Biliární (cholestatické) komplikace v bio­psiích jater časně po transplantaci

Súhrn

V období do 3 měsíců po transplantaci jater představuje cholestáza různého typu a stupně 1 z nejčastějších morfologických nálezů v bio­psiích jaterních štěpů. Morfologii cholestázy sdílejí nejen všechny varianty onemocnění s poškozením žlučovodů, ale i další onemocnění s těžším postižením hepatocytů včetně rejekce a rekurence virových hepatitid. Bioptická dia­gnostika je zlatým standardem při řešení příčin dysfunkce štěpu jater a ve velké většině případů umožňuje odlišit hlavní kategorie chorob vedoucí k cholestáze. V časném období po transplantaci jater se na poškození štěpu obvykle podílí kombinace různých příčin. Proto je interpretace omezených morfologických znaků, které většinou představují určitý typ tkáňové reakce a nikoli noxu, komplikovaná. Nezbytným předpokladem pro co nejlepší interpretaci morfologického závěru se stává úzká spolupráce hepatologa a patologa.

Klíčová slova:
transplantace jater –  cholestáza –  biliární komplikace

Časně po transplantaci jater je cholestáza různého typu a stupně pravidelným morfologickým nálezem v bio­psiích jaterních štěpů. To je dáno tím, že k cholestáze povede nejen poškození žlučovodů, ale i každé závažnější postižení hepatocytů prakticky jakékoli etiologie. Na rozdíl od hepatocytů, které využívají dvojí krevní zásobení (arterie, v. portae), žlučovody jsou závislé pouze na arteriálním krevním zásobení, což způsobuje, že jsou velmi zranitelné k ischemii. K tomu je nutné přidat fakt, že žlučovody (na rozdíl od hepatocytů) mají jen velmi omezenou schopnost regenerace. Proto jsou časné i pozdní biliární komplikace relativně časté a mohou představovat závažnou příčinu poškození štěpu i přímo ohrožení života pacienta.

Cholestatické morfologické znaky lze z pohledu patologa rozdělit do 2 velkých skupin. První z nich zahrnuje morfologii odpovídající poruchám žlučové drenáže, kdy v játrech lze identifikovat sekundární změny způsobené patologií na velkých žlučovodech (striktury, leak, útlak zvenku). Druhou skupinou je cholestáza, která pravidelně doprovází postižení hepatocytů různého stupně (zánětlivé léze včetně rejekce). Samostatnou kapitolou jsou rekurence hepatitid v imunosupresi, které mohou vyvinout závažné fibrocholestatické formy. Dále je třeba v této skupině zvažovat toxické (lékové) postižení při terapii různými léky včetně běžných, jako jsou antibio­tika, a také ně­kte­ré infekce, které pravidelně poškozují hepatocyty i epitel žlučovodů (bakteriální infekce, CMV).

V časném období do 3 měsíců po transplantaci jsou kromě bio­psie po reperfuzi všechny ostatní prováděny z důvodů klinické indikace. Podle základního onemocnění (virová hepatitida C), průběhu transplantace, event. komplikací ať už chirurgických nebo např. souvisejících kvalitou štěpu, bývá rozdílná klinická diferenciální dia­gnóza, kterou by měl patolog při hodnocení bio­psie zvažovat. Často je bio­psie indikována, aby byla vyloučena nebo potvrzena rejekce, event. aby byly dia­gnostikovány jiné změny či jejich kombinace.

Pro hodnocení morfologických znaků v bio­psiích štěpů v časném období po transplantaci je velmi důležitá znalost stavu štěpu po reperfuzi. Na morfologii v reperfuzní bio­psii může záviset správná interpretace změn v bio­psiích do 2 týdnů po transplantaci. Ně­kte­ré znaky odlišných dia­gnostických kategorií se překrývají a bez reperfuzní bio­psie prakticky nelze jednoznačně dia­gnostikovat časnou humorální rejekci a problémy v interpretaci vyvolají i těžší formy akutní celulární rejekce (ACR).

