Změny kalcium-fosfátového metabolizmu při chronických nefropatiích

Súhrn

Předkládané sdělení zahrnuje poruchy kostních minerálů a kosti v průběhu chronických nefropatií, které se zákonitě dostavují jako reakce na klesající funkci ledvin. Jsou principiálně řízeny změnami v produkci parathormonu a v syntéze vitaminu D. Na kostech se zpravidla vyvíjí porucha typu renální osteopatie – osteodystrofie s abnormalitami v kostním obratu, mineralizaci a objemu, u dětí s retardací růstu. Mohou vznikat mimokostní kalcifikace s nejzávažnější lokalizací v cévní stěně. Vytváří se soubor patologických nálezů odpovídající dle současné terminologie názvu chronické onemocnění ledvin – minerálová a kostní porucha pod označením CHOL (CKD-MBD).

Klíčová slova:
kostní minerály – chronická nefropatie – parathormon – vitamin D – kostní změny – kalcifikace

Předkládané sdělení zahrnuje poruchy kostních minerálů a kostí v průběhu chronických nefropatií, které se zákonitě dostavují jako reakce na klesající funkci ledvin. Jsou principiálně řízeny změnami v produkci parathormonu (PTH) a v syntéze vitaminu D. Na kostech se zpravidla vyvíjí porucha typu renální osteopatie – osteodystrofie (RO) s abnormalitami v kostním obratu, mineralizaci a objemu, u dětí s retardací růstu. Mohou vznikat mimokostní kalcifikace s nejzávažnější lokalizací v cévní stěně. Vytváří se soubor patologických nálezů odpovídající dle současné terminologie názvu chronické onemocnění ledvin – minerálová a kostní porucha pod označením CHOL (chronic kidney disease-mineral and bone disorder – CKD-MBD) [1].

Chronická nefropatie postihuje v současné době asi 13 % veškeré populace v USA, rovněž přibližně stejný počet v Evropě a Austrálii. Vysoká prevalence tohoto onemocnění nezahrnuje pouze progresivní zánik činnosti ledvin, ale také průvodní komplikace, především ze strany kardiovaskulárního aparátu, jež často způsobí smrt dříve než samotné selhání ledvin [2].

Biochemické abnormality

Homeostáza kalcia a fosforu řízená kalciotropními hormony se odráží v adekvátní úrovni jejich střevní resorpce, renální tubulární reabsorpci a uvolňování či ukládání ve skeletu. V prvních stadiích CHOL jsou biochemické abnormality – přechodná hyperfosfatemie a hypokalcemie – korigovatelné. S poklesem sérového kalcia narůstá PTH v cirkulaci. Snižuje se renální exkrece kalcia jeho zvýšenou reabsorpcí v proximálním tubulu a zvýšený PTH zpětnovazebně stimuluje produkci kalcitriolu v ledvinách, a zároveň tak podporuje střevní absorpci kalcia, jež je nadřazena jeho močovým ztrátám.

V případě fosfátů je homeostáza postižena při poklesu glomerulární filtrace (GF) pod 1 ml/s. Se zjevnou hyperfosfatemií je třeba počítat při poklesu GF pod 0,5 ml/s, tj. ve 3. stadiu CHOL [3]. Úprava přechodného zvýšení sérového fosfátu je výsledkem shodného kontinuálního působení nárůstu PTH a fibroblastického růstového faktoru 23 (FGF-23) při navyšování renálního vylučování fosfátů. Nárůst FGF-23 v séru pocházejícího z osteocytů [4] je zjistitelný od prvopočátku chronické nedostatečnosti ledvin (CHNL). FGF-23 tlumí syntézu kalcitriolu 2 způsoby: inhibicí aktivity 1α-hydroxylázy (CYP27B1) a stimulací 24-hydroxylázy (CYP24). FGF-23 potlačuje rovněž sekreci PTH. Tento hormon za sekundární hyperparatyreózy (2HPT) expresi FGF-23 naopak zvyšuje [5]. Na obr. 1 je znázorněn časný pokles sérového kalcitriolu se vzestupem FGF-23 a pozvolný nárůst PTH v jednotlivých stadiích CHOL.

