LDL-aferéza v léčbě familiárních hyperlipoproteinemií

Súhrn

LDL-aferéza je extrakorporální eliminační metodika, která usiluje o pokud možno specifické odstranění LDL-cholesterolu z cirkulující krve. V současnosti je používáno 6 účinných metod k selektivnímu odstranění LDL-cholesterolu. Mezi hlavní indikace k léčbě LDL-aferézou patří diagnózy homozygotní familiární hypercholesterolemie, heterozygotní familiární hypercholesterolemie refrakterní nebo při intoleranci k standardní léčbě, a dále pacienti se zvýšením lipoproteinu(a) refrakterní nebo intolerantní k farmakoterapii. Dosud však není jednoty o tom, jaká hladina LDL-cholesterolu je rozhodující pro zahájení LDL-aferézy, názory se liší i v jednotlivých státech. I když neexistují klasické velké randomizované studie, existuje dostatečný počet dobře řízených studií k tomu, aby v celém světě bylo uznáváno, že je efekt LDL-aferézy na kardiovaskulární prognózu u závažné hypercholesterolemie významný.

Klíčová slova:
ateroskleróza – hypercholesterolemie – hypolipidemická léčba – kardiovaskulární onemocnění – LDL-aferéza

Úvod

Léčba familiární hypercholesterolemie (FH) je obecně oproti nedávné minulosti podstatně účinnější, ale přesto zbývají pacienti, u nichž nelze docílit přijatelně nízkých hodnot LDL-cholesterolu – jde o pacienty rezistentní k léčbě, netolerující dostatečně vysoké dávky léků či pacienty alergické na léky, anebo jde o kontraindikaci léků (např. v těhotenství). Toto malé a zmenšující se procento pacientů se recentně odhaduje asi na 1 % [16]. Vzhledem k poměrně frekventní incidenci FH to však není číslo zanedbatelné. V České republice by mohlo jít o asi 10 homozygotů a asi 200 heterozygotů. Tento počet však není v současné praxi možno léčit ani v zemích s nejvíce rozšířenou sítí center, používajících v léčbě metodu LDL-aferéz, jako je Německo (léčí asi 1 500 pacientů, ale je to jen 30–50 % těch, u nichž by byla léčba indikovaná) [16]; v ČR jsou současné možnosti asi 3krát menší.

Vymezení pojmů

LDL-aferéza je extrakorporální eliminační (EE) metodika, která usiluje o pokud možno specifické odstranění LDL-cholesterolu z cirkulující krve. Je obecně řazená mezi léčebné (hem)aferézy (což jsou metody odnětí nežádoucích krevních elementů nebo patogeneticky účinných substancí vyskytujících se v plazmě – jde např. o léčebnou plazmaferézu, leukocytaferézu, trombocytaferézu, erytrocytaferézu a další). Je prováděna specializovanými hemaferetickými pracovišti, řazenými v ČR mezi hematologická nebo transfuziologická pracoviště, jinde ve světě většinou mezi nefrologické subspecializace.

Historická poznámka

První extrakorporální eliminací LDL-cholesterolu byly klasické léčebné plazmaferézy (tj. prosté odstranění či výměna plazmy). Úspěšné použití plazmaferézy v léčbě FH bylo poprvé popsáno Thompsonem et al v roce 1975 [36]. Již v roce 1980 byla tato léčba zahájena v Československu [17]. Plazmaferéza je zcela nespecifická, protože znamená prosté odnětí plazmy a její náhradu náhradními roztoky. S žádaným odstraněním LDL-cholesterolu tedy odstraníme řadu užitečných substancí. Podle některých názorů se obvykle musí k odstranění 1–2 g patologické bílkoviny odstranit až 150 g jiných bílkovin [30]. Budoucnost proto patřila specifičtějším metodám, jako je klasická LDL-aferéza imunoadsorpční metodou, zavedená Stoffelem a Borbergem roku 1981 [34] a používaná dosud, v Československu poprvé použitá roku 1996 [6]. Pozornost v celém světě byla věnována samozřejmě především nejtěžší formě FH – homozygotním nemocným. Podle PubMed bylo za posledních 10 let do roku 2013 publikováno 47 článků a léčeno 243 pacientů s homozygotní FH [37]. Pokud jde o heterozygotní formy rezistentní FH, v PubMed bylo problematice heterozygotů FH věnováno za léta 2003–2013 celkem 20 prací o léčbě 213 pacientů [37].

