Androgenní deficit a diabetes

Souhrn

Nízká hladina testosteronu je častá u obézních mužů a ještě častější při současné přítomnosti diabetu 2. typu. Příčinou pravděpodobně není zvýšená aromatizace testosteronu na estradiol v tukové tkáni, důležitější roli hraje vzestup mediátorů zánětu, rezistence k účinku inzulinu a leptinu a také nízká hladina SHBG. Nízká hladina testosteronu se může projevit snížením libida, erektilní dysfunkcí, únavou a depresivním laděním, podílí se na vzniku anémie, osteoporózy, zhoršení inzulinové rezistence a je zřejmě ukazatelem zvýšené celkové a kardiovaskulární úmrtnosti. Vyšetření hladiny testosteronu je indikováno u všech mužů s diabetem 2. typu. Analogicky jako u mužů středního a vyššího věku bez diabetu je substituce indikována jen tam, kde jsou přítomny klinické příznaky hypogonadizmu. Substituce zlepšuje především libido, méně poruchy erekce. Zvyšuje však účinnost inhibitorů fosfodiesterázy 5. Metabolické účinky jsou při substituci malé.

Klíčová slova:
testosteron – diabetes mellitus 2. typu – metabolický syndrom – substituce

Předneseno na 13. celostátním diabetologickém sympoziu „Diabetes a specifická životní období“ v Hradci Králové ve dnech 3.–4. června 2011

Úvod

Hladina testosteronu se u mužů s věkem fyziologicky snižuje [1]. Nejde o rychlý pokles v určitém časovém období, ale o postupné a plynulé snižování. Na rozdíl od menopauzy u žen je tato „andropauza“ postupná. Navíc je toto snižování velmi individuální. Při longitudinálním sledování velké skupiny mužů se ukázalo, že u některých nedošlo k poklesu vůbec, zatímco u jiných se testosteron snižoval významně [2]. Kromě věku se na snížení testosteronu podílely významně další faktory. Např. zvýšení indexu tělesné hmoty (BMI) o 4–5 kg/m² nebo ztráta partnera vedly ke snížení celkového testosteronu, odpovídajícímu asi 10 letům věku.

Více než celkový testosteron klesá s věkem testosteron volný, protože současně dochází ke vzestupu vazebné bílkoviny globulinu vázajícího se­xuální hormony (SHBG) [3]. U starších mužů je proto výskyt nízké hladiny testosteronu (při hodnocení pomocí norem u mladých mužů) vysoký, okolo 40 % ve věku nad 60 let a 80 % nad 80 let [3], v jiném velkém souboru 40 % ve věku nad 65 let a 50 % ve věku nad 85 let  [4]. Hladinu testosteronu negativně ovlivňovala obezita, přítomnost diabetu a hypertenze. Vysoký výskyt hypogonadizmu u mužských diabetiků 2. typu popsal Kapoor et al. Celkový testosteron byl nižší u 1/2 a volný testosteron u 40–60 % v závislosti na věku [5]. Ve studii Hypogonadism in Males byl stanoven volný testosteron přesnou metodou ekvilibrační dialýzy u 1 451 nediabetických a 398 diabetických mužů starších 45 let. Volný testosteron byl statisticky významně nižší u mužů diabetických, a to i po korekci na věk a BMI. U obou skupin negativně koreloval s BMI, věkem a hladinou SHBG [6]. Celkem 44 % diabetiků a 33 % obézních mužů bez diabetu mělo nízký volný testosteron. U obézních bylo procento hypogonádních 40 % u osob bez diabetu a 50 % u nemocných s diabetem. K nízkému testosteronu tedy vede sama obezita a diabetes 2. typu tuto situaci zhoršuje. Nízký testosteron se však vyskytuje i u mladých diabetiků 2. typu. U nemocných ve věku 18–35 let byl zjištěn v 33 % [7]. U nemocných s diabetem 1. typu je hypogonadizmus poměrně vzácný, takže jeho příčinou nemůže být diabetes nebo hyperglykemie jako taková [8].

