Může léčba hypertenze ovlivnit výskyt demence?

Súhrn

Vysoký krevní tlak patří k významným rizikovým faktorům vzniku demence ve vyšším věku. Hledají se souvislosti mezi léčbou hypertenze a snížením rizika zhoršení kognitivních funkcí a demence. Jak ukázaly klinické studie, léčba hypertenze snižuje riziko vzniku demence, ale účinnost různých antihypertenziv ve svém vlivu na výskyt demence je vyjádřena v různé míře. V blízké budoucnosti s prodlužujícím se věkem a výskytem především systolické hypertenze bude demence závažným nejen zdravotnickým problémem. Léčba hypertenze může ovlivnit demenci jak v primární prevenci, tak v sekundární prevenci a v posledních letech se věnuje pozornost možnosti ovlivnění i subklinických poškození mozku vysokým krevním tlakem.

Klíčová slova:
demence – hypertenze – primární a sekundární prevence – subklinická orgánová poškození

Úvod

Zájem o možnost ovlivnění demence léčbou hypertenze je již dlouhodobý. Bohužel některé dřívější prospektivní randomizované studie léčby hypertenze u starších osob, porovnávající aktivní léčbu s placebem, snížený výskyt demence nenalezly: studie SHEP [1], podobně studie MRC [2] a některé další malé studie. Studie léčby izolované systolické hypertenze starších osob SYST-EUR [3] byla první studií, která nalezla snížení výskytu demence při léčbě hypertenze.

Primární prevence demence

Studie Syst-Eur byla původně plánována především na hodnocení účinnosti nitrendipinu v terapii izolované systolické hypertenze u seniorů. Do studie bylo zařazeno 4 695 pacientů průměrného věku 70 let, jejichž systolický krevní tlak (STK) byl vyšší než 160 mm Hg a diastolický nižší než 95 mm Hg. V první, dvojitě slepé fázi studie (průměrné trvání 2 roky), byli pacienti randomizováni na skupinu nitrendipinu (při nedostatečném snížení TK byl přidán enalapril, případně hydrochlorotiazid) a skupinu placeba. Dávkování léčiv bylo takové, aby bylo dosaženo systolického TK 150 mm Hg, s minimálním poklesem o 20 mm Hg.

Výsledky studie ukázaly, že na konci studie poklesl ve skupině placeba (n = 2 297) systolický TK o 13 mm Hg a diastolický o 2 mm Hg a v aktivně léčené skupině (n = 2 398) se snížil systolický TK o 23 mm Hg a diastolický TK o 7 mm Hg. Rozdíly mezi skupinami odpovídaly 10,1 mm Hg pro systolický TK a 4,5 mm Hg pro diastolický TK. Cílového tlaku dosáhlo 21,4 % pacientů ve skupině placeba a 43,5 % pacientů ve skupině aktivní léčby. Aktivní léčba snížila celkový roční výskyt cévních mozkových příhod (CMP) z 13,7 na 7,9 na 1 000 pacientů (snížení o 42 %). Výskyt nefatálních CMP poklesl vlivem léčby o 44 %. Ve skupině aktivní léčby poklesl výskyt všech kardiálních příhod včetně náhlého úmrtí o 26 %. Výskyt nefatálních srdečních příhod v této skupině poklesl o 33 % a fatálních a nefatálních kardiovaskulárních (KV) příhod o 31 %. Aktivní léčba snížila výskyt všech cerebrovaskulárních příhod o 34 %. Vzhledem k těmto výsledkům byla tato dvojitě zaslepená fáze předčasně ukončena a následovala otevřená fáze, trvající v průměru 4 roky (Syst-Eur 2), ve které všichni pacienti dostávali aktivní léčbu. Výsledky ukázaly, že ve skupině léčené od začátku nitrendipinem přetrvávalo snížené riziko iktů a výskyt všech KV příhod zůstal významně snížen až dokonce sledování. Tolerance nitrendipinu i při dlouhodobém podávání byla velmi dobrá, srovnatelná s placebem.

V rámci studie Syst-Eur byl hodnocen také výskyt demence (pomocí tzv. Mini Mental State Examination – MMSE). V průběhu dvojitě zaslepené fáze studie vzniklo 32 nových případů demence (23 bylo diagnostikováno jako Alzheimerova, 2 jako vaskulární a 7 jako smíšená demence). Z těchto 32 případů vzniklo 21 v kontrolní skupině a 11 ve skupině s nitrendipinem. Nitrendipin během zaslepené fáze studie významně snížil oproti kontrole výskyt demence o 57 %. Na konci otevřené fáze přetrvával signifikantně nižší výskyt demencí ve skupině nitrendipinu (o 55 %), přičemž poklesl výskyt Alzheimerovy nemoci i vaskulární demence. Analýza ukázala, že léčba nitrendipinem u 1 000 starších pacientů s hypertenzí po dobu 5 let může zabránit vzniku 20 případů demence.

