Kardiorenální syndrom u srdečního selhání

Súhrn

Kardiorenálním (KR) syndromem v tomto sdělení rozumíme hlavně primární postižení srdeční funkce s následnou poruchou renální hemodynamiky. Srdeční selhání vede k poklesu srdečního výdeje a aktivaci vazokonstrikčních působků, tím postupně dochází ke snížení prokrvení ledvin, vazokonstrikci renálních cév, poklesu glomerulární filtrace s postupným rozvojem renálního selhání. Jsou rozebrány patofyziologické mechanizmy, charakteristika nemocných, úloha léků u KR syndromu, vztah proteinurie a anémie u KR syndromu a užití bio­markerů a plicní hypertenze v prognóze nemocných s KR syndromem.

Klíčová slova:
srdeční selhání –  renální selhání –  prognóza –  léčba

Úvod

Porucha funkce srdce a ledvin se vyskytují velmi často současně. Kolem 70 % nemocných s chronickým srdečním selháním (CHSS) v klinické praxi má též poruchu renálních funkcí, která bývá asi u 30 % pacientů středně těžká až velmi těžká [1]. Ve známé klinické studii CHARM (the Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) se ukázalo, že výskyt renální dysfunkce byl podobný jak u systolického, tak i diastolického (zachovaná EF) selhání [2]. Také při porovnání nemocných, kde byla příčinou ICHS s dilatační kardiomyopatií, byl výskyt renální dysfunkce obdobný [3].

Klasifikaci kardiorenálního syndromu uvádí tab. 1.

Ledvinné funkce jsou silným prognostickým rizikovým faktorem u srdečního selhání. Metaanalýza (78 000 nemocných s CHSS) ukázala, že porucha funkce ledvin zvyšovala relativní riziko úmrtí (RR) 1,56 (p < 0,001) [1]. Hillege et al [2] poukázali na to, že zvýšené riziko úmrtí je u osob, které mají glomerulární filtraci (GF) < 1,0 ml/ s. Pokles vypočítané GF o 10 ml/ min má stejnou prognostickou negativní výpověď jako pokles ejekční frakce (EF) levé komory o 5 % [2].

Zhodnocení poruchy ledvinných funkcí u srdečního selhání

Je mnoho vzorců k odhadu glomerulární filtrace (GF) u nemocných s ledvinným postižením. Smilde et al [5] hodnotili prospektivně přesnost výpočtu GF a její prognostickou výpovědní hodnotu u srdečního selhání. Porovnali výpočty GF; dle Cockcroft‑ Gaulta, MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) a zjednodušený výpočet MDRD vůči tzv. „zlatému standardu“ stanovení GF (pomocí 125J‑ iothalamátové clearence). Tyto výpočty nadhodnocovaly GF v jejím dolním pásmu (GF < 0,58 ml/ s), podhodnocovaly GF v jejím horním pásmu (GF > 1,1 ml/ s) a nejlepší odhad byl u nemocných ve funkční třídě NYHA III a IV [5].

U nemocných se srdečním selháním a vypočítanou GF < 0,58 ml/ s je třeba vyšetřit GF metodou výpočtu pomocí klasické kreatininové clearance.

Charakteristika nemocného s CHSS a s rizikem zhoršení renálních funkcí

Anamnéza je stále velmi důležitá. Ve studii Formana et al [6] bylo kolem 1 000 pacientů, přijatých s chronickým srdečním selháním pro akutní zhoršení stavu. Nejvyšší riziko „zhoršení ledvinných funkcí“ (t.j. vzestup sérového kreatininu o > 26,5 μmol/ l) po přijetí měli nemocní, kteří měli zvýšený kreatinin už při přijetí. Dalšími rizikovými faktory byla přítomnost diabetes mellitus (RR 1,40), systolický TK > 160 mm Hg (RR 1,37) a anamnéza předchozího srdečního selhání (RR 1,31) [6].

Jiní autoři ukázali další rizikové faktory pro zhoršení renálních funkcí: akutní dekompenzaci (plicní chrůpky či plicní edém), tachykardii, ženské pohlaví, fibrilaci síní a periferní cévní onemocnění [7,8].