Terminologická poznámka

Pojem LDL-aferéza doporučil prof. Arens (Rockefeler Univeristy) roku 1983 prof. Borbergovi pro Stoffelovu a Borbergovu metodu odstraňování LDL-cholesterolu imunoadsorpcí na principu reakce antigen-protilátka [7]. Tuto metodu klinicky rozpracoval Borberg a jeho kolektiv [8] a zprvu byl originální název „LDL-aferéza“ používán pouze pro tuto metodu. V současné době je však tento název všeobecně používán pro všechny metody selektivní extrakorporální eliminace LDL-cholesterolu a toto pravidlo respektujeme v této publikaci. Někteří autoři dávají přednost názvu „lipidaferéza“ nebo „lipoproteinaferéza“. Další poznámku zaslouží pojem „selektivní“. Někteří autoři namítají, že selektivní metoda na molekulární úrovni v současnosti neexistuje. Přesto se pojem „selektivní“ metoda eliminace LDL-cholesterolu běžně používá [37,40], protože vystihuje snahu o odstranění jen LDL-cholesterolu a co možno nejmenšího množství dalších substancí, a tím také o vymezení pojmu od prosté výměny plazmy.

Principy současných metod LDL-aferézy

V současnosti je používáno 6 účinných metod k selektivnímu odstranění LDL-cholesterolu (tab. 1). Principy lze jednoduše sumarizovat: LDL-cholesterol lze z krve oddělit buď imunoadsorpcí, iontovou vazbou, filtrací, anebo precipitací. Dvě metody odstraňují LDL-cholesterol přímo z plné krve (DALI a dextransulfátová přímá adsorpce), další čtyři primárně získávají plazmu buď centrifugací, nebo filtrací a s ní dále pracují.

Na našem pracovišti se extrakorporálními eliminačními metodikami dlouhodobě zabýváme. Pokud jde o eliminaci LDL-cholesterolu, vybrali jsme po seznámení se se všemi výše uvedenými metodami k dlouhodobé terapii 2 metodiky, které jsou vysoce účinné, bezpečné a relativně ekonomicky v našich podmínkách výhodné: vlastní modifikaci klasické Stofellovy a Borbergovy LDL-aferézy [7,8] – imunoadsorpci, a jako druhou metodu filtraci plazmy (plazmafiltraci) – jde o modifikaci dvojité filtrace plazmy, při níž se k oddělení plazmy nepoužívá filtr, ale centrifugační separátor.

Klasická imunoadsorpční LDL-aferéza

Klasickou imunoadsorpční LDL-aferézu zobrazuje sché­ma 1: krev je odebírána z periferní žíly, z krve je oddělena plazma centrifugačním separátorem (může být použit i membránový separátor). Plazma je dále čerpána do dvojice (páru) adsorberů uložených v řídicím adsorpčně-desorpčním automatu. Adsorbery obsahují sepharózu, na kterou je kovalentně navázána ovčí protilátka proti lidskému apoproteinu B, takže imunologickou reakcí antigen-protilátka je v adsorberu zachycena bílkovina obsahující apoprotein B. První adsorber je po průtoku určitého množství plazmy zaplněn a pak automat přepne na druhý adsorber. Zaplněný adsorber je promýván fyziologickým roztokem, potom glycinem o nízkém pH (1,8–2,4), čímž se apoprotein B uvolní z vazby a odtéká do odpadu. Potom je tento adsorber promyt pufrem PBS (tím se upraví pH), následně ještě fyziologickým roztokem a je připraven k dalšímu použití. Systém páru adsorberů tak pracuje střídavě a opakovaně, až je docíleno žádaného snížení množství LDL-cholesterolu (teoreticky neomezený počet cyklů). V praxi je promýváno průměrně 1,5 objemu plazmy, což při přítoku z periferní žíly trvá asi 3–5 hodin. Antikoagulace je zajištěna úvodním bolusem heparinu (4 000 j) a pak kontinuálním přidáváním ACD-A (acidum citricum + dextróza) v poměru 1 : 22. Adsorpční kolony mohou být pro daného pacienta používány opakovaně, garantuje se 50 použití (což je ekonomicky výhodné). Mezi jednotlivými procedurami jsou adsorbery zaplněny roztokem NaN₃ a uloženy v chladničce. Nevýhodou je styk plazmy s ovčí protilátkou.

