Akromegalie a medikamentózní léčba

Súhrn

Akromegalie patří mezi vzácná a závažná onemocnění, základem její léčby je kombinace terapie chirurgické, radiační a medikamentózní. V práci se popisuje případ akromegalie diagnostikované před 10 lety ve stadiu, v němž byla možná již jen parciální resekce hypofyzárního tumoru. Přesto se podařilo dosáhnout dlouhodobé stabilizace stavu kombinací opakovaného chirurgického zákroku, radioterapie lineárním urychlovačem i Leksellovým gama nožem a medikamentózní léčby somatostatinovým analogem oktreotidem a blokátorem receptorů pro růstový hormon pegvisomantem. Dávka oktreotidu