Morfologie ischemicko‑reperfuzního poškození (I/ R) zahrnuje zpočátku změny sinusoidálních endoteliálních buněk, což je následováno změnami v mikrocirkulaci a poškozením hepatocytů především centrolobulárně. Poškození hepatocytů se projeví jejich zduřením s cholestázou (obr. 1). Je‑li poškození větší, dojde centrolobulárně k nekrózám hepatocytů. Na nekrózy se v průběhu několika dnů vytvoří tkáňová reakce, která spočívá v zánětlivé infiltraci postižených oblastí. Protože histologickým znakem těžkých forem ACR jsou nekrózy hepatocytů centrolobulárně doprovázené zánětem, je jasné, že bez znalosti stavu štěpu v době reperfuze bude stejná morfologie těžkého I/ R poškození a těžkých forem ACR představovat interpretační problém [1].

Morfologie vzácné akutní humorální rejekce je zpočátku úplně stejná jako I/ R poškození. I zde je cílovou strukturou endotel sinusů (pouze mechanizmus poškození je jiný). I zde následují změny v mikrocirkulaci s poškozením hepatocytů. Protože po transplantaci jater je role protilátek jiná než u transplantací dalších solidních orgánů, testy na přítomnost donor specifických protilátek (DSA) v dia­gnostice nepomohou (až 12 % příjemců transplantovaných jater má DSA a nemá akutní humorální rejekci; na druhé straně játra dokážou absorbovat enormní množství protilátek a pak jejich hladina v séru je pod hranicí detekovatelnosti). Stejně tak role C4d ve štěpech jater je pouze orientační a vyšetření samo osobě nemá žádný dia­gnostický význam. Pokud není stanovena dia­gnóza, jsou subtilní změny v mikrocirkulaci následovány vznikem trombóz (v klinickém obraze s trombocytopenií), dále nekrózami hepatocytů, trombózou arterie s biliárními komplikacemi a stav se obvykle vyhodnotí jako chirurgické anastomotické komplikace [2].

Samostatným problémem je trans­plantace jater se steatózou dárce. Je‑li steatóza většího stupně, mohou od počátku hepatocyty s objemnými tukovými kapkami utlačovat sinusoidy a vést k poruchám v mikrocirkulaci. Situace se ještě zhorší ve chvíli, kdy hepatocyty s tukem v centrolobulární oblasti podlehnou v důsledku I/ R poškození nekróze a tukové kapky se ocitnou v Disseho prostorech, event. v sinusech (lipopelióza, obr. 2), v klinice se tento stav může projevit jako susp. porucha prokrvení štěpu s periferní rezistencí. K tomu přistupují ještě patofyziologické mechanizmy ovlivňující tvorbu volných radikálů s dalším poškozením sinusoidálních buněk. Nepřidruží‑li se další komplikace, stav se obvykle během 14 dnů spontánně upraví.

Biliární komplikace, především biliární leak, což je únik žluči do okolí žlučovodu, představuje časnou komplikaci, která se v převážné většině případů objeví do 1 měsíce po transplantaci. Podkladem je nekróza stěny žlučovodu obvykle ischemického původu (obr. 3). V morfologii se biliární leak projeví stejně jako všechny ostatní příčiny poruchy žlučové drenáže na velkých žlučovodech. Typickým znakem je edém portálních polí s minimem zánětlivé celulizace. Centrolobulární cholestáza není pravidlem.

Později po transplantaci se objevují stenózy žlučovodů. Morfologické znaky jsou obdobné jako u všech obstrukcí žlučových cest. Krátce trvající obstrukce se v morfologii projeví centrolobulární/ blandní cholestázou. S postupem času se objevuje edém portálních polí, centrolobulární cholestáza může vymizet a začíná se akumulovat metaloprotein v periportálních hepatocytech (pozitivní detekce metaloproteinu ukazuje na dlouhodobou poruchu odtoku žluči i při absenci bilirubinostázy). U pokročilých stavů dojde k přestavění tkáně do tzv. cholestatických rozet (obr. 4). Může se objevovat i Malloryho hyalin v cholestatických hepatocytech, jako důsledek toxického efektu žlučových kyselin a mědi na cytoskelet hepatocytů. Stenózy žlučovodů mohou být komplikovány cholangitidou.

Další morfologicky častou kategorií, která má téměř vždy různý stupeň cholestázy, je akutní celulární rejekce (ACR). ACR je charakterizovaná dia­gnostickou trias, která zahrnuje různý stupeň zánětlivé celulizace v portálních polích, zánětlivé elementy pod endotelem žil (tzv. endotelialitidu) a poškození žlučovodů (obr. 5). Cholestáza, která doprovází ACR, je obvykle morfologicky mírná, metabolická a nemá obstrukční rysy.

