Terapeutický přístup ke krvácení v souvislosti se „starými“ a „novými“ antikoagulans

Súhrn

V posledních několika letech se na klinice objevilo několik nových antikoagulans. Rivaroxaban, přímý inhibitor F Xa, byl již schválen ve více 100 zemích světa, a také dabigatran etexilate, přímý inhibitor trombinu, se rutinně používá v prevenci venózního tromboembolizmu. Tyto léky mají řadu vlastností „ideálního“ antikoagulans, ale nepřítomnost specifického antidota může být potenciální nevýhodou v léčbě krvácivých komplikací. Domníváme se, že jeho nepřítomnost nepředstavuje signifikantní problém. Ve srovnání s dlouho užívanými antikoagulans (nefrakcionovaný heparin – UFH, nízkomolekulární heparin – LMWH, antagonisté vitaminu K – VKA) pouze UFH má specifické a účinné antidotum. LMWH nemají antidotum a eliminace účinku antagonistů vitaminu K má několik bezpečnostních a praktických limitů. V článku navrhujeme základní principy léčby krvácivých komplikací v souvislosti s novými antitrombotiky. Léčba krvácení spočívá ve vynechání další dávky, ukončení léčby, mechanické komprese, chirurgické intervence či podání krevních komponent. V případě život ohrožujícího krvácení je indikováno použití přípravku Novoseven – rF VII.

Klíčová slova:
rivaroxaban – dabigatran – krvácení – terapie

Úvod

Venózní tromboembolizmus (VTE) představuje závažný zdravotnický a sociálně-ekonomický problém, protože postihuje každoročně více než milion lidí v Evropské unii (EU). Incidence VTE se dnes v USA udává 1/1 000 [1,2]. Jednou z možných cest, jak snížit incidenci VTE, je provádění správné tromboprofylaxe, a to i s nově dostupnými antitrombotiky. Po letech „stagnace“ na poli antikoagulační a antitrombotické léčby se v posledních letech objevilo několik nových antitrombotik, a to zejména ze skupiny xabanů (rivaroxaban – Xarelto, apixaban – Eliquis) a gatranů (dabigatran etexilate – Pradaxa). I v našem písemnictví jim bylo

věnováno hodně pozornosti, zejména ohledně mechanizmu účinku a klinických studií. Tyto léky splňují řadu požadavků kladených na „ideální antitrombotikum“ (perorální podání, není nutné monitorování, fixní dávkování, minimální potravinové a lékové interakce aj.) [3,4].

Nicméně, nedostupnost antidota bývá uváděna jako největší limit nových antitrombotik. Cíle článku jsou následující: zhodnocení současné možnosti léčby krvácení nejen při běžně používaných antikoagulans, ale i možnosti léčby krvácení u nových antitrombotik, a tím si zodpovědět otázku, zda absence specif ického antidota znamená skutečně velký klinický problém. V tab. 1 shrnujeme vlastnosti dnes používaných antikogulans.

Postup při řešení krvácení v souvislosti s terapií UFH a LMWH

UFH byl po mnoho let lékem volby v prevenci a léčbě VTE. Jeho efekt může být v případě potřeby rychle a kompletně eliminován podáním protamin sulfátu [5]. Protamin je kompetitorem k antitrombinu ve vazbě na UFH, což má za následek uvolnění antitrombinu z UFH [6]. Jen malý, na arginin bohatý fragment protaminu je nezbytný k elektrostatické disociaci antitrombinu od UFH [6], a to v poměru 1 mg protaminu/ 100 U UFH [7]. Aplikace protaminu může být spojena s vedlejšími reakcemi, které kolísají od mírné hypotenze až k fatální srdeční zástavě [6]. Incidence a závažnost kolísají nejen v jednotlivých sděleních, ale také dle definice reakce, typu pacientů aj. [8]. Anafylaktické, imunologicky podmíněné jsou vzácné, ale nepředvídatelné, a mohou také být pro nemocného fatální [6]. Doporučuje se proto protamin podávat pomalu, během 1–3 min jako prevence hypersenzitivní reakce [7].