Příčiny hypogonadizmu

Hypogonadizmus u diabetu 2. typu, metabolického syndromu a obezity je hypogonadotropní. Nemocní mají (vzhledem k nízké hladině testosteronu) nepřiměřeně nízké hladiny LH. Odpověď LH a FSH na podání GnRH je normální [9]. Jednou z hypotéz, vysvětlující nízkou hladinu testosteronu u obezity, je zpětnovazebná suprese LH vyšší hladinou estradiolu v důsledku zvýšené aktivity aromatázy v tukové tkáni, konvertující testosteron na estradiol. Ukázalo se však, že hladina estradiolu je u hypogonádních mužů o 25 % nižší a volný estradiol koreluje s hladinou volného testosteronu. Hladiny estradiolu jsou tak důsledkem snížené hladiny substrátu pro aromatizaci, a ne příčinou nízkého testosteronu [10]. Důležitější je pravděpodobně úloha mediátorů zánětu. Cytokiny TNF-α a interleukin-1β mohou in vivo i in vitro suprimovat sekreci GnRH a LH [11]. Pacienti s diabetem 2. typu a nízkou hladinou testosteronu měli téměř dvojnásobné hladiny CRP než nemocní s normální hladinou testosteronu [12]. Je tak možné, že přítomnost zánětu se podílí nejen na vzniku inzulinové rezistence, ale také hypogonadizmu. Sama inzulinová rezistence může přispívat ke snížení hladiny testosteronu. Selektivní odstranění inzulinového receptoru na neuronech vede u myší k výraznému poklesu hladin LH a testosteronu. Naproti tomu inkubace neuronů s inzulinem zvyšuje sekreci GnRH [13]. Dalším faktorem je rezistence k leptinu, předpokládaná u obézních. Leptin stimuluje sekreci GnRH a LH. Na GnRH neuronech ovšem chybí příslušný receptor a je pravděpodobné, že účinek inzulinové a leptinové rezistence je zprostředkován působením na neuron kisspetinový (obr. 1) [14].

Hladina testosteronu závisí významně na hladině jeho vazebného proteinu SHBG. Tato hladina je u nemocných s diabetem a metabolickým syndromem nižší. Ve všech sestavách předpovídala nízká hladina SHBG vznik diabetu lépe než celkový testosteron [15] a v jedné sestavě při korekci na hladinu SHBG přestal mít celkový testosteron význam [16]. Tyto poznatky potvrzují genetické práce dokazující, že polymorfizmy genu pro SHBG vedoucí k jeho vyšší hladině jsou protektivní, a naopak ty, které hladinu snižují, zvyšují riziko vzniku diabetu 2. typu [17,18]. Příčina tohoto vztahu však zůstává nejasná.

Klinické příznaky hypogonadizmu u diabetiků

Příznaky hypogonadizmu u mužů středního a vyššího věku jsou nenápadné. Ke specifičtějším patří snížené libido a sexuální aktivita, erektilní dysfunkce a návaly horka. Nespecifická je únava, depresivní ladění, ztráta koncentrace, snížení tělesné výkonnosti a poruchy spánku [19]. Erektilní dysfunkce je u diabetiků častá. V průřezové studii bylo přítomné snížení libida u 64 %, erektilní dysfunkce u 74 % a únava u 63 % diabetiků 2. typu s nízkou hladinou testosteronu [5]. Příčiny erektilní dysfunkce jsou ovšem komplexní a podílí se na nich také autonomní neuropatie, angiopatie a endoteliální dysfunkce.

Další důsledky nízké hladiny testosteronu

Inzulinová rezistence je nedostatkem mužských hormonů zhoršována. Je to jednak proto, že hypogonadizmus vede ke vzestupu tukové hmoty a úbytku hmoty svalové. To je dáno působením na pluripotentní mezenchymovou kmenovou buňku, u které testosteron stimuluje vývoj směrem ke svalové linii a inhibuje diferenciaci na linii tukovou [20]. Testosteron ale také reguluje zralé tukové a svalové buňky. Zvyšuje katecholaminy stimulovanou lipolýzu, snižuje aktivitu lipoproteinové lipázy a snižuje vychytávání triglyceridů v tukové tkáni (obr. 1).

Následky snížení hladiny testosteronu byly prokázány v řadě sestav mužů léčených pro karcinom prostaty androgen deprivační léčbou. Za 12 měsíců po snížení testosteronu se zvýšila tuková hmota o 14 % a svalová hmota poklesla o 3,6 %. Index inzulinové rezistence HOMA-IR stoupnul o 12 % [21]. Androgen deprivační terapie byla také v některých sestavách spojena se zvýšeným výskytem diabetu [22]. Ke zhoršení citlivosti k inzulinu došlo ale již před vývojem změn tělesného složení u mužů s kongenitálním hypogonadotropním hypogonadizmem po krátkodobém vysazení terapie [23].

Pacienti s diabetem 2. typu a nízkou hladinou testosteronu měli nižší hladinu hemoglobinu. U hypogonádních diabetiků byla přítomna normocytární, normochromní anémie ve 23 %, zatímco u diabetiků s normální hladinou testosteronu jen ve 3 % [24]. Ve velkém souboru nemocných s diabetem byl zjištěn nezávislý vztah mezi hladinou testosteronu a sníženou hladinou hemoglobinu [25].

Hypogonadizmus je u mužů spojen s poklesem kostní hmoty. V jedné sestavě mužů s diabetem 2. typu korelovala pozitivně hladina volného testosteronu s kostní hmotou na předloktí, ale ne na femuru a páteři [26]. V jiné sestavě běloruských diabetických mužů korelace mezi kostní hmotou na páteři a hladinou volného testosteronu prokázána byla [27].