Výsledky studie SYST-EUR prokázaly, že nitrendipin snižuje výskyt CMP, vaskulární demence i Alzheimerovy nemoci. Zdá se, že ovlivnění snížení výskytu Alzheimerovy nemoci není závislé jen na samotném snížení TK a že dihydropyridinové kalciové blokátory včetně nitrendipinu působí prospěšně i dalšími specifickými mechanizmy. Na rozdíl od většiny ostatních antihypertenziv procházejí hematoencefalickou bariérou a váží se především v oblasti kortexu, talamu a hipokampu, tedy v místech nejčastěji postižených při Alzheimerově nemoci, a prostřednictvím přímé interakce s receptory NMDA (N-metyl-D-aspartát), které jsou spřaženy s kalciovými kanály, zabraňují vstupu vápníku do nervových buněk. Kumulace vápníku v neuronech, která s věkem stoupá, a může být spouštěcím mechanizmem degenerativních procesů nervové tkáně. Další prospěšný účinek nitrendipinu může být zprostředkován reakcí mozkového cévního systému. U pacientů po cévní mozkové příhodě (CMP) byl zkoumán vliv nitrendipinu na cerebrovaskulární průtok. Průměrná hodnota systolického TK poklesla, a přitom krevní průtok jak v postischemické, tak ve zdravé hemisféře vzrostl. I tento účinek může být podkladem příznivých účinků [4].

Byla provedena celá řada dalších studií s blokátory RAS, např. SCOPE, HOPE a další, které měly součástí cílů také ovlivnění kognitivních funkcí a demence.

Studie HYVET a HYVET-COG

Studie představuje první prospektivní, dvojitě slepou studii hodnotící účinnost antihypertenzní léčby ve věkové skupině 80 let a více. Celkem bylo randomizováno 3 845 pacientů průměrného věku 83,6 let na aktivně léčenou skupinu a na placebovou skupinu. Aktivní léčbu tvořil retardovaný indapamid v dávce 1,5 mg. K aktivní léčbě mohl být přidán perindopril v dávce 2 mg nebo 4 mg, pokud nebylo dosaženo cílových hodnot TK pod 150/80 mm Hg. Po 2 letech trvání studie byl průměrný TK v aktivně léčené skupině nižší o 15,0/6,1 mm Hg oproti placebové skupině. Cílových hodnot bylo dosaženo u téměř 50 % pacientů. Celková mortalita byla snížena o 21 % (p = 0,02), výskyt fatálních CMP o 39 % (p = 0,045) a incidence srdečního selhání o 64 % (p = 0,001). Studie HYVET-COG jako součást studie HYVET řešila otázku vztahu mezi léčbou hypertenze a poklesem kognitivních schopností a výskytem demence [5]. Aktivní léčba hypertenze velmi starých osob vede k příznivému ovlivnění poklesu kognitivních schopností a poklesu výskytu demence. Tyto poklesy nedosáhly statistické významnosti, protože studie musela být předčasně přerušena pro významný rozdíl v celkové mortalitě a ve výskytu fatálních CMP (graf 1) [6].

Sekundární prevence demence u nemocných po cévní mozkové příhodě nebo TIA

Studie PROGRESS [7] řešila také možnost ovlivnění demence a pokles kognitivních funkcí po cévní mozkové příhodě nebo TIA antihypertenzní léčbou. Výsledky studie PROGRESS ukazuje tab. Vznik demence byl aktivní léčbou významně snížen, a to o 34 % u nemocných, u nichž došlo ke vzniku recidivy CMP. U nemocných bez recidivy CMP byl výskyt demence stejný. U nemocných bez výchozí poruchy kognitivních funkcí vedla při vzniku recidivy CMP léčba perindoprilem v kombinaci s indapamidem ke snížení vzniku demence dokonce o 50 %. Léčba perindoprilem a indapamidem byla v prevenci vzniku demence a narušení kognitivních funkcí u pacientů po CMP účinná a měla by být využívána v klinické praxi u pacientů po proběhlé mozkové příhodě.

Studie MOSES [8] byla prospektivní randomizovaná a kontrolovaná studie porovnávající u hypertoniků po CMP léčbu AT₁-blokátorem eprosartanem s léčbou blokátorem kalciových kanálů nitrendipinem. Do studie bylo zařazeno 1 405 hypertoniků s anamnézou cévní mozkové příhody prokázané CT nebo magnetickou rezonancí. Léčba opírající se o eprosartan vedla k významnému snížení primárního cíle studie (celková mortalita, kardiovaskulární a cerebrovaskulární příhody) o 21 % ve srovnání s léčbou opírající se o nitrendipin. Rovněž recidivy cerebrovaskulárních příhod byly významně sníženy eprosartanem proti nitrendipinu o 25 %. Ve studii byly sledovány i kognitivní funkce a jejich ovlivnění. Byly provedeny MMSE score, Barthel Index a modifikovaný Rankin Scale. V obou léčebných ramenech bylo dosaženo stejného výsledku.

