Gen pro FTO a jeho role v genetické determinaci obezity – editorial

Dlouhá D et al. Gen pro FTO a jeho role v genetické determinaci obezity. Vnitř Lék 2012; 58(3): 208–215.

V tomto čísle časopisu Vnitřní lékařství vychází článek Mgr. Dany Dlouhé a Ing. Jaroslava Hubáčka, CSc., o genu FTO a jeho roli v genetické determinaci obezity. Jedná se o velmi aktuální téma nejen v oblasti obezitologie, ale celkově ve výzkumu polygenně dědičných chorob. Článek shrnuje dosavadní poznatky o genu FTO, zejména je pak zaměřen na vztah polymorfizmů tohoto genu k různým fenotypovým charakteristikám a komplikacím obezity.

Gen FTO (fat mass and obesity associated) byl jako kandidátní gen pro obezitu poprvé označen v roce 2007 na základě celogenomové asociační studie (Genome-Wide Association Study – GWAS) [1]. Asociace polymorfizmů v 1. intronu tohoto genu s fenotypem nadváhy a obezity byla následně potvrzena mnoha asociačními studiemi, a to na dospělé i dětské populaci [2]. Do dnešního dne byla provedena celá řada studií, které se zaměřovaly na sledování vztahu rizikových alel genu FTO k velmi širokému rozpětí parametrů. Kromě vztahů uvedených v článku Dlouhé a Hubáčka byly publikovány další zajímavé poznatky a náhledy na působení genu FTO, na něž je vhodné upozornit.

Pozoruhodný pohled přináší práce zacílená na nalezení souvislostí mezi polymorfizmy genu FTO a objemem mozkové tkáně [3]. Autoři reagovali na známý a hojně popisovaný vztah jednak mezi genem FTO a BMI (Body Mass Index) [1,4], ale rovněž mezi BMI a regio­nálními strukturálními změnami mozkové tkáně [5,6]. U 206 zdravých seniorů byla provedena genotypizace a vyšetření magnetickou rezonancí. Studie opravdu prokázala redukci objemu mozkové tkáně (8% redukce u čelního laloku, 12% u okcipitálního laloku) u nosičů rizikových alel FTO oproti nenosičům. Rovněž prokázala nezávislý vliv BMI na objem mozkové tkáně. Závěry studie tedy mohou přispět k lepšímu pochopení vlivu genetických faktorů na vývoj a funkci centrální nervové soustavy, což je významné s ohledem na stoupající prevalenci neurodegenerativních onemocnění, např. Alzheimerovy choroby. Vliv výživy, zejména malnutrice, a pohybové aktivity na rozvoj kognitivních poruch u seniorů byl široce zkoumán [7]. Asocia­­ci obezity k Alzheimerově chorobě prokázala studie jedinců ve věku nad 65 let. Byl zjištěn vztah centrální obezity ke zvýšenému riziku rozvoje Alzheimerovy choroby v tomto věku [8]. Objasnit vliv genu FTO přímo k Alzheimerově chorobě a riziku demence se pokusil Keller et al [9]. Bylo sledováno 1 000 jedinců po dobu 9 let a výsledky poukázaly na fakt, že nositelé rizikového genotypu AA pro polymorfizmus rs9939609 genu FTO mají ve srovnání s homozygoty TT vyšší riziko Alzheimerovy choroby a že toto riziko ještě zvyšovala přítomnost APOE. Další studie prokázala vztah mezi genem FTO a běžnými duševními poruchami [10]. Nicméně tuto spojitost se podařilo prokázat pouze u mužské populace. Nedávná studie u starých mužů prokázala, že nositelé rizikové alely genu FTO, pokud byly obézní nebo měli nadváhu, vykazovali nižší schopnost plynulé verbální komunikace. Tento vliv nebyl prokázán s ohledem na všeobecnou kognitivní schopnost, což ukazuje na to, že gen FTO působí na kognitivní procesy u starších mužů primárně v oblasti frontálního laloku [11].

