Co mají společného žilní a tepenná onemocnění?

Súhrn

Žilní a arteriální onemocnění zřejmě mohou mít řadu společných rizikových faktorů. Z hlediska patofyziologického se zřejmě jedná o podobný mechanizmus poškození cévní stěny, na jehož počátku jsou subklinické zánětlivé změny. Mechanizmus vzniku život ohrožujících trombotických příhod může být také podobný u obou skupin onemocnění, a to zejména selháním regulačních vlastností endotelu. Výsledky dosud publikovaných klinických a epidemiologických studií však zatím jednoznačné důkazy o společných faktorech vzniku a komplikací tepenných a žilních onemocnění nepřinesly. V našich studiích jsme zjistili častější výskyt nižšího poměru tlaků kotník/paže u žen s chronickým žilním onemocněním dolních končetin, nenalezli jsme však přímou souvislost mezi známkami preklinické aterosklerózy a výskytem žilních trombóz u pacientů s trombofilními stavy; u této skupiny však jsme však nalezli souvislost mezi tromboembolickými příhodami a hypertenzí. Tepenná i žilní onemocnění mohou tedy být příznivě ovlivněna již zavedenými léčebnými postupy zaměřenými na prevenci kardiovaskulárních onemocnění aterosklerotického původu. Důkazem možného společného ovlivnění tepenných a žilních onemocnění farmaky jsou výsledky rozsáhlé klinické studie, ve které došlo k významnému poklesu nejen kardiovaskulárních příhod, ale i tromboembolických žilních příhod při podávání rosuvastatinu. Dalším slibným lékem pro terapii jak žilních, tak tepenných onemocnění by mohl být glykosaminoglykan sulodexid.

Klíčová slova:
aterosklerotická kardiovaskulární onemocnění – chronická žilní onemocnění – rizikové faktory – trombotické příhody

Úvod

Co si myslíte, že zobrazuje obrázek, na kterém proniká monocyt mezi buňkami endotelu do cévní stěny? Jste-li kardiologové, angiologové, lipidologové, diabetologové či z jiné lékařské profese zaměřené především na léčbu tepenných onemocnění a aterosklerózy, budete přesvědčeni, že se jedná o tepnu a o počátek aterosklerotického procesu, při němž monocyty, potažmo jejich aktivované formy, makrofágy, pohlcují v subintimálním prostoru LDL částice, mění se v pěnové buňky, znehybní, hynou a rozpadají se. Jejich produkty typu metaloproteináz a dalších „útočných“ enzymů pak dále poškozují tepennou stěnu s její následnou dysfunkcí a vznikem aterosklerotických plátů, následně částečně či zcela obturujících tepenné lumen. Nicméně jste-li angiolog/flebolog, s jistotou označíte tento obrázek za ilustraci vstupu monocytu do žilní stěny, jeho aktivaci na makrofág, který svými produkty, opět především metaloproteinázami, poškozuje tentokrát stěnu žíly s následnou dysfunkcí žilní stěny a chlopenního aparátu, žilní insuficiencí, vznikem varikozit, pigmentací, ulcerací, vzácněji trombotických komplikací. Trombotické žilní komplikace navíc mohou vzniknout v žilním systému zcela samostatně a nezávisle na chronických žilních změnách, a to zřejmě při poruše funkce endotelu opět zánětlivými mechanizmy, jsou-li navíc přítomné další rizikové faktory trombózy jako oblenění žilního toku a hyperkoagulační stav cirkulující krve.

V populaci se uvedená tepenná i žilní onemocnění vyskytují doslova masově. Přitom snižují kvalitu života nebo jej přímo ohrožují. Jedná se tedy o jedna z nejzávažnějších onemocnění naší populace. K jejich léčbě a prevenci je však nutné znát co nejlépe mechanizmy jejich vzniku; řadu z nich přitom mohou obě skupiny onemocnění sdílet a identifikace těchto znaků by mohla pomoci vytipovat nejvíce ohrožené jedince a stanovit u nich optimální léčebný přístup. Znalosti v této oblasti sice nejsou zdaleka vyčerpávající, přesto je velmi pravděpodobné, že tepenná a žilní onemocnění skutečně sdílejí daleko více společných rysů než často matoucí společnou zkratku v angličtině: CVD (CardioVascular Disease × Chronic Venous Disease). Cílem tohoto článku je stručně shrnout dosavadní znalosti o možných společných rysech tepenných/aterosklerotických a žilních onemocnění.