Kardiorenální syndrom a léky

Diuretika jsou zajisté velmi často předepisovanou léčbou při propuštění z nemocnice. Abdel‑ Qadir et al uvádějí u více než 4 400 nemocných při propuštění vyšší dávky furosemidu nad 120 mg/ den. Pacienti s vyšší dávkou furosemidu měli větší výskyt hypotenze, kardiomegalii, hyponatremii a anémii. Analýza v této studii Abdel‑ Qadira ukázala, že vyšší dávky furosemidu, tzn. nad 120 mg/ den, predikují vyšší riziko úmrtí, rehospitalizace a zhoršení renálních funkcí [9]. Obdobný nález ukázala i studie Ahmeda et al, kde dávka furosemidu je cenným „farmakologickým ukazatelem“ kardiorenálního syndromu, jeho stavu, ale i jeho progrese [10].

Léčba inhibitory ACE a blokátory receptorů AT₁ pro angiotenzin II (sartany) koreluje u nemocných s CHSS se zlepšením prognózy, a to i u osob s renální dysfunkcí. Retrospektivní analýza v Minnesotě u více než 2 150 pacientů hospitalizovaných pro zhoršené srdeční selhání ukázala nižší použití inhibitorů ACE při poklesu vypočítané glomerulární filtrace, když při hospitalizaci byly opět nasazeny, snížila se 30denní úmrtnost s relativním rizikem (RR) 0,45, a když pokračovali v léčbě i po propuštění, došlo i k významnému snížení rizika ročního úmrtí (RR 0,72) [11].

Hlavním klinickým problémem po­užití blokátorů RAAS u nemocných s kardiorenálním syndromem je zhoršení renálních funkcí s možnou hyperkalemií [12,13]. V metaanalýze 12 randomizovaných klinických studií s inhibitory ACE u nemocných se srdečním i renálním selháním (sérový kreatinin > 124 µmol/ l) bylo užívání inhibitorů ACE (i přes akutní vzestup sérového kreatininu až o 30 % u ně­kte­rých nemocných, ale se stabilizací v průběhu léčby po dobu dalších 2 měsíců, t.j. bez dalšího vzestupu kreatininu) vysoce prediktivní pro dlouhodobou ochranu renálních funkcí [14].

Beta‑blokátory (BB) nepochybně zlepšují prognózu pacientů s CHSS, důkazy máme pro metoprololsukcinát‑ ZOK, carvedilol, bispoprolol a nebivolol. Použití beta‑blokátorů je bezpečné a prospěšné i pro podskupinu nemocných se sníženou funkcí ledvin. Kardioprotektivní účinek beta‑blokátorů je zřejmě na stupni renálního poškození nezávislý [15,16]. Subanalýza MERIT HF byla zveřejněna v roce 2009 [17]. Autoři studie MERIT HF nemocné rozdělili do 3 skupin podle úrovně renální funkce –  glomerulární filtrace (eGFR):

1. < 0,75 ml/ s/ 1,73 m²;
2. > 0,75 < 1 ml/ s/ 1,73 m² a
3. > 1 ml/ s/ 1,73 m².

Pacienti s eGFR < 0,75 ml/ s/ 1,73 m² byli starší, bylo zastoupeno více žen, měli častější ICHS, častější výskyt hypertenze a diabetes mellitus, častější podávání diuretik a vyšší průměrnou denní dávku furosemidu. Snížení renální funkce bylo významným rizikovým faktorem úmrtí a hospitalizace pro zhoršení srdečního selhání v placebové skupině, u aktivní medikace metoprololem bylo riziko nižší díky pozitivnímu efektu metoprololu CR/ XL ve skupině s eGFR < 0,75 ml/ s/ 1,73 m². U pacientů s eGFR < 0,75 ml/ s bylo 2násobné riziko úmrtí ve srovnání s pacienty s eGFR > 1,0 ml/ s. Tento rozdíl je vysvětlován zejména vyšším rizikem úmrtí na progresi srdečního selhání (HR –  hazard ratio 2,6), riziko náhlé srdeční smrti nebylo zvýšeno významně (HR 1,2).

Použití digoxinu u srdečního selhání v dnešní době je už méně časté než dříve, patří až na 4. místo ve farmakologické léčbě srdečního selhání, po blokátorech RAAS, beta‑blokátorech a diureticích. Protože se eliminuje hlavně ledvinami, musíme u snížené renální funkce snížit dávku a event. prodloužit dávkovací interval. Proto základní dávka bude 0,125– 0,0625 mg 1krát denně nebo obden. Musíme pravidelně kontrolovat plazmatickou koncentraci digoxinu, která má být 0,6– 1,1 nmol/ l [18].

