Imunosupresivní terapie a její úskalí

Immunosuppressive therapy and its problems

Immunosuppressive therapy is crucial for successful kidney transplantation. Induction, antirejection and maintenance immunosuppressive therapy are basic types of immunosuppressive therapy. Base of maintenance immunosuppressive therapy are corticoids + tacrolimus + mycofenolate mofetil. Short and long-term adverse effects are present. Drug interaction with macrolids and antimycotics are substantial. Cooperation between transplantologist and other specialists are crucial for adequate immunosuppressive therapy actualization. Lack of correlation and communication may lead to irrecoverable damage to transplanted kidney.

Key words:
immunosuppressive therapy – immunosuppressive agents – adverse effects – interaction – cooperation

Autoři: M. Kuman
Působiště autorů: Centrum kardiovaskulární a transplantační chirurgie Brno, ředitel doc. MUDr. Petr Němec, CSc.
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2011; 57(7&8): 655-658
Kategorie: 136. internistický den, XXIV. Vanýskův den, Brno 2011

Souhrn

Imunosupresivní terapie je nezbytnou podmínkou úspěšné transplantace ledviny. Tři základní typy imunosupresivní terapie jsou: úvodní – indukční, antirejekční a udržovací. Základ udržovací imunosupresivní terapie tvoří kombinace ve složení kortikoidy + tacrolimus + mykofenolát mofetil. Nežádoucí účinky imunosupresivní terapie jsou krátkodobé a dlouhodobé. Závažné jsou lékové interakce, hlavně s antimykotiky a makrolidy. Spolupráce transplantologa s lékaři podílejícími se na péči o transplantovaného je zásadní pro nastavení hladiny imunosupresivní terapie, adekvátní aktuálnímu stavu. Nedostatek spolupráce a komunikace může vést k nenávratnému poškození funkce transplantovaného orgánu.

Klíčová slova:
imunosupresivní terapie – imunosupresiva – nežádoucí účinky – interakce – spolupráce

Imunosupresivní terapie (IT) je nezbytnou podmínkou úspěšné transplantace ledviny (TL). Cílem je zabránit odhojení transplantovaného orgánu – rejekci. Základním mechanizmem je znemožnit rozpoznání komplexu antigen-antigen-prezentující buňka imunitním systémem příjemce a zahájit rejekční kaskádu [1,2] (obr. 1 a 2).

**Obr. 1. Mechanizmus akce I. Podle [1,2].**

Imunosupresiva (IS) dělíme dle jejich povahy na chemická – kortikosteroidy, antimetabolity, kalcineurinové blokátory a blokátory proliferace – m-tor inhibitory; a na biologická (tab. 1).

Tři základní typy IT jsou: úvodní – indukční (basiliximab, thymoglobulin), antirejekční (obojí v kompetenci transplantačních oddělení) a udržovací, chronická, se kterou se setkávají při péči o transplantované praktičtí lékaři, specialisté i lůžková oddělení. Transplantovaný pacient je dnes již běžným klientem společným pro transplantology, praktické lékaře i specialisty. Mezi bazální udržovací imunosupresiva patří kortikosteroidy, antimetabolity, blokátory kalcineurinu a blokátory proliferace (tab. 2).

Pilíř udržovací IT tvoří kombinace ve složení kortikoidy + tacrolimus (alternativně cyklosporin nebo sirolimus, everolimus ve speciálních indikacích) + mykofenolát mofetil (mykofenolát sodný) (obr. 3). IT u transplantací ledvin je v časné fázi držena na vyšší hladině s důrazem na časné dosažení efektivních hodnot mezi 3. a 5. dnem po transplantaci, zpoždění mívá za následek častější rejekce. S postupem času je IT při příznivém průběhu snižována na nejnižší možnou úroveň zajišťující dobrou funkci transplantovaného orgánu a zároveň eliminující nežádoucí projevy – infekce, toxicitu. Důležité je pravidelné monitorování úrovně IT – jednak pomocí sledování hladin v séru (u tacrolimu, cyklosporinu, sirolimu, everolimu a kyseliny mykofenolové), dále pak hematologickými a imunologickými parametry. Významným vodítkem je výskyt nežádoucích účinků IT.

**Obr. 3. Imunosuprese u transplantace ledviny.**

Nežádoucí účinky IT jsou krátkodobé (infekce vs rejekce) a dlouhodobé (recidivující infekce, diabetes mellitus, hypertenze, ateroskleróza, tumory a další). Jsou nespecifické i specifické pro jednotlivá imunosupresiva. Zároveň s výhodami jednotlivých IS je nutno počítat také s jejími nevýhodami. Jejich znalost umožňuje zvolit optimální kombinaci individuálně uzpůsobenou pro daného pacienta. Pozitiva a negativa nejčastěji užívaných IS (kortikoidy, mykofenolát mofetil, cyklosporin A, tacrolimus, sirolimus) je nutno vždy dobře zvážit (tab. 3–8).

Mykofenolát mofetil – Cellcept
generika: Mykofenolát mofetil Teva, Sandoz, Myfenax Teva. — **Tab. 4. Mykofenolát mofetil – Cellcept generika: Mykofenolát mofetil Teva, Sandoz, Myfenax Teva.**

Cyklosporin A – Sandimmun Neoral
Equoral Teva, Sigmasporin Helvetia Pharma ČR. — **Tab. 5. Cyklosporin A – Sandimmun Neoral Equoral Teva, Sigmasporin Helvetia Pharma ČR.**

Terapeuticky významná je elementární znalost lékových interakcí zvyšujících hladiny IS. Dochází k několikanásobnému navýšení hladin v séru až do toxických hodnot. Objevují se toxické projevy – poškození funkce štěpu (reverzibilní vs ireverzibilní), hepatopatie, neuropatie, postižení gastrointestinálního traktu (průjmy) nebo závažné infekce (multirezistentní bakterie, viry – CMV, EBV, herpes a další, plísně). Nejvýznamnější je interakce s antimykotiky (ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, clotrimazol) a makrolidy (claritromycin, erytromycin, telitromycin), v menší míře způsobuje zvýšení diltiazem, doxycyklin a metoclopropamid. Stejný efekt (inhibice degradačního cytochromu CYP3A4) má grapefruit a pomelo. Tyto druhy ovoce a šťávy z nich jsou pro transplantované zakázány (tab. 9). Naopak snížení účinku IS (snížení hladin v séru) působí induktory CYP3A4 – antibiotika rifampicin, rifabutin, antikonvulziva karbamazepin, fenobarbital, fenytoin; z drog pak třezalka tečkovaná (hypericum perforatum) (tab. 10).

**Tab. 9. Tacrolimus – Prograf, cyklosporin A – Sandimmun Neoral, sirolimus – Rapamune.**

Těsná spolupráce mezi transplantology, klinickými pracovníky, specialisty a praktickými lékaři při péči o transplantované je velmi důležitá a mnohdy zcela zásadní pro zajištění dobrých a dlouhodobých výsledků transplantací. Nedostatek spolupráce a komunikace může vést k nenávratnému poškození funkce transplantovaného orgánu. Je nutné dát pozor na lékové interakce a zajištění kontinuity adekvátní imunosuprese. Včas informovat ošetřujícího transplantologa a konzultovat s ním je žádoucí ve všech závažnějších situacích (tab. 11).