FGF-23 se mimo osteocyty nachází v menším množství v ledvinách, játrech, příštítných tělíscích (PT), v myokardu a ve stěně střev. Je to polypeptid o 251 aminokyselinách s hmotností 32 kDa, štěpený na 2 neúčinné peptidy. Normální hodnoty intaktního FGF-23 pro dospělé jsou 25–50 pg/ml [6] (jiné značení v RU – referenčních jednotkách není blíže definováno [6]). FGF-23 vykazuje biologický efekt vazbou přes tkáňový receptor FGFR za účasti klotho koreceptoru, jenž je značen jako klotho/FGFR1 komplex [7]. Hlavní účinky FGF-23 jsou stimulace fosfaturie z deprimované funkce natrium/fosfátových kotransportérů v proximálním tubulu s následnou sníženou tubulární reabsorpcí fosfátů a s poklesem syntézy kalcitriolu.

V membráně buněk příštítných tělísek (PT) je uložen receptorový komplex klotho/FGFR1. Proto jsou PT považována za cílovou tkáň FGF-23. Za fyziologických podmínek a v časné fázi CHNL se FGF-23 jeví jako negativní regulátor sekrece PTH [6]. Dialyzovaní nemocní mají v podmínkách hyperparatyreózy (2HPT) významně vyšší koncentrace FGF-23. Vysoký FGF-23 předurčuje vývoj 2HPT refrakterní na medikamentózní léčbu [8] v důsledku snížené exprese klotho, resp. nefunkčního klotho/FGFR1 [6]. Proto vysoké sérové koncentrace FGF-23 selhávají při potlačování narůstající sekrece PTH [9]. Mimoto se ukazuje, že nemocní, u kterých narůstají hladiny FGF-23 od počátku hemodialyzačních procedur, jsou provázeni zvýšeným rizikem úmrtí nezávisle na hodnotách hyperfosfatemie a nízkých koncentracích 1,25(OH)₂D₃ [10]. Předpokládaný podíl FGF-23 na zvýšené mortalitě nemocných v chronickém dialyzačním léčení (CHDL) mohou podpořit nálezy FGF-23 v myokardu hypertrofické levé komory srdeční [11] a v kalcifikacemi postiženém cévním řečišti za pokročilého CHOL [12]. V časné fázi po totální paratyreoi­dektomii (PTE) s autotransplantací částic PT nastává výrazný pokles FGF-23 spolu se sérovým fosfátem [13].

Po úspěšné transplantaci ledviny se zvýšené sérové koncentrace FGF-23 rovněž snižují. FGF-23 je pokládán za prvotního činitele potransplantační hypofosfatemie v porovnání s klesajícími koncentracemi PTH [6]. Je-li za tohoto stavu průkazná negativní korelace mezi hypofosfatemií a zvýšeným FGF-23, mluví se o terciárním hyperfosfatoninizmu [14].

Klotho gen je transmembránový protein lokalizovaný na 13q12 chromozomu. Byl objeven v roce 1997 [15]. Jeho mRNA je exprimována převážně ve tkáních angažovaných v homeostáze kalcia, tedy v buňkách distálního tubulu ledvin, v příštítných tělíscích, ale také v plexus choroideus. Je primárně významný pro funkci receptoru FGF-23. Pokles exprese klotho snižuje fosfaturický efekt FGF-23 v proximálním tubulu za účasti blíže nedefinovaného parakrinního faktoru přemosťujícího místo exprese klotho genu v distálním nefronu, kde klotho zvyšuje reabsorpci kalcia [16]. Klotho gen je označován za protein cílený proti procesům stárnutí. Genetickou inaktivací zkracuje u myší délku života. Zvýšením aktivity 1α-hydroxylázy narůstají sérové koncentrace kalcitriolu, objevují se nadměrně ektopické kalcifikace měkkých tkání včetně cévní stěny, potencuje se osteoporóza a atrofie kůže – tedy průvodní jevy vysokého věku [15]. Oproti tomu nadměrná exprese klotho prodlužuje život experimentálního subjektu [17,18]. Koncentrace klotho v tělesných tekutinách jsou dobře měřitelné metodou ELISA. Tkáňové lokalizace se provádějí imunohistochemicky.