UFH byl nejen u nás, ale i ve valné většině indikací nahrazen heparinem nízkomolekulárním na základě lepšího farmakologického profilu [5]. LMWH mají větší biologickou dostupnost (f > 90 %) po subkutánním podání, předvídatelnější odpověď [5] a 3–4krát delší biologický poločas ve srovnání s UFH [7]. Terapii také není nutné rutinně monitorovat či upravovat dávku na základě laboratorního měření [5]. V případě velkého (závažného) či život ohrožujícího krvácení (ŽOK) se dle ACPP (the American College of Chest Physicians) doporučení má podat protamin sulfát k eliminaci účinku [5]. Na rozdíl od UFH nedojde ke kompletní eliminaci účinku LMWH [5]. Protamin sulfát plně eliminuje F IIa, ale ne F Xa [9]. Původně se myslelo, že je to díky přítomnosti řetězců o délce kratší než 14 polysacharidových jednotek v molekule LMWH, které jsou příliš malé pro vazbu k protaminu [10,11], ale nyní se udává, že je to nižším obsahem sulfátu [10]. Jednotlivé LMWH obsahují různé množství sulfátu, proto odpověď na podání protaminu je u jednotlivých LMWH rozdílná, jak ukazuje tab. 2 [10].

Podání protaminu se dle ACCP doporučuje dle následujících pravidel. Pokud byl LMWH podán během posledních 8 hod, protamin sulfát se doporučuje v dávce 1 mg/100 anti-F Xa jednotek LMWH [5]. Druhá dávka – 0,5 mg protaminu/100 anti-F Xa jednotek se aplikuje v případě přetrvávajícího krvácení. Nižší dávky protaminu se mohou podat v případě, že LMWH byl aplikován před více než 8 hod [5].

Postup při krvácení při terapii antagonisty vitaminu K

Antagonisté vitaminu K (VKA, nejznámějším lékem v této skupině je Warfarin) jsou nepochybně nejrozšířenějším antikoagulans v medicíně v posledních 60 letech [12]. Účinek VKA je dobře znám, inhibují karboxylaci faktorů II, VII, IX a X, což má za následek produkci proteinů se sníženým prokoagulačním potencionálem [12]. Warfarin je účinný lék, nicméně jeho podávání je spojeno s řadou problémů (nepředvídatelná dávka, lékové a potravinové interakce, nutnost laboratorního monitorování aj.) [12]. Protrombinový čas, udávaný jako INR, slouží k monitorování léčby VKA [12]. K eliminaci efektu účinku warfarinu máme k dispozici: vynechání léku, podání vitaminu K1, podání plazmy či koncentrátů protrombinového komplexu (PCC) [12]. Dle ACCP lze podat i rekombinantní faktor VIIa (rF VIIa). Nicméně pokud se podrobněji podíváme na jednotlivé postupy, nejsou vždy ideální a bez event. vedlejších účinků. Účinek warfarinu přetrvává po vysazení po mnoho dnů, podání vitaminu K1 (Kanavitu) může být provázeno (i když vzácně) alergickou až anafylaktickou reakcí [12]. Navíc po intravenózním podání začne účinkovat nejdříve po 2 hod, s maximálním efektem za 12–16 hod [13]. Vitamin K1 má být podán v dávce, která sníží INR do bezpečných hodnot, ale nevyvolá rezistenci k dalšímu podání (2–5 mg). Podání plazmy může být spojeno s alergickou reakcí, přípravek není virucidně ošetřen (i když riziko přenosu infekce je malé) [13,14] a hlavně je nutné podat určité množství plazmy (dle zvýšení INR,tíže krvácení, hmotnosti nemocného), což vyžaduje čas, a eliminace účinku VKA tím není okamžitá. Také množství potřebné k aplikaci (od 10–20 ml/kg

nemocného) může být spojeno s oběhovou zátěží nemocného. PCCs jsou t.č. nejvíce používané v případě potřeby rychlé eliminace účinku warfarinu (urgentní operace, ŽOK). Objemově malé množství přípravku vede

k rychlé eliminaci účinku VKA [15]. Současně dostupné přípravky jsou spojeny s nízkým trombogenním potencionálem [15], pokud nejsou předávkovány. Podání rF VIIa vede také k rychlé a velmi účinné eliminaci účinku VKA, ačkoli tento přípravek není v této indikaci registrován. Doporučuje se podat zejména v případě krvácení do centrálního nervového systému (CNS). Otázkou je optimální dávka rF VIIa [14,15]. Trombotické komplikace byly také popsány, ale jsou vzácné [16,17]. Nevýhodou je však hlavně krátký biologický poločas rF VII, a tak je často nutno dávku opakovat a cena terapie pak značně vzrůstá.

Postup při řešení krvácení v souvislosti s novými antitrombotiky

V současné době jsou u nás z nových antitrombotik nejvíce rozšířeny 2 přípravky – přímý inhibitor F Xa – rivaroxaban (Xarelto) a přímý inhibitor trombinu – dabigatran etexilate (Pradaxa) [18]. Používají se v primární profylaxi VTE po náhradě nosných kloubů, v léčbě a sekundární prevenci VTE, u jedinců s fibrilací síní. Neexistence přímého antidota je některými autorypovažováno za velký klinický problém. Nicméně se nedomníváme, že jeho nedostatek představuje zásadní klinický problém. Nakonec tomu ani není v případě LMWH, jak vyplývá z výše uvedeného.