Proteinurie/ (mikro)albuminurie u nemocných se srdečním selháním

Albuminurie (proteinurie) je u nemocných se srdečním selháním častá, zvláště když je spojena s renálním selháváním a souvisí s objemovým přetížením, s hypertenzí, diabetem a zánětlivými onemocněními [19]. Albuminurie je ukazatelem ledvinového postižení a může být přítomna ještě před laboratorním poklesem ledvinných funkcí [20]. Ve studii VAL‑ HeFt mělo 5,6 % pacientů vypočítanou GF ≥ 1 ml/ s vs 10 % nemocných s GF < 0,9 ml/ s [20]. V klinické studii GISSI‑ HF byla přítomna renální dysfunkce (GF < 1 ml/ s) u 30 % pacientů bez patologické albuminurie, ale až u 45 % nemocných s mikroalbuminurií a až u 53 % nemocných s patologickou albuminurií [21,22]. Obecně je známo z klinických studií i sledování, že albuminurie zhoršuje prognózu nemocných s kardiovaskulárním onemocněním, diabetes mellitus i renálním postižením [23,24].

V klinické praxi je výhodné vyšetření poměru albumin/ kreatinin v moči (UACR), vyjadřuje se v mg/ mmol a fyziologický nález je u mužů < 2,5 a žen< 3,5, mikro­al­bumi­nurie 2,6– 29,9 (ženy 3,6– 29,9), proteinurie 30– 69, těžká proteinurie ≥ 70 [25].

Ve studii CHARM byli pacienti se zvýšeným UACR starší, měli horší renální funkce a vyšší výskyt cukrovky. Byli častěji rehospitalizovaní a při vstupu do studie byli ve vyšší třídě NYHA (hlavně III. a IV.) [22]. U nich přítomnost mikroalbuminurie nezávisle predikovala vyšší výskyt nežádoucích KV příhod s rizikem (RR) pro mortalitu 1,62 (oproti nemocným s normoalbuminurií) a přítomnost makroalbuminurie měla RR až 1,76 (vždy statisticky významné) [26].

Anémie u pacientů se srdečním selháním

Anémie je běžná u chronického srdečního selhání s renální nedostatečností. Odhadovaná prevalence u nemocných s CHSS kolísá (12– 50 %) podle referenční hodnoty hemoglobinu. Při metaanalýze více než 150 000 pacientů (34 studií) měla asi 1/ 3 sledovaných osob (37 %) anémii [27]. Prevalence anémie je podobná u systolického i diastolického srdečního selhání.

Anémie je také častá u osob s chronickým onemocněním ledvin (CHOL), a to s prevalencí 27 %, při odhadnuté GF ≥ 1 ml/ s, ale až 75 % u nemocných s terminálním renálním selháním [28]. U pokročilého postižení ledvin se předpokládá, že anémie je způsobena sníženou produkcí erytropoetinu [29], na rozdíl u anémie při srdečním selhání, kde bývají obvykle vyšší hladiny sérového erytropoetinu (ale tato „zvýšená hladina“ je nižší, než možno předpokládat podle stupně anémie) [30]. Teoretickým předpokladem je přítomný „aktivovaný zánětlivý stav“ u CHSS (potlačuje totiž erytropoézu) [31].

U CHSS, ale též u chronického postižení ledvin mohou i jiné faktory přispět k anémii. Jsou to následující faktory:

• a) deficit železa,
• b) deficit vitaminu B₁₂,
• c) deficit folátů,
• d) deficit jiných nutrientů,
• e) ale též hemodiluce (t.j. nepravá anémie) [32].

U obou stavů (CHSS i CHOL) se doporučuje léčba inhibitory ACE, která sama o sobě může přispívat k anémii (potlačuje produkci erytropoetinu a metabolickou degradaci inhibitorů hematopoézy) [33]. Ve studii Go et al (téměř 60 000 pacientů s CHSS) byla prevalence anémie 37 % ve skupině s odhadnutou GF > 1 ml/ s, ale až 82 % v V. třídě CHOL –  terminální selhání ledvin [34]. Tím oba chorobné stavy (CHSS i CHOL) působí synergicky při vzniku anémie. Anemičtí pacienti s CHSS jsou obvykle starší, mají více komorbidit (např. diabetes), mají obvykle nižší TK, více užívají diuretika, jsou ve vyšší funkční třídě NYHA (III, IV), méně tolerují zátěž a mají sníženou kvalitu života [35]. V metaanalýze Groenvelda et al (> 150 000 nemocných s CHSS, minimálně sledovaných 6 měsíců) zemřelo 47 % anemických pacientů, ale pouze 30 % neanemických [27]. V studii COMET (> 3 000 pacientů s CHSS, NYHA II– IV, EF < 35 %) korelovala anémie s výskytem hospitalizací pro zhoršené srdeční selhání, a to s RR 1,43 [36].