Podle novějších zjištění se ukazuje, že pokles klotho proteinu v moči je citlivým ukazatelem nejen akutního poškození ledvin, ale také progrese chronické nefropatie. Pokles koncentrací klotho v plazmě a moči se zjišťuje dříve než vzestup sérového kreatininu. Předpokládá se i renoprotektivní účinek klotho u chronických glomerulonefritid [19]. Deficit klotho přispívá ke vzniku kalcifikací měkkých tkání a cévních kalcifikací za CHOL depresivním vlivem na fosfaturii a zvýšeným přísunem fosfátů do buněk cévní medie. Podání klotho proteinu představuje proto určitý terapeutický potenciál [20]. Dostačující množství klotho zaručuje funkčnost FGF-23 jak ve vztahu k úrovni fosfaturie, tak v potlačení zvýšené sekrece PTH. FGF-23 a klotho jsou další endokrinní osou napojenou na metabolizmus kostních minerálů a jeho poruchy v průběhu CHOL. Fungují také jako markery těchto procesů a v případě klotho i s určitým terapeutickým potenciálem [5].

V kategorii regulačních faktorů kostní remodelace je v současnosti zaměřena pozornost na Wnt signální dráhu a její solubilní sérové inhibitory sklerostin a Dickkopf-1 (DKK-1). Wnt signalizace je důležitá pro rozvoj a zachování funkce řady tkání včetně kostní. Tzv. kanonická signální linie, značená jako Wnt/β-katenin, zahrnuje vazbu Wnt na vlastní receptor Frizzled za účasti koreceptorů LRP5/6 (lipoprotein receptor related protein). Vzniklý komplex stabilizuje β-kateniny jako transmembránové adhezivní molekuly a Wnt/β-kateninový signální systém se uplatňuje jako stimulační činitel osteoblastogeneze s inhibicí apoptózy osteoblastů a osteocytů, potlačení diferenciace mezenchymálních buněk v adipocyty a chondrocyty, jakož i represí osteoklastogeneze [21]. Sklerostin je glykoprotein secernovaný osteocyty dospělých osob, jeho zdrojem je SOST gen [22]. Potlačuje aktivitu kostních morfogenetických proteinů (BMP) rušivým zásahem do Wnt signální dráhy osteoblastů [23]. Des­aktivační reakce sklerostinu se uskutečňuje vazbou na zmíněné koreceptory LRP5/6 a destabilizací β-kateninů. Stejný efekt jako sklerostin má zmíněný DKK-1, jehož prostřednictvím např. glukokortikoidy tlumí kostní formaci [24]. Oproti tomu parathormon a větší tělesná zátěž expresi sklerostinu v osteocytech snižují [22], jak vyplývá z poklesu jeho sérových koncentrací na myším modelu [25]. U hemodialyzovaných (HD) nemocných byla zjištěna negativní korelace mezi sérovými koncentracemi PTH a sklerostinu [26]. Je známo, že během imobilizace se rychle vyvíjí RTG průkazná demineralizace skeletu v možné návaznosti na vzestup sklerostinu [27,28].

Sklerostin nejspíše zasahuje dosud ne zcela definovaným mechanizmem do kostní remodelace u chronických nefro­patií. U zdravých osob vykazuje sklerostin negativní korelaci s PTH [29]. U hemodialyzovaných (HD) nemocných jsou sérové koncentrace sklerostinu významně vyšší v porovnání se zdravými osobami a zároveň jsou vyšší u mužů; v kontrolní skupině zdravých osob nebyly nalezeny rozdíly. Významně negativní vztahy mezi koncentracemi sklerostinu a PTH byly nalezeny podobně jako u zdravé populace. Nečekaným zjištěním jsou pozitivní korelace mezi sklerostinem a parametry zvýšené kostní denzity v DXA a CT vyšetřeních, je-li sklerostin považován za negativní inhibitor kostní formace [30,31].