Plazmafiltrace (dvojitá filtrace plazmy – double plasma filtration)

Plazma, získaná stejným postupem jako u imunoadsorpce, je proháněna „druhým stupněm“ – filtrem. Rozhodující je velikost pórů filtru, používají se filtry o velikosti průduchů 30–40 nanometrů. Sami používáme filtry Evaflux 4A (Kuraray, Osaka, Japonsko). Jde o simultánní odstranění LDL-cholesterolu, ale i spektra některých dalších vysokomolekulárních bílkovin (např. α₂-makroglobulin, fibrinogen, Lp(a), von Willebrandův faktor, IgM, fibronektin a multimerický vitronektin), proto touto metodou léčíme pacienty se současně zvýšeným fibrinogenem. Odstraňováním výše definovaného spektra reologicky účinných proteinů se mění reologické vlastnosti krve. Jde tedy také o formu lékařské reoterapie [5]. Proto pro tuto metodiku používáme termín reohemaferéza nebo reoferéza, zavedený německými autory [8,20].

Průtok plazmy je opět kontinuální, množství zpracované plazmy je 1,5 tělesného objemu plazmy (vypočteno separátorem). Antikoagulace se provádí kombinací heparinu (bolus i.v. v úvodu) a ACD-A. Schematicky princip znázorňuje schéma 2.

Indikace k LDL-aferéze u FH

Ve světě bylo dosud publikováno několik prací o indikacích k LDL-aferéze [12,18,37,39,40]. Podle Thompsona [37] jsou 3 hlavní indikace k léčbě LDL-aferézou:

• homozygotní familiární hypercholesterolemie (HFH)
• heterozygotní familiární hypercholesterolemie refrak­terní nebo při intoleranci k standardní léčbě
• pacienti se zvýšením lipoproteinu(a) refrakterní nebo intolerantní k vysokým dávkám kyseliny nikotinové

Dosud však není jednoty o tom, jaká hladina LDL-cholesterolu je při FH rozhodující pro zahájení LDL-aferézy, názory se liší i v jednotlivých státech (tab. 2).

Striktní jsou kritéria v Německu [12]. Cílové hodnoty LDL-cholesterolu jsou podle posledního konsensu European Atherosclerosis Society u pacientů s FH < 2,5 mmol/l a u pacientů s FH a projevy ICHS nebo diabetem < 1,8 mmol/l [18]. Není ani úplná jednota v tom, kdy se má začít s LDL-aferézou u dětí, zejména homozygotů. Jisté je, že je třeba začít časně. Thompson et al (2010) doporučují zahájit léčbu v 7 letech věku [35], Graesdal et al (2012) ve věku 3–5 let [13], Dann et al (2013) při dosažení hmotnosti 14 kg [10], což odpovídá v České republice věku asi 3 roky. European Atherosclerosis Society Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia z roku 2014 doporučuje začít v 5 letech, nejpozději v 8 [9].