Nízký testosteron byl v celé řadě retrospektivních, průřezových sestavách spojen se zvýšením celkové a kardiovaskulární úmrtnosti. V prospektivně sledovaných souborech se výsledky lišily, zřejmě v důsledku heterogenity zařazených nemocných co do věku a přidružených onemocnění, ale nedávno publikovaná metaanalýza potvrdila vyšší celkovou a kardiovaskulární úmrtnost u mužů s nižší hladinou testosteronu [28].

Efekt substituce testosteronu u diabetických mužů

Substituce testosteronem vede u diabetických i nediabetických mužů s nízkou hladinou testosteronu k příznivým změnám tělesného složení, tj. poklesu tukové hmoty a vzestupu svalové hmoty. U nediabetických mužů přesto ve většině intervenčních studií nebyl prokázán vliv na hladinu inzulinu a glukózy, a tedy na citlivost k inzulinu [29]. U diabetiků 2. typu a nemocných s metabolickým syndromem prokázaly 3 recentní randomizované studie malý, ale statisticky významný pokles inzulinové rezistence [30–32]. V některých sestavách byl zjištěn i pokles hladin glykovaného hemoglobinu [30,33]. Substituce testosteronu u nemocných s metabolickým syndromem a diabetem 2. typu vede také k poklesu hladin triglyceridů, celkového a LDL-cholesterolu a ke zmenšení objemu pasu [34]. HDL-cholesterol může také poklesnout.

Celkově lze shrnout, že změny v metabolizmu glukózy jsou při substituci testosteronem nekonzistentní a kvantitativně menší, než jakých je možné docílit změnou životního stylu [35], metforminem [36] nebo glitazony [37]. Nadto redukce hmotnosti, ať už byla dosažena změnou životního stylu, nebo chirurgickým zákrokem, vede u obézních mužů ke vzestupu hladiny testosteronu, a to tím více, čím větší byl váhový úbytek [15]. V jedné práci byli nemocní s nově diagnostikovaným diabetem 2. typu a nízkou hladinou testosteronu léčeni dietou a režimovými opatřeními s tím, že 1/2 dostala také substituci testosteronem [38]. Hladiny glykovaného hemoglobinu byly v substituované skupině statisticky významně nižší.

Sexuální funkce se při substituci zlepšuje. Kapoor et al zjistili zlepšení pomocí dotazníku ADAM [33]. Ve studii TIMES2 [31] došlo ke zlepšení skóre erektilních funkcí, především díky zlepšení libida. Ostatní příznaky se neměnily. Testosteron stimuluje jak syntézu, tak odbourávání cyklického guanosinfosfátu. Jeho substituce proto více ovlivňuje libido než kvalitu erekce. Při substituci testosteronem jsou ovšem účinnější inhibitory fosfodiesterázy 5 [39].

Metaanalýza dvojitě slepých intervenčních studií, zkoumající vliv substituce testosteronu u starších mužů, nezjistila žádný vliv na celkovou a kardio­vaskulární úmrtnost, výskyt infarktu myokardu nebo revaskularizačních procedur [40]. Ve studii TIMES2 se vyskytovaly kardiovaskulární příhody méně často ve skupině užívající testosteron (4,6 %) než ve skupině placebové (10,7 %), rozdíl však nedosahoval statistické významnosti [31].

Doporučení pro praxi

Nízká hladina testosteronu je u diabetiků 2. typu častá a podle současných guidelines by měla být rutinně v této skupině pacientů vyšetřena [19]. Stanovení hladiny testosteronu v séru má řadu úskalí. Přímé metody stanovení volného testosteronu jsou nespolehlivé [41]. Optimální metodou je zřejmě stanovení celkového testosteronu a zároveň jeho vazebného proteinu SHBG. Z těchto hodnot je možné hodnotu volného a biologicky dostupného testosteronu vypočítat [1,42]. Hraniční hodnoty jsou kontroverzní; jistě i proto, že se liší v závislosti na použité metodě stanovení. Měly by být určeny pro danou metodu a laboratoř [43].

Samotná snížená hladina testosteronu však není u asymptomatických nemocných indikací k substituci. Metabolické příznivé účinky jsou malé a není jasné, zda tento prospěch převáží možná rizika substituce [15]. Indikace k substituci je tak stejná jako u mužů bez diabetu a je vyhrazena pro muže s přítomnými příznaky hypogonadizmu [19]. Největší zlepšení je možné očekávat v oblasti libida, vliv na erektilní dysfunkci je menší, ale substituce výrazně zlepšuje efekt inhibitorů fosfodiesterázy 5 [44]. 

Podpořeno projektem „Výzkumné záměry“ MSM 0021620820.

prof. MUDr. Jan Čáp, CSc.

www.fnhk.cz

e-mail: capj@lfhk.cuni.cz

Doručeno do redakce: 5. 12. 2011