Nová zjištění zásadního významu se objevují při studiu stavů sklerostinu a kalcitoninu, jehož receptory vlastní nejen osteoblasty, ale také osteocyty produkující sklerostin. Ukázalo se, že kalcitonin stimuluje sekreci sklerostinu v osteocytech, zatímco PTH má účinek opačný – produkce sklerostinu je potlačena. Je-li v experimentu podán současně PTH a kalcitonin, výrazně se oslabuje osteoanabolický efekt PTH [32,33]. Nesporně významnou z terapeutického hlediska se jeví snaha o konstrukci farmaka typu monoklonální protilátky vůči sklerostinu, která by korigovala funkci osteoblastů, a podpořila tak kostní novotvorbu za CHOL [34]. Látka tohoto typu existuje (AMG 785). Její antiresorpční aktivita se odráží jak v biochemických kostních ukazatelích, tak v nárůstu BMD, jak uvádějí Cirmanová a Stárka [28].

Problematika diagnostiky RO je nad rámec tohoto sdělení, pojednává o ní jiná práce [35].

Cévní kalcifikace

Jejich výskyt má vysokou prevalenci u nemocných s CHOL. Z doporučených směrnic vyplývá, že v pokročilém stadiu chronické nefropatie 47–83 % dospělých osob trpí kardiovaskulárními komplikacemi, u mladistvých dia­lyzovaných až 80 %. Valvulární aortální a mitrální kalcifikace byly zjištěny v 33 % [1]. Histologický nález cévních kalcifikací (CK) na a. radialis se udává 45krát vyšší v populaci s CHOL než bez tohoto postižení [36]. Kalcifikace v koronárním řečišti jsou podle kalcifikačního skóre 3krát častější než v kontrolní randomizované skupině [35,37].

CK se vyskytují za CHOL ve dvou segmentech arteriální stěny: v intimě a v medii. I když rezultátem jsou v obou případech depozita hydroxy­apatitu, jsou patofyziologicky a klinicky patrné rozdíly. Intimální kalcifikace jsou součástí aterosklerózy a mohou se vyskytovat i u osob bez CHOL, kalcifikace v medii buněk hladké cévní svaloviny (VSMC) jsou primárně nálezem u nemocných s chronickou nefropatií (Mönckebergova skleróza) a s diabetem bez spojitosti s aterosklerózou, ale s přidruženým zánětem v intimě [38].

Významným jevem v patogenezi CK je metaplazie buněk v obou cévních segmentech ve fenotypy buněk podobné buňkám kostním. Tuto představu měl už Virchow. Nejdůležitějším stimulem jsou zvýšené koncentrace fosforu a kalcia, oba ionty se přes Na-P kotransportér na buněčných membránách akumulují v nitru buněk VSMC a vezikul matrix cévní medie a zahajují procesy mineralizace [39]. Zároveň se ukládají v obou lokalitách cévní stěny kolagenní vlákna a nekolagenní proteiny (osteokalcin, osteonektin a alkalická fosfatáza) [40]. K rizikovým stavům rozvoje CK za CHOL náležejí mj. vysoká nálož kalcia a pozitivní kalciová bilance [41,42], nadměrná suplementace vitaminem D, zvláště za současné hyperkalcemie. Kalcitriol při 2HPT podporuje nárůst CK [43], v menší míře parikalcitol. V dřívějších observačních studiích byl opakovaně uváděn benefit kalcitriolu a parikalcitolu při přežívání HD nemocných [44]. Mechanizmus, kterým aktivní formy vitaminu D ovlivňují CK, není znám [45]. Ve spektru RO jsou větším rizikem pro CK nízkoobratové typy osteopatií pro neschopnost zabudovávat kalcium do struktury skeletu [46]. Sérové koncentrace PTH patrně nekorelují s rozvojem CK. PTH nezpůsobuje kalcifikace VSMC nebo aorty v tkáňových kulturách. Teprve koncentrace PTH nad 600 pg/ml jsou podle observačních studií signifikantně spojeny se zvyšující se mortalitou [47]. Vzestup sérového FGF-23 u HD nemocných se jeví citlivým ukazatelem jejich mortality, nezávislým na fosfatemii [10].