Patofyziologické mechanizmy

Pokud bychom měli zjednodušeně odpovědět, co mají společného ateroskleróza a chronická žilní onemocnění, bylo by v tuto chvíli nejsprávnější odpovědí, že chronické a subklinické zánětlivé změny cévní stěny popsané v úvodu. V případě aterosklerózy postihuje zánět stěnu tepny na základě průniku monocytů/makrofágů a jejich interakce s modifikovanými LDL částicemi, které se do tepenné stěny dostávají z krevního oběhu při jejich nadměrném počtu v cirkulaci [1]. V případě chronického žilního onemocnění není provokující moment vstupu monocytů/makrofágů zcela objasněn, nejčastěji je uváděna žilní hypertenze, i když stále není jasné, v jakém kauzálním vztahu se zánět žilní stěny a žilní hypertenze nalézají [2]. Nelze vyloučit, že provokujícím faktorem postižení žilní stěny by mohly být i některé dyslipidemie [3].

Epidemiologie a klinické studie

Jak již bylo uvedeno, výskyt tepenných a žilních onemocnění je velice častý. Kardiovaskulární onemocnění aterosklerotického původu jsou stále hlavní příčinou úmrtnosti v našich zemích a zodpovídají za 45–50 % všech úmrtí mužů i žen [4]. V absolutních číslech zemřelo v naší zemi v roce 2011 (poslední dostupná data) jenom na ischemickou chorobu srdeční 13 000 mužů a 14 000 žen. Oficiální mortalitní data u tromboembolické choroby nemáme, ze stejného zdroje však vyplývá, že byla příčinou hospitalizace v přibližně 22 000 případů (z celkových 319 000 případů hospitalizací) [4]. Výskyt chronických žilních onemocnění také není v oficiálních statistikách dostupný. V řadě epidemiologických studií se výskyt v populaci odhaduje mezi 8–80 %, nejčastěji se udává číslo 25 %. Výrazný rozptyl je dán poměrně obtížnou klinickou definicí chronických žilních onemocnění [5–7].

Z hlediska souvislosti aterosklerotických změn a chronické žilní nedostatečnosti je k dispozici velmi málo studií zaměřených na neselektované populace. Jednou z největších je naše studie na populaci žen Prague Pre- and Postmenopausal Female Study (3PMFs), u kterých jsme analyzovali vztah poměru systolických tlaků kotník/paže ke známkám chronické žilní nedostatečnosti vyjádřeným jako subjektivní obtíže u téměř 1 000 žen z Prahy 4 [8]. Všechny účastnice vyplňovaly standardizovaný dotazník hodnocení příznaků chronického žilního onemocnění dolních končetin [9]. U žen se závažnými žilními příznaky byla oproti ženám bez příznaků nalezena významně vyšší prevalence patologických hodnot poměrů systolických tlaků na kotnících a pažích < 0,91. Ženy s příznaky byly oproti ženám bez příznaků starší, měly významně vyšší výskyt ischemické choroby srdeční, vyšší index tělesné hmotnosti, větší obvod pasu, vyšší hodnotu sérových triglyceridů, vyšší hodnotu sérového C-reaktivního proteinu a nižší hodnotu HDL-cholesterolu. Po standardizaci na věk přetrvával u symptomatických žen významně vyšší výskyt ischemické choroby srdeční, vyšší index tělesné hmotnosti, větší obvod pasu a vyšší sérové triglyceridy. Ženy se závažnými příznaky pak byly oproti ženám zcela bez příznaků starší, měly významně vyšší výskyt ischemické choroby srdeční a jiných onemocnění na podkladě aterosklerózy a byly častěji léčeny hypolipidemiky. Tyto rozdíly zůstaly významné i po standardizaci na věk. Prokázali jsme tedy, že příznaky chronických žilních onemocnění jsou spojeny s nepříznivými výsledky tlakového indexu kotník/paže, s vyšší incidencí rizikových faktorů aterosklerózy a s vyšší incidencí aterotrombotických komplikací. Možná souvislost chronického žilního onemocnění s nadváhou byla v naší populaci již popsána, a to jako primární a hlavní příčina vzniku žilních varixů i jako součást dalších onemocnění s těmito stavy spojenými [10].