Prevence subklinických postižení vysokým krevním tlakem

Taktéž subklinickým orgánovým poškozením vlivem vysokého krevního tlaku je v poslední době věnována výrazná pozornost. S možností využít v diagnostice nukleární magnetickou rezonanci (NMR) se otevřel prostor pro zachycení časných orgánových postižení i v mozku. Zdá se, že právě těsná vazba mezi hypertenzí a mozkem je příčinou častých asymptomatických postižení. Léčebné ovlivnění léčbou hypertenze je možné a úzce souvisí s poruchou kognitivních funkcí a demencí (graf 2) [9].

Vzhledem k tomu, že hypertenze se jeví jako hlavní ovlivnitelný rizikový faktor, zdá se logické ověřit nejprve hypotézu, že antihypertenzní léčba může ovlivnit vývoj neurologických poruch. Touto otázkou se zabývala klinická studie PROGRESS MRI, což je podstudie studie PROGRESS [10]. Do této podstudie bylo zahrnuto 192 pacientů (průměrný věk 60 let), z nichž 89 bylo v rameni s aktivní léčbou a dalších 103 pacientů bylo v placebovém rameni. Každý účastník podstoupil na začátku studie vstupní NMR vyšetření mozku a druhé NMR vyšetření po průměrné době sledování 36 měsíců. Obecné riziko nových hyperdenzit bílé hmoty mozku (HBH) bylo o 43 % nižší v terapeutickém rameni než v placebovém rameni, i když tento rozdíl nebyl statisticky významný (p = 0,10). Největší rozdíl byl zjištěn ve skupině pacientů se závažným HBH na prvním NMR snímku. V této skupině nebyly u pacientů zařazených do terapeutického ramene pozorovány žádné nové léze, zatímco v placebové skupině se objem HBH zvýšil o 7,6 cm3 (p = 0,001). Konečně, nedávno ukázala studie PROGRESS, že pacienti s vysokým výskytem HBH mají 7,7krát vyšší riziko závažného poklesu kognitivních funkcí nebo demence (95% CI 2,1–28,6). Tyto předběžné výsledky jsou povzbudivé, protože poprvé ukázaly, že je možné zpomalit rozvoj HBH snížením arteriálního tlaku. Protože se ukázalo, že HBH hrají roli při vzniku a zhoršování poklesu kognitivních funkcí a demence, mohlo by být zpomalení jejích progrese základním kamenem širší strategie prevence demence a kompenzace vaskulárních rizikových faktorů.

Důkazy o důležité prognostické roli subklinického orgánového poškození stále narůstají, a to jak u pacientů s hypertenzí, tak u obecné populace. Při přítomnosti 2 známek orgánového poškození se KV riziko významně zvyšuje a pacient se dostává do vyšší rizikové kategorie. Dosud není z publikovaných dat jasné, zda subklinické orgánové poškození zvyšuje celkové KV riziko u pacientů s vysokým normálním TK, i když přítomnost samotného subklinického orgánového poškození či v kombinaci s dalšími riziky je spojená s dvojnásobným až trojnásobným nárůstem relativního rizika u normotoniků. Guidelines z roku 2007 doporučují zahrnout relativní riziko do rozhodování o léčbě především mladých pacientů a pacientů ve středním věku.

Nepoznaná subklinická orgánová poškození mohou hrát důležitou roli. V některých observačních studiích měli paradoxně vyšší incidenci KV příhod léčení hypertonici než neléčení. To může podporovat představu, že antihypertenzní léčba nemůže snížit vysoké riziko do nízkého z toho důvodu, že antihypertenzní léčba byla zahájena pozdě až v době orgánového poškození. Zjištění subklinického orgánového poškození může vést k časné léčebné intervenci a prevenci další progrese orgánového poškození.

Závěr

Nitrendipin je účinné a bezpečné antihypertenzivum ze skupiny dihydropyridinových kalciových blokátorů, jehož účinnost ve snižování výskytu kardiovaskulárních příhod i v primární prevenci vzniku demencí byla prokázána na základě medicíny založené na důkazech. Proto je léčba nitrendipinem výhodná u starších pacientů se systolickou hypertenzí; právě tito pacienti jsou vznikem kardiovaskulárních příhod i demence zvláště ohroženi. Taktéž efekt léčby v sekundární prevenci vzniku a progrese demencí byl prokázán pro perindopril a indapamid ve studii PROGRESS. S rozvojem diagnostických metod (NMR) se otvírá prostor pro zachycení časných známek poškození cílových orgánů hypertenzí a jejich možné ovlivnění.

prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc.

miroslav.soucek@fnusa.cz

II. interní klinika LF MU a FN u sv. Anny, Brno

www.fnusa.cz

Doručeno do redakce: 4. 2. 2014