Vliv LDL-aferézy na kardiovaskulární riziko u FH

„Tvrdá“ data podle klasických pravidel (evidence based medicine), tj. randomizovaných velkých mezinárodních, prospektivních, zaslepených a placebem kontrolovaných studií, která by detailně zhodnotila vliv LDL-aferézy na kardiovaskulární riziko u homozygotů familiární hypercholesterolemie, nemáme. Existuje ovšem dostatečný počet dobře řízených studií k tomu, aby v celém světě bylo uznáváno, že efekt LDL-aferézy na prognózu FH je prokázán do této míry:

• úspěch LDL-aferézy u homozygotů se pokládá za nesporný [9,14,18,37,38], podle znalců dokonce v tomto směru není třeba dalších studií [37]
• pokládá se rovněž za prokázané, že u heterozygotní FH s postižením koronárních tepen je LDL-aferéza jednoznačně prospěšná [9,14,18,22,27,38]
• u heterozygotů při progredující ateromatóze bez postižení koronárních tepen je nejspíše také vhodná, ale je nutno ještě některé detaily dořešit [12,28,37]

Z hlediska medicíny založené na důkazech (evidence based medicine) je do budoucna obtíž v tom, že obvyklá klasická prospektivní randomizovaná studie je z etických důvodů již nevhodná [37]. I když tomu ale tak je, platí stále, že nejdůležitější ukazatel efektu léčby je délka přežití [7]. V období, než byla léčba LDL-aferézou dostupná, se pacienti s HoFH zřídka dožili 3. decénia [38]. Podle klinického pozorování se však v současnosti dožívají pacienti s HoFH, léčení všemi dostupnými prostředky, řádově 4.-5. decénia [9]. Proto je oprávněné tvrzení, že LDL-aferéza významně (i když to není změřeno exaktně) prodlužuje přežití. LDL-aferéza také prokazatelně snižuje riziko ICHS u heterozygotní FH [3].

Výhody a omezení LDL-aferézy

Rozsáhlá data, která máme k dispozici z registrů pro aferézy, a zkušenosti z velkých center potvrzují klinický benefit pravidelné a dlouhodobé léčby LDL-aferézou zejména u HoFH (tab. 3). Poměr nákladů a efektivity léčby je rovněž jednoznačně pozitivní [9].

Jednoznačná výhoda platná pro současné metody (a to pro všech 6 metod LDL-aferézy) je, že sníží v krátké době LDL-cholesterol hluboce pod normu (naše cílová hodnota je 0,5–1 mmol/l na konci procedury). Obecně se udává jako úspěšné průměrné snížení LDL-cholesterolu o 70–80 % [26], naše výsledky z poslední doby ukázaly 80–90 % [21]. Tohotu efektu nelze docílit žádným jiným dosud známým (např. medikamentózním) způsobem. Po LDL-aferéze proto vznikne velmi důležitá asi jednotýdenní perioda hypocholesterolemie, během níž se redistribuuje LDL-cholesterol z tkání. Dojde ovšem k opětnému poměrně rychlému vzestupu hladiny LDL-cholesterolu a původní hladiny je dosaženo asi za 2 týdny (u homozygotů pomaleji, u heterozygotů rychleji – podle poměrně složité „rebound“ dynamiky a procesu odbourávání – [26,35], graf. Proto je nutno výkony v přesně definovaných intervalech opakovat.

LDL-aferéza je také jako jediná možná v těhotenství, kdy jsou statiny i ezetimib kontraindikovány a díky léčbě LDL-aferézou může těhotenství někdy hladce proběhnout i u homozygotních pacientek [4].

Omezením při LDL-aferéze jsou především cévní problémy. Dobrý přítok krve do přístrojů někdy nezajistí periferní žíly, zejména u dětí. Provádějí se A-V shunty, což přináší obvyklé možnosti komplikací, jako jsou infekční nebo trombotické problémy. Pokud jde o dospělé, zpravidla vystačíme s periferními žilami. Další problém je časová ztráta pro nemocné, a to nejméně půl dne, často celý den – samotná procedura trvá 3–5 hodin, čas zabere doprava do centra a po výkonu se cítí někteří nemocní unavení. Bolestivý je jen vpich do žil, ale při výkonu je nepohodlím nutnost ležet v klidu, obvykle s jehlami zavedenými do žil obou horních končetin. Další komplikace LDL-aferézy jsou řídké, jde o slabost, nevolnost, krátkodobá hypotenze, obtíže z hypokalcemie (může ji působit předávkování antikoagulans – ACD-A) aj; komplikace jsme zaznamenali u 3,1 % pacientů [21]. Obdobný výsledek udává celosvětový registr WAA (World Apheresis Registry), do nějž údaje o všech výkonech pravidelně hlásíme.