Terapeutické poznámky

Terapie CK má zohlednit předpokládaný typ RO a funkční stav ledvin. Podle platných doporučení by měl být každý nemocný s GF pod 60 ml/s vyšetřen ve smyslu možné poruchy Ca-P metabolizmu, tj. nejpozději ve 3. stadiu CHOL/CKD. V časném stadiu CHOL lze udržovat kalcemii v referenčním rozmezí (2,12–2,62 mmol/l) běžně dostupnými suplementy podávanými mezi jídly. Ve vztahu k bilanci kalcia nelze opomenout skutečnost, že PTH nejen podporuje syntézu kalcitriolu, ale snižuje i renální vylučování kalcia v relativně funkčních ledvinách. Riziko pozitivní kalciové bilance a vývoj CK hrozí spíše v pozdním stadiu CHOL a za hemodialýzy. Maximální přijatelná dávka elementárního kalcia v pozdním stadiu CHOL je dosud uváděna 2 g/den (z kalciových vazačů fosfátů a z kalcia obsaženého v dietě) [48]. Přísnější stanoviska k této dávce vycházejí z metaanalýz observačních studií u postmenopauzálních žen [49,50] tolerující 1,2 g kalcia/den [51]. V rámci úvahy o predispozici renálně nemocných k pozitivní kalciové bilanci, kterou může zakrývat normokalcemie, je třeba posoudit mimo aktuální biochemické nálezy kvantitativní kalciurii, věk nemocného a jeho renální a kardiovaskulární anamnézu. Suplementační dávka kalcia by měla být modifikována v případech hyperkalciurie a RTG kontrastní urolitiázy, sporná je u starších osob, zvláště po prodělaných kardiovaskulárních komplikacích.

Manifestní hyperfosfatemie (S-P nad 1,49 mmol/l) se zjišťuje při GF pod 0,5 ml/s. Prvotním počinem při její úpravě je snížení obsahu fosfátů v dietě, tzn. pod 800–1 000 mg fosfátů/den. Nízkoproteinové diety ordinované nefrology obsahují méně než 1 g bílkoviny/1 kg hmotnosti jedince/den a jsou zpravidla deficitní v příjmu kalcia. Z farmak se podávají střevní vazače fosfátů s kalciem spolu s jídlem [52]. Stimulovaná sekrece HCl vede k solubilnímu CaCl₂, vazba disociovaného Ca s fosfáty pak může probíhat při vyšším pH. Kalcium karbonát v porovnání s kalcium acetátem obsahuje přibližně dvojnásobně větší množství kalcia, je rozpustný pouze v kyselém prostředí, má nižší kapacitu pro vazbu fosfátů a předpokládá se, že vyšší sklon k hyperkalcemii oproti kalcium acetátu, který je lépe solubilní a má vyšší vazebnou kapacitu pro fosfáty. Podle RTC studie [53] však nebyly prokázány výraznější rozdíly mezi oběma farmaky v korekci fosfatemie či výskytu hyperkalcemických epizod, cévních komplikací či sklonu k vývoji AKCH. Přímé korelace mezi celkovým příjmem kalcia a vývojem CK však platí [45].

Nekalciové střevní adsorbenty fosfátů jsou zastoupeny sevelamer hydrochloridem a lanthan karbonátem. Předností sevelamer HCl je schopnost signifikantně snížit koncentrace sérového kalcia a následně přispět k nižšímu výskytu CK včetně nálezů na koronárních arteriích [54]. Snižuje také aterogenní LDL-cholesterol [55], u HD nemocných kyselinu močovou [56]. Hyperurikemie je považována za nezávislý faktor kardiovaskulární morbidity, který se výrazněji projevuje za CHSL [57]. V novějších randomizovaných studiích [58] nebyl však potvrzen významný rozdíl v mortalitě HD nemocných léčených sevelamer HCl nebo kalciovým adsorbentem. Recentně bylo zjištěno, že sevelamer HCl způsobuje za CHSL hyperhomocysteinemii, pravděpodobně po vyvázání kyseliny listové nezbytné pro metabolizmus homocysteinu [59].