Běžně používaná antikoagulans (UFH, LMWH, kumariny) jsou po mnoho let rutinně používána a jen opravdu malá část nemocných dostává vitamin K, plazmu nebo protamin sulfát v případě krvácení. U pacientů léčených s VTE pomocí LMWH nebo UFH s následným převodem na warfarin pouze 14 % dostávalo v případě klinicky významného krvácení vitamin K, plazmu nebo protamin z důvodu krvácení [19]. Výskyt závažného krvácení také není veliký. V případě tromboprofylaxe pomocí LMWH po totální endoprotéze kyčelního kloubu je výskyt velkého krvácení 2 % [20] a podobný je výskyt i u nových antitrombotik [21,22]. Také biologický poločas léku je velmi důležitý, protože antitrombotika s krátkým či středně dlouhým poločasem nepotřebují antidotum tak často vzhledem k rychlému vymizení účinku po vysazení. Rivaroxaban má biologický poločas 7–11 hod [23], abigatran 12–14 hod [24] a apixaban 8–15 hod [25].

K neutralizaci efektu nových antitrombotik bylo zkoušeno podání rF VIIa a aktivovaného koncentrátu protrombinového kompexu (aPCC), které částečně neutralizují vysoké dávky rivaroxabanu na zvířecích modelech krvácení [26–28]. Také bylo zkoušeno podání PCC, ale pro klinické použití je třeba dalších studií [29,30].

V případě podezření na předávkování dabigatranem mohou koagulační testy (Hemoclot) pomoci při určení rizika krvácení. Nadměrná antikoagulace si může vyžádat přerušení léčby.

V případě krvácení musí být léčba přerušena a zjištěn zdroj krvácení. Protože se dabigatran vylučuje převážně renální cestou, musí být udržována adekvátní diuréza a vzhledem k vazbě na bílkoviny lze dabigatran dialyzovat. S dialýzou jsou však omezené klinické zkušenosti v klinických studiích. Dle rozhodnutí ošetřujícího lékaře je možné zahájit vhodnou standardní léčbu, tj. chirurgickou hemostázu a náhradu krevního objemu. Je třeba zvážit podání plazmy [24]. Jak bylo uvedeno výše, existují určité experimentální důkazy s použitím přípravků, jako jsou koncentráty aPCC (např. FEIBA), PCC nebo rF VIIa. Užitečnost za klinických podmínek nebyla ještě systematicky prokázána. Nutné je také zvážení podání koncentrátu trombocytů v případech, kdy je přítomna trombocytopenie nebo pokud byly podány protidestičkové léky s dlouhodobým účinkem. Veškerá symptomatická léčba musí být podávána na základě rozhodnutí lékaře. Schéma postupu u podezření na předávkování či krvácení v souvislosti s dabigatranem je ve schématu 1.

V případě krvácení při podání rivaroxabanu a vyloučení lokální příčiny krvácení opět doporučujeme vynechání další dávky a podání plazmy. Pokud se jedná o ŽOK, je nutno zvážit podání rF VIIa [23]. Doporučený postup není striktní, vždy je potřeba jednat na základě klinického stavu, popisů případů a dle opatření v tab. 3.

Závěr

Krvácení je vždy hlavním nežádoucím účinkem antikoagulační terapie a dostupnost specifického antidota je vždy velkou výhodou. Nicméně ani jeho nepřítomnost nemusí být závažnou překážkou při užívání antitrombotik. Nakonec ani LMWH nemají specif ické antidotum, které by okamžitě a rychle vyvázalo jeho účinek, a jsou u nás v klinické praxi užívány 20 let. Navíc frekvence výskytu krvácení, které by vyžadovalo

podání antidota, není tak časté a tak je tomu i v případě nových antitrombotik. Jejich výhodou je navíc

krátký poločas, takže řadu situací lze vyřešit pouhým přechodným přerušením léčby. Nepřítomnost specifického antidota by tak nemělo být zásadní překážkou při jejich používání v klinické praxi.

Práce byla podpořena výzkumným záměrem No. 00179906 Ministerstva zdravotnictví České republiky.

doc. MUDr. Petr Dulíček, Ph.D.

www.fnhk.cz

e-mail: PetrDulicek@seznam.cz

Doručeno do redakce: 15. 5. 2012