla být zodpovězena na základě výsledků právě probíhající randomizované studie. V současné době tedy radioterapie zůstává součástí používaných léčebných protokolů po podání metotrexátu, ale jen u pacientů mladších 60 let, u starších nemocných je doporučeno radioterapii nepoužít pro vysoké riziko pozdní neurologické toxicity [9].

Imunochemoterapie

Kombinace chemoterapie a monoklonálních protilátek (imunochemoterapie) je v současné době stále více používanou léčebnou modalitou u pacientů s hematologickými malignitami i solidními tumory. Největší postavení v léčbě B‑NHL má jistě rituximab. Rituximab (MabThera) je chimérická monoklonální anti‑CD20 protilátka tvořená lidským imunoglobulinem třídy IgG1 κ s myšími variabilními oblastmi izolovanými z myší anti‑CD20 monoklonální protilátky IDEC‑2B8. Váže se na CD20 antigen na povrchu lymfocytů včetně lymfomových buněk [29]. Rituximab je standardní součástí mnohých léčebných schémat u CD20‑pozitivních lymfoproliferací a jeho přidání k chemoterapii statisticky významně zlepšilo celkové léčebné odpovědi, období do progrese i celkové přežití u mnohých B‑NHL včetně DLBCL [9,29,30]. Postavení rituximabu v léčbě PCNSL, které jsou ve většině případů z B‑lymfocytů (nejčastěji DLBCL), je však stále kontroverzní. Mnohé práce ukazují, že podání rituximabu ve standardním dávkování (375 mg/m²) nevede k dosažení účinných koncentrací v mozkomíšním moku zejména pro horší prostupnost velké molekuly rituximabu přes hematoencefalickou bariéru [3,30]. Dále existují velmi omezená data hodnotící efekt rituximabu podaného intratekálně či do mozkových komor (10–40 mg) v kombinaci s intravenózně podaným rituximabem (350 mg/m²) u malé skupiny pacientů (6 pacientů). Příznivé výsledky léčby byly zaznamenány jen u 4 pacientů s postižením leptomening, u pacientů s parenchymatózním postižením CNS léčebné odpovědi dosaženo nebylo. Navíc nebyly zanedbatelné ani nežádoucí účinky (přechodná paraparéza, zvracení) [3,16]. Nitrožilně podaný rituximab byl v kombinaci s temozolomidem použit u pacientů s relapsy CNS lymfomů, příznivý efekt léčby byl sice zaznamenán v 50 % [9], byl však krátkodobý [3,30]. Dle výsledků nedávno publikované studie fáze II se však zdá být začlenění rituximabu do léčby PCNSL nadějné. Rituximab byl ve vyšší dávce (500 mg/m²) v kombinaci s režimem MPV (metotrexát, prokarbazin, vinkristin) podán vždy 1krát na začátku každého cyklu (5–7 cyklů) u 30 pacientů s nově diagnostikovanými PCNSL, po skončení imunochemoterapie obdrželi pacienti, kteří dosáhli kompletní remise, WBRT v redukované dávce (23,5 Gy), ostatní pacienti ve standardní dávce 45 Gy. Po radioterapii následovalo podání 2 cyklů vysokodávkovaného cytosin‑arabinosidu. Výsledky této léčby byly velice uspokojivé – celkových léčebných odpovědí bylo zaznamenáno 93 % (z toho 78 % kompletních remisí), 2leté celkové přežití a období do progrese bylo 89 % a 79 %. Navíc nedošlo k rozvoji příznaků neurotoxicity [9,31]. V současné době probíhá několik dalších klinických studií jak u nově diagnostikovaných, tak i u relabujících PCNSL, které hodnotí přínos přidání rituximabu k chemoterapii [9].

Vysokodávkovaná chemoterapie s podporou periferních kmenových buněk

Existují jen velmi omezená data týkající se vysokodávkované chemoterapie s podporou periferních kmenových buněk (ASCT) u PCNSL, její použití je většinou vyhrazeno pro pacienty v rámci klinických studií [23]. Vysokodávkovaná chemoterapie s podporou periferních kmenových buněk v první linii léčby nově diagnostikovaných PCNSL mimo klinické studie zatím není doporučena. Na základě několika málo prospektivních studií nepřináší ASCT jako konsolidace u pacientů s PCNSL v kompletní remisi po podání kombinované chemoterapie na bázi HD‑MTX žádný přínos (vysoké procento časných relapsů) [6,23]. Na zvážení je použití ASCT u vybraných pacientů s relapsem či refrakterním onemocněním (10–15 % primárně refrakterních případů) [9,23].