Lanthan karbonát, jenž je pacienty dobře tolerován, je stejně účinný v korekci fosfatemie jako kalcium karbonát, a to bez rizika hyperkalcemie a koronárních kalcifikací [45]. Po jednoroční terapii lanthan karbonátem v dávce 125 mg/den bylo dosaženo úpravy polárních forem RO (tzn. sekundární HPT a AKCH) v kostní histomorfologii [60]. Za alternativní nekalciové vazače fosfátů jsou nadále považovány magnezium karbonát [61], který inhibuje ve fyziologických koncentracích formování hydroxyapatitu, dále sloučeniny s trojmocným železem [62] a látky na bázi kyseliny nikotinové [63].

Vitamin D a jeho deriváty

Pro soubor vitaminu D byla vypracována nomenklatura, jež sjednocuje odborná označení a obsah pro jeho jednotlivé komponenty, takto:

1. vitaminy D – cholekalciferol (D₃), ergokalciferol (D₂) označované také jako nutriční deriváty vitaminu D;
2. 5-hydroxyvitaminy D – kalcidiol (25OHD₃), erkalcidiol (25OHD₂);
3. VDRa (aktivátory, resp. agonisté vitamin D receptorů) – kalcitriol [1,25(OH)₂D₃], tzv. naturální hormon a analoga vitaminu D: α-kalcidiol (1α-OHD₃), doxerkalciferol (1α-OHD₂) – tzv. syntetické prohormony, jež vyžadují 25 hydro­xylaci v játrech; parikalcitol [19nor,1,25(OH)₂D₂], maxakalcitol [22oxa,1,25(OH)₂D₃] – tzv. syntetická analoga.

Status vitaminu D v organizmu se hodnotí podle sérových koncentrací 25OHD. Za insuficientní jsou považovány hodnoty v rozsahu 25,0–59,9 nmol/l (10–24 ng/ml), za deficitní pod 25 nmol/l. Akceptovatelné jsou koncentrace 50–80 nmol/l [64,65]. Už v běžné populaci jsou nízké koncentrace 25OHD značně rozšířeny [64] a jsou pokládány za rizikové z hlediska kardiovaskulárních chorob. Za CHOL je třeba léčit prakticky všechny nemocné s suboptimální koncentrací vitaminu D [66], a jsou proto doporučovány koncentrace 25OHD až 100 nmol/l (40 ng/ml). Hodnoty vitaminu D na této úrovni signifikantně zlepšují přežívání nemocných v CHOL [67]; naopak nedia­lyzovaní nemocní s koncentracemi pod 37,5 nmol/l (15 ng/ml) vykazovali o 33 % vyšší riziko mortality než nemocní s nálezy nad touto hodnotou [68]. Léčba vitaminem D by neměla být zahajována, jsou-li aktuální koncentrace sérového fosfátu nad 1,77 mmol/l, Ca-P součin nad 4,42 mmol/l a koncentrace intaktního PTH pod 150 pg/ml [66].

VDR aktivátory mohou několika mechanizmy oslabit CK a aterosklerózu, např. inhibicí stimulátorů těchto procesů, renin-angiotenzin (RAS) a potlačením hypertrofie kardiomyocytů. Deficit vitaminu D zjistitelný v časné období CHOL má být zprvu korigován cholekalciferolem a ergokalciferolem zvyšujícím kalcitriol ve 3. a 4. stadiu CHOL. Podávání nutričních derivátů vitaminu D předpokládá funkční extrarenální konverzi 25OHD na 1,25(OH)₂D. Existují sdělení přiklánějící se k tomuto způsobu terapie [69]. Nedávno zveřejněná randomizovaná studie preferuje terapii parikalcitolem [70]. V případě diagnózy 2HPT se nasazují ihned VDR aktivátory [1,66]. Za této situace jsou parikalcitol a doxerkalciferol účinnější než kalcitriol, který zvyšuje kalcemii; u parikalcitolu a doxerkalciferolu je tendence k vzestupu fosfatemie.