Daleko větší pozornost než souvislosti tepenných a chronických žilních onemocnění je věnována souvislosti akutních forem aterosklerotického procesu typu infarktu myokardu a tromboembolické choroby. Je to logické, neboť tato onemocnění přímo ohrožují životy. Potřebu hledání nových netradičních rizikových faktorů jak tepenných, tak především žilních onemocnění podporuje skutečnost, že až 50 % případů žilních trombóz a plicních embolií nemá jasně definovanou příčinu [11–13]. Podobné procento se udává i pro kardiovaskulární příhody aterosklerotického původu, i když např. ve studii INTER-HEART bylo toto procento v případě infarktů myokardu pouze 10 % [14], pokud byla sledována poměrně rozsáhlá skupina rizikových faktorů. V prevenci žilních chorob a zvláště v prevenci tromboembolických příhod mohou hrát významnou roli právě klasické kardiovaskulární rizikové faktory, které jsou tradičně spojovány výhradně se vznikem aterosklerózy. K nim se v posledních letech přidala i především mírná forma renálních onemocnění; i u nich byla nedávno v 5 spojených prospektivních studiích zjištěna souvislost s žilními tromboembolickými příhodami [15].

Ovlivnění těchto rizikových faktorů, především obezity a hypertenze, může (např. u nemocných s trombofilními stavy) snížit riziko žilní tromboembolické příhody. Ačkoliv má hodnocení vlivu preklinické aterosklerózy na zvýšení prokoagulačních mechanizmů a následně na zvýšení rizika žilní trombózy jistě patofyziologické opodstatnění, je nutné k definitivnímu potvrzení či vyloučení přítomnosti vztahu preklinické aterosklerózy a tromboembolických příhod a ke zlepšení rizikové stratifikace nemocných s trombofiliemi získat další informace především z rozsáhlejších prospektivních studií zaměřených i na specifické vysoce rizikové skupiny pacientů a na odpovídající spektrum rizikových faktorů. Data v této oblasti nejsou však stále zdaleka jednoznačná. V řadě studií byla prokázána souvislost kardiovaskulárních onemocnění aterosklerotického původu nebo jejich rizikových faktorů s tromboembolickými komplikacemi [16–21], v dalších však toto prokázáno nebylo [22–25]. V rozsáhlé metaanalýze však vztah některých kardiovaskulárních faktorů a žilní trombózy nalezen byl, jak zobrazuje tab. 1 dle Ageno W et al [18]. Téměř všechny tyto práce vycházely z obecné populace. V našich vlastních studiích jsme se zaměřili na (z hlediska tromboembolických komplikací) vysoce rizikové pacienty s trombofilními stavy a známky preklinické aterosklerózy sledované ultrazvukem. Ani v této skupině jsme sice nenašli výraznou souvislost tromboembolických příhod s preklinickými známkami aterosklerózy – na rozdíl od podobné studie slovinských autorů [26,27] – nalezli jsme ale souvislosti s klasickými rizikovými faktory: hypertenzí a nadváhou [28]. Ani v následné longitudinální studii jsme však souvislost tromboembolických příhod s progresí preklinických známek aterosklerózy, změnami v prevalenci hypertenze, s podáváním inhibitorů 3-hydroxy-3-metylglutarylkoenzym A-redukázy (statinů) ani se změnami dalších hlavních rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění neprokázali [29].