Výhled do budoucna

I když je v poslední době k disposici nebo ve vývoji několik účinných nových hypolipidemik, nepokládá se za pravděpodobné, že by bylo možno dosáhnout cílových hodnot LDL-cholesterolu zejména u homozygotů bez LDL-aferézy [25,32]. Naopak se však předpokládá pozitivum, že by se vytvořily kombinace nejúčinnějších a nejekonomičtějších postupů – kombinace léků a LDL-aferézy, aby bylo možno u více pacientů dosáhnout nejoptimálnějších cílových hodnot tak, že by se progrese FH nejen pozastavila, ale zcela odstranila. Bude také možno více přihlížet k vedlejším účinkům, přáním pacientů (upravit časový harmonogram podle možností pacientů bez následků na omezenou účinnost) a regulovat intenzitu LDL-aferéz (snížit frekvenci nebo mohutnost pro pacienta nepříjemných procedur).

Situace v České republice

EE cholesterolu používáme na našem pracovišti od roku 1994, zprvu plazmaferézu, od roku 1996 LDL-aferézu. Homozygotní pacienti jsou soustřeďováni do našeho centra z České republiky. Dlouhodobě sledujeme 14 pacientů s FH (8 mužů, 6 žen) ve věku 28–70 let (věkový průměr 52,5 roků; medián 57 let; rozmezí 28–70 let). Jedná se o 5 homozygotů FH, u nichž je věkový průměr nižší – 35 let (rozmezí 28–59 let) a 9 heterozygotů FH s věkovým průměrem 59 let (rozmezí 48–70 let). Medián sledování pacientů je 8,5 roku (rozmezí 1–17 let). 10 pacientů je léčeno imunoadsorpcí (5 homozygotů a 5 heterozygotů) a 4 pacienti reohemaferézou (2 muži, 2 ženy, všichni heterozygoti). Od roku 1996 bylo na našem pracovišti provedeno celkem 1 922 výkonů, z toho 1 590 LDL-imunoadsorpcí a 332 reohemaferéz. Průměrná hodnota cholesterolu a LDL-cholesterolu byla před výkonem 5,34 a 3,12 mmol/l u imunoadsorpcí, u reohemaferéz 5,07 a 2,86; po výkonu 1,73 a 0,72 (pokles o 72 a 85 %), resp. 1,96 a 0,97 mmol/l (pokles o 61 a 66 %). Ve sledovaném období nedošlo ke vzniku nové koronární příhody ani k úmrtí žádného pacienta léčeného LDL-aferézou.

Závěr

LDL-aferéza účinně a relativně selektivně odstraní 70–80 % LDL-cholesterolu u homozygotních nebo těžkých heterozygotních pacientů. I když rychle dochází k tzv. rebound fenoménu, může zajistit průměrný pokles (time-average reduction) LDL-cholesterolu asi o 40 %. Oproti plazmaferéze nemá klinicky negativní dopad na HDL-cholesterol, albumin nebo imunoglobuliny. I když neexistují klasické velké randomizované studie, pokládá se její pozitivní efekt na kardiovaskulární prognózu u FH za prokázaný.

Práce byla podpořena projekty IGA MZ ČR NT/12287–5 a PRVOUK P37/12.

prof. MUDr. Vladimír Bláha, CSc.

blaha@lfhk.cuni.cz

III. interní gerontometabolická klinika LF UK a FN, Hradec Králové

www.fnhk.cuni.cz

Doručeno do redakce 29. 9. 2014

Přijato po recenzi 15. 10. 2014