Klinicky závažný průběh mohou mít virové hepatitidy u pacientů v imunosupresi. V letech 1991 a  1992 se pro rekurenci virové hepatitidy B s klinicky těžkým průběhem začal používat termín fibrocholestatická hepatitida (FCH). Jde o vzácnou, ale průběhem velmi těžkou formu hepatitidy B (HBV) a C (HCV). Později se ukázalo, že stejným typem hepatitidy mohou onemocnět pacienti s HCV nebo HBV po transplantacích kostní dřeně nebo solidních orgánů, ale také pacienti s prodělanou hepatitidou B a léčbou ovlivňující imunitní odpověď, např. antiCD20 u léčby hematologických malignit [3]. Po transplantaci nově získaná virová hepatitida B nebo Cmůže také probíhat pod obrazem FCH. Předpokladem pro vznik FCH je imunosuprese pacienta. Předpokládá se, že imunosuprese vede k nekontrolované replikaci viru, který se na rozdíl od běžné infekce stává pro hepatocyty patogenní a přímo je poškozuje, což vede k dramatickým klinickým příznakům s rychlou progresí do selhání jater, obvykle během několika týdnů až měsíců. Jde o velmi závažné onemocnění, bez včasné dia­gnózy s vysokou mortalitou. Bohužel, FCH patří mezi obtížné histopatologické dia­gnózy a pokud na ni patolog nepomýšlí, velmi snadno ji mine [4]. V časných fázích, kdy je v bio­psii pouze centrolobulární cholestáza v nápadně zduřelých hepatocytech, bez zánětu, lze afekci snadno interpretovat jako součást poruchy žlučové drenáže (obr. 6). Většina morfologických znaků obou afekcí je prakticky totožná. Pro FCH je na rozdíl od konvenčních průběhů virových hepatitid typická minimální zánětlivá celulizace v portálních polích i v sinusech. Cholestáza je nejprve centrolobulární, později panlobulární. Morfologický obraz doplňuje fibróza, která z počátku onemocnění chybí a narůstá postupně. V ně­kte­rých případech dominují acidofilní tělíska jako korelát individuálního zániku hepatocytů. Tento typ onemocnění se někdy označuje jako cytolytická hepatitida.

Pokud je onemocnění součástí infekce HBV, lze provést imunohistochemickou detekci HBsAg a HBcAg, kde masivní pozitivita HBcAg vede k dia­gnóze. Pro infekci HCV neexistuje imunohistochemické vyšetření, které by onemocnění potvrdilo. Klinický údaj o negativní sérologii infekčních hepatitid může být zavádějící, pacienti v imunosupresi nemusejí tvořit protilátky. Pouze vysoký počet kopií viru je indikátorem dia­gnózy.

Samostatnou kapitolu představuje toxicita různých léků běžně používaných po transplantaci jater, které u ně­kte­rých pacientů s predisponujícími genetickými faktory mohou vést k cholestatickému typu poškození. Data o cholestatickém působení pocházejí především z experimentů a byla popsána u běžně používaných preparátů, jako jsou např. cyklosporin A, kontraceptiva, antibio­tika, nesteroidní antirevmatika a mnoho dalších. Léková toxicita představuje vždy dia­gnózu z vyloučení.

Závěrem lze shrnout, že cholestáza představuje jeden z nejčastěji zastoupených morfologických znaků v bio­psiích v časném období po transplantaci jater. Podle typu a stupně cholestázy patolog identifikuje 2 hlavní morfologické skupiny onemocnění. Za prvé tzv. poruchu žlučové drenáže, t.j. poruchu na úrovni velkých žlučovodů (kam bude patřit leak, striktura, útlak z vnějšku apod.). Druhou skupinou je tzv. blandní, obvykle centrolobulární (metabolická) cholestáza. Protože morfologické znaky představují pouze určitý typ tkáňové reakce a nejsou specifické pro určitou noxu, je pro diferenciální dia­gnostiku a definitivní interpretaci morfologických znaků určující spolupráce hepatologa a patologa. Znalost klinických údajů je nezbytným předpokladem pro interpretaci morfologického závěru.

Podpořeno MZ ČR –  RVO („Institut klinické a experimentální medicíny –  IKEM, IČ 00023001“).

prim. MU Dr. Eva Honsová, Ph.D.

www.ikem.cz

e‑mail: eva.honsova@ikem.cz

Doručeno do redakce: 15. 5. 2013