Renoprotektivní působení vitaminu D

Nedostatek vitaminu D urychluje progresi chronických nefropatií mechanizmy, které probíhají nad rámec řízení Ca-P metabolizmu. K tzv. nekalcemickým účinkům vitaminu D naleží inhibizující účinek na RAS [71] a nukleární faktor κB (NF-κB) [72] aktivovaných v průběhu CHOL na pozadí tubulointersticiální fibrózy a glomerulosklerózy, lokálního zánětu a proteinurie. V ledvinách jsou syntetizovány všechny komponenty RAS, jejichž produkce narůstá za hyperglykemie; u diabetiků je intrarenální obsah angiotenzinu II až 1 000krát vyšší než v cirkulující plazmě [73]. Zprvu se zjišťoval ochranný efekt kalcitriolu na lézi podocytů bazální membrány glomerulů v experimentálních studiích [74] a parikalcitolu při potlačování aktivity prozánětlivých a profibrotizujících faktorů [75]. Záhy byl popsán antiprotein­urický efekt parikalcitolu v retrospektivní studii nemocných s CHOL [76]. Lze počítat s kauzální spojitostí se studiemi o benefitu kalcitriolu a parikalcitolu na mortalitu HD nemocných [77]. Renoprotektivní účinek na snižování proteinurie po analozích vitaminu D je nezávislý na působení ACE inhibitorů a blokátorů angiotenzinových receptorů, ale synergický, jak vyplývá z prací o diabetické nefropatii [78]. Sledovaný efekt parikalcitolu byl potvrzen v posledních randomizovaných studiích u nemocných s CHOL [79] a u diabetiků 2. typu [80]. Parikalcitol v dávce 2 µg/den per os pravidelně snižuje významně albuminemii u diabetické nefropatie, a představuje tak nový možný přístup snižující riziko renálního selhání u těchto nemocných [81]. Význam kalcimimetik a provádění paratyreoidektomií v rámci terapie sekundární HPT jsou uvedeny v kapitolách monografie [82]. Recentně bylo zjištěno, že pokles koncentrací PTH po cinacalcetu se nejeví závislým na stupni sekundární HPT [83], jak se dříve předpokládalo.

Cévní kalcifikace

I když stav kardiovaskulárního aparátu má zásadní význam pro prognózu nemocných s chronickou nefropatií, není dosud k dispozici jednoznačně stanovený léčebný postup. Existuje řada studií ve fázi experimentálního šetření nebo na počátku klinického hodnocení. Z hlediska prevence vzniku CK se doporučuje udržovat kostní metabolizmus v co nejvyrovnanějším obratu při nízkých koncentracích fosforu a kalcia v cirkulaci [45,90]; v popředí zájmu je klinické využití inhibitorů CK. Pyrofosfát je účinný endogenní inhibitor tvorby hydroxyapatitu, jeho nízké plazmatické koncentrace u HD nemocných inverzně korelují s výskytem CK [43]; exogenně podaným pyrofosfátem byly inhibovány CK u uremických krys, aniž byla alterována mineralizace skeletu [84]. Analoga pyrofosfátů – bisfosfonáty, jež snižují kostní resorpci, by mohla omezit vývoj mimokostních kalcifikací včetně cévních. Aledronát a pamidronát byly použity při kalcifylaxi. Vzhledem k jejich vysoké akumulaci v pokročilém stadiu CHOL je jejich ordinace považována spíše za výjimečnou [85]. Thiosulfáty byly s úspěchem použity jak při experimentální urolitiáze [86], tak u lidí s CHOL takto postižených s kalcifikovanými arteriemi [87]. Thio­fosfáty nemění koncentrace kalcia a fosforu v krvi, mechanizmus jejich účinku je nejasný.

Experimentálně bylo zjištěno, že metabolická acidóza snižuje výskyt CK [88], zároveň však podporuje uvolňování kalcia ze skeletu a zvyšuje jeho renální vylučování. Alkalizace prováděná při HD procedurách může přispívat k vývoji CK. Vztahy deficitu vitaminu K a podávání warfarinu jsou za CHOL neřešitelné. Na úrovni experimentálních studií jsou testovány kostní morfogenetický protein 7 (MBP-7), matrix Gla protein (MGP) a osteopontin [45]. Novým exogenním vazoprotektivem ze společenství kalcitonin gen related peptidů (CGRP) je tzv. intermedin působící proti oxidativnímu poškození cévní stěny [89].

prof. MUDr. Jaroslav Blahoš, DrSc.

www.uvn.cz

e-mail: blahos@cls.cz

Doručeno do redakce: 15. 5. 2012