Relabované a refrakterní primární CNS lymfomy

Pacienti s relabovanými či refrakterními PCNSL i přes možnost použití ASCT v ně­kte­rých případech nadále zůstávají skupinou, u které neexistuje jednoznačné léčebné doporučení. Lze zopakovat první linii léčby, pokud byla efektivní. U pacientů, u nichž nebyla v rámci první linie léčby použita radioterapiie, ji lze aplikovat. Ve studii s 27 pacienty s relapsem PCNSL bylo při použití radioterapie jako záchranné léčby dosaženo 74 % celkových léčebných odpovědí s mediánem celkového přežití 10,9 měsíců [6]. Dále probíhají i klinické studie s použitím např. topotekanu, temozolomidu či kombinace temozolomidu a rituximabu, rovněž intratekální podání rituximabu prokázalo dobrý efekt [6,9,32]. Léčba relapsů či refrakterních onemocnění zůstává však přísně individualizovanou s přihlédnutím k celkovému stavu nemocného a k event. toxickým projevům předchozí léčby.

Léčba PCNSL u imunokompromitovaných pacientů

Léčebná doporučení PCNSL u pacientů s imunodeficity se neliší od léčby u imunokompetentních nemocných, pokud to celkový stav pacienta dovoluje. Specifickou skupinu tvoří PCNSL asociované s AIDS, u kterých popisují ně­kte­ré práce použití jak chemoterapie a radioterapie, tak i použití antivirotické a imunomodulační terapie (interleukin‑2) jako samostatné léčebné modality [33,34]. Prognóza těchto pacientů však zůstává velice nepříznivá [34,35].

Hodnocení léčebné odpovědi, restaging

Standardním postupem u PCNSL, stejnějako u jiných ne‑Hodgkinových lymfomů, je hodnocení léčebné odpovědi jak v průběhu léčby, tak po jejím ukončení. Restaging by měl vždy zahrnovat stejné vyšetřovací postupy (zejména typ zobrazovacích vyšetření), které byly použity v rámci vstupních stagingových vyšetření. Léčebná odpověď může být poté hodnocena jako kompletní či částečná remise, stabilní choroba, nebo mohou být splněna kritéria progrese onemocnění [36].

Závěr

I když jsou PCNSL vzácnou diagnózou, je třeba na ni v případě nových neurologických symptomů a patologickém nálezu na zobrazovacích vyšetřeních mozku vždy myslet. Rychlá a zejména šetrná diagnostika společně s včasným zahájením léčby je jedním z důležitých ukazatelů prognózy pacienta vedle uznávaných prognostických faktorů, kterými jsou věk a celkový stav. V posledních letech byly zaznamenány velké pokroky v léčbě PCNSL. Stěžejním krokem bylo jistě začlenění metotrexátu, slibné se zdá být i přidání monoklonální protilátky rituximabu. Velmi diskutovanou otázkou stále zůstává postavení radioterapie. Ta je v současné době doporučena jen u pacientů mladších 60 let. U starších nemocných je vysoké riziko pozdní neurologické toxicity, které zhoršuje kvalitu života a vede i ke zkrácení celkového přežití. Standardním léčebným postupem u pacientů s nově diagnostikovanými PCNSL tedy zůstává režim MPV následovaný radioterapií mozku u pacientů mladších 60 let a poté podání dvou cyklů vysokodávkovaného cytosin‑-arabinosidu. I když léčba PCNSL náleží specializovaným hematologickým centrům, je jistě zejména v době prvního kontaktu s pacientem a při diagnostice nutná mezioborová spolupráce.

Tato práce byla podpořena výzkumným záměrem MZO 00179906.

Doručeno do redakce: 9. 10. 2009

Přijato po recenzi: 7. 3. 2010

MUDr. Monika Hrudková

www.fnhk.cz

e‑mail: hrudkovamonika@seznam.cz