Nepřímým, ale poměrně silným důkazem je současné ovlivnění obou onemocnění v placebem kontrolovaných intervenčních studiích. Tento důkaz máme nyní u statinů, konkrétně u rosuvastatinu použitého ve studii JUPITER (Justification for the Use of Statin in Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), v níž kromě redukce kardiovaskulárních příhod došlo i k redukci výskytu tromboembolických komplikací [30]. Tento účinek nebyl závislý na hypolipemických účincích, a proto se nabízí v této skupině léků popsaný účinek převážně protizánětlivý. To dále podporuje hypotézu zmíněnou na počátku tohoto článku o subklinickém difuzním cévním zánětu jako společném jmenovateli aterosklerotických tepenných a žilních onemocnění.

Mezi léky používané s úspěchem u chronických žilních onemocnění a zároveň zvažované i k léčbě tepenných onemocnění aterosklerotického původu patří i glykosaminoglykan sulodexid [31,32], který zlepšuje reologické vlastnosti krve, má i antitrombotické účinky a dle některých studií by mohl snižovat i celkový výskyt kardiovaskulárních příhod. Nejspolehlivější data máme zatím pro tento lék především u léčby venózních onemocnění. Nicméně byl popsán i jeho příznivý účinek např. na klaudikační interval u pacientů s ischemickou chorobou dolních končetin [32]. Z hlediska dalších léčebných postupů pro tepenná i žilní onemocnění jsou k dispozici i práce na menším počtu pacientů, které prokazují příznivý efekt perkutánní intervence u stenotických tepen dolních končetin na hojení ulcerací způsobených chronickou žilní insuficiencí [33]. Na opačném konci spektra léčebných metod pak stojí režimová opatření; na větším počtu osob bylo prokázáno, že dieta doporučovaná k prevenci kardiovaskulárních onemocnění snižuje i výskyt tromboembolických příhod [34].

Závěr

I když jsou choroby tepen a žil často vnímány jako dvě zcela oddělené entity bez vzájemných souvislostí, ukazuje se, že vykazují řadu společných patofyziologických mechanizmů a sdílejí řadu společných rizikových faktorů. Na počátku obou onemocnění stojí zřejmě subklinický zánět, při kterém dochází k poškození tepenné či žilní stěny monocyty/makrofágy a jejich produkty, především metaloproteinázami. Pro tepenná i pro žilní onemocnění je dále charakteristická narušená funkce endotelu a přítomnost rizikových faktorů, jako je nad­váha, hypertenze, kouření, diabetes mellitus a dyslipidemie. Některé z uvedených rizikových faktorů byly dříve zmiňovány výhradně v souvislosti s aterosklerózou, nověji se však ukazuje, že představují riziko i pro onemocnění žilní.

Z hlediska klinického využití by tedy mohly být obě skupiny onemocnění příznivě ovlivněny již zavedenými léčebnými postupy zaměřenými na prevenci kardiovaskulárních onemocnění – redukcí váhy, vhodnou fyzickou aktivitou, dietou s dostatečným množstvím zeleniny, kontrolou krevního tlaku a dyslipidemie. Navíc máme k dispozici zajímavá data z hlediska účinnosti jedné skupiny hypolipemik – statinů, která by také mohla zásadně ovlivnit jak proces aterosklerózy, tak patologické změny v žilní stěně vedoucí k tromboembolickým příhodám. V případě žilních onemocnění se však zřejmě u statinů uplatňují především jejich účinky protizánětlivé. Nově diskutovaným lékem, který by mohl příznivě ovlivnit jak tepenné, tak žilní onemocnění, je sulodexid, který má zřejmě výrazné protektivní účinky na endotel jak v tepenných, tak v žilních řečištích. Na úplný závěr si dovoluje přehledně shrnout možné společné mechanizmy a vývoj tepenných a žilních onemocnění na schématu.

Tato práce byla podpořena grantem NT/12185–5/2011 a prostředky z Evropské komise – program „CEVKOON“ (č. CZ.2.16/3.1.00/22126).

MUDr. Jan Piťha, CSc.

japi@ikem.cz

Laboratoř pro výzkum aterosklerózy Centra experimentální medicíny IKEM, Praha

www.ikem.cz

Doručeno do redakce: 6. 10. 2014

Přijato po recenzi: 14. 10. 2014