Naprosto ojedinělá je rovněž studie, která se zaměřila na vztah polymorfizmů genu FTO a katarakty [12]. Příčiny katarakty nejsou dosud plně objasněny. Je zvažován také vliv obezity, nicméně výsledky studií jsou dosud rozporuplné. Autoři předkládají výsledky populační studie asijských dospělých mužů. Obezita byla asociovaná se zvýšeným rizikem rozvoje kortikální a zadní subkapsulární katarakty, nicméně nosičství rizikové alely genu FTO bylo asociováno s rozvojem katarakty nukleární. Studie tedy překvapivě poukázala na možné zapojení genu FTO v patogenezi nukleární katarakty, která nebyla asociována s obezitou.

V práci Dlouhé a Hubáčka je diskutován vztah genu FTO k diabetu 2. typu a kardiometabolickým onemocněním. Za doplnění jistě stojí také informace o vztahu genu FTO k dyslipidemii a k hypertenzi. Studie Doney et al prokázala asociaci rizikové alely genu FTO s diabetem 2. typu a infarktem myokardu a také s aterogenním lipidovým profilem – nižší plazmatickou hladinou HDL-cholesterolu, zvýšenými triglyceridy a zvýšeným aterogenním indexem [13]. V naší studii prováděné jak u reprezentativního vzorku českých adolescentů, tak u adolescentů s nadváhou a obezitou jsme zjistili souvislost rizikové alely genu FTO s obezitou a s množstvím trunkálního tuku. Souvislost s vyšší koncentrací triglyceridů a s nižší hladinou HDL-cholesterolu byla nalezena pouze u dívek s nadváhou a obezitou. Nicméně asociaci rizikového genotypu s metabolickým syndromem se nám v této věkové kategorii nepodařilo prokázat [14]. Kanadská studie provedená u adolescentů poukázala u nosičů rizikového genotypu FTO nejen na zvýšené množství celkového tuku, ale i na významné zmnožení intraabdominálního tuku a vyšší systolický krevní tlak. Maximální rozdíly ve výši krevního tlaku byly zaznamenány v odpověď na mentální stres a přítomnost rizikové alely byla spojena s vyšším indexem vazomotorického sympatického tonu [15]. Tonus sympatiku je významně regulován v paraventrikulárním a dorzolaterálním jádře hypotalamu, což jsou též oblasti, ve kterých je prokazována vysoká exprese genu FTO [16]. Nicméně je předmětem diskuzí, jak dalece je vliv genu FTO na rozvoj diabetu 2. typu a hypertenze nezávislý na BMI, resp. na zmnožení intraabdominálního tuku. Vliv genu FTO na krevní tlak a dia­betes 2. typu se podle některých studií po adjustaci na BMI oslabuje, nebo zcela mizí [15,17]. Je třeba zmínit také možné interakce polymorfizmů genu FTO s dalšími geny, asociovanými s obezitou, např. s genem MC4R (melanocortin 4 receptor). Kombinovaný vliv rizikových variant genů FTO a MC4R byl zkoumán v evropské populaci zahrnující téměř 8 000 dospělých a dospívajících jedinců. Nositelé rizikových alel obou genů měli již v dětství 3krát vyšší náchylnost k rozvoji obezity než jedinci, kteří nositeli těchto alel nebyli. V dospělosti byl tento kombinovaný vliv méně výrazný, zvyšoval riziko obezity 1,8krát [18]. I když je účinek genů FTO a MC4R na obezitu a diabetes 2. typu aditivní, s ohledem na krevní tlak mohou některé varianty genu MC4R působit opačně než varianty genu FTO. Porucha funkce genu MC4R je spojena s nižším krevním tlakem, s nižší prevalencí hypertenze a je důsledkem snížené aktivity sympatického nervového systému [19].

Gen FTO patří bezesporu ke genům, které se významně podílejí na patogenezi obezity a přidružených onemocněních. Studium vlivu tohoto genu ve velkých populačních skupinách přináší jistě cenné poznatky. Nicméně je třeba vzít v úvahu, že sledování asociací tohoto genu s antropometrickými a klinickými parametry může být mnohdy zavádějící, pokud nebere v úvahu vliv etnika, pohlaví, věku, fyzické aktivity a dietních zvyklostí zkoumané populace [18,20–22].

Podpořeno grantem NT 12342-5/2011, grantem 7F08077 z MSMT ČR a grantem z Norska prostřednictvím Norského finančního mechanismu (CZ 0123).

Mgr. Lenka Dušátková

www.endo.cz

e-mail: ldusatkova@endo.cz

Doručeno do redakce: 14. 9. 2011