Riziko úmrtí při anémii je podobné jak u systolické, tak i diastolické poruchy srdeční funkce levé komory [37], ale více koreluje s intenzitou anémie. U chronického onemocnění ledvin je anémie predikcí vývoje terminálního selhání ledvin, výskytu KV příhod a mortality [38].

Biologické ukazatele (bio­markery) u kardiorenálního syndromu

Myokardiální troponiny mají silnou předpovědní hodnotu jak u nemocných se srdečním selháním, tak u chronického onemocnění ledvin. Plazmatické troponiny jsou zvýšené u 6– 50 % pacientů s akutním srdečním selháním, a toto zvýšení koreluje s rizikem úmrtí a výskytem dalších KV příhod [39]. Na druhé straně však u chronického onemocnění ledvin jsou srdeční troponiny (výrazněji TnT než TnI) také často mírně zvýšené, a to i při absenci srdečního postižení z důvodu snížené glomerulární filtrace [40,41].

Natriuretické peptidy (BNP, NT-proBNP) jsou dalšími užitečnými ukazateli stupně postižení funkce levé komory u srdečního selhání [42,43], přičemž clearance NTproBNP je víc ovlivněna ledvinnou nedostatečností. Natriuretické peptidy predikují prognózu u srdečního selhání se zachovalou funkcí levé komory (diastolické selhání) [44]. Zvýšená sérová koncentrace natriuretických peptidů koreluje při renálním selhání s výskytem KV příhod (metaanalýza 19 studií), kde každý vzestup sérového BNP o 100 pg/ ml koreloval s 35% vzestupem relativního rizika úmrtí [45,46].

Do klinické praxe přicházejí i novější bio­markery:

• a) NGAL (neutrophil gelatinase‑associated lipocalin) –  časný ukazatel akutního poškození ledvin s nezávislou předpovědí prognózy nemocného s kardiorenálním syndromem [47],
• b) cystatin C (serinový inhibitor proteázy) předpovídá významně výskyt KV příhod a celkovou mortalitu u nemocných se srdečním a/ nebo renálním selháním [48].

Plicní hypertenze u kardiorenálního syndromu

Plicní hypertenze (PH) je často přítomná v důsledku zhoršení srdečního selhání, ale také se vyskytuje u chronického onemocnění ledvin, kde se vyskytují i plicní komplikace (syndrom spánkové apnoe, chronická obstrukční plicní nemoc) s následným rozvojem plicní hypertenze (buď zvýšeným tlaku v levé síni –  pasivní PH – či vlivem chronické hypoxie s aktivní vazokonstrikcí plicních kapilár –  aktivní PH).Vznik plicní hypertenze u chronického onemocnění ledvin koreluje s horší prognózou (riziko úmrtí stoupá 3,5krát v porovnání s nemocnými bez PH) [49,50].

Závěr

Vývoj kardiorenálního syndromu u nemocného výrazně zhoršuje prognózu (vzestup mortality, morbidity, opakovaných hospitalizací) v porovnání s těmi, kteří mají „jen“ srdeční selhání nebo „jen“ renální selhání.

Určité faktory dovolují klinikovi přesněji odhadnout prognózu nemocného se srdečním selháním a postižením ledvinných funkcí. Další onemocnění výrazně zvyšují riziko zhoršení obou orgánů (jak srdce, tak ledvin), např. diabetes mellitus, fibrilace síní, ICHS, CHOPN a další. Použití bio­markerů dovoluje průběžně charakterizovat klinický stav těchto nemocných a dává návod, jak tyto nemocné léčit.

Kardiorenální syndrom je vlastně „internistické téma“, tzn. multidisciplinární (kardiolog, nefrolog), poukazuje na to, jak složitý je pacient s tímto syndromem. Rozpoznání jeho klinického stavu dovoluje odhadnout lépe jeho prognózu, výběr dia­gnostických postupů a stanovit správný terapeutický přístup. Prodlužování lidského věku a lepší léčba akutních kardiovaskulárních onemocnění přispívají k tomu, že těchto nemocných je v reálné praxi mnoho a předpokládáme, že budou nadále přibývat.

Práce byla podpořena projektem European Regional Development Fund –  Project FNUSA‑ ICRC (No. CZ.1.05/ 1.1.00/ 02.0123).

prof. MU Dr. Jiří Vítovec, CSc., FESC

www.fnusa.cz

e‑mail: jiri.vitovec@fnusa.cz

Doručeno do redakce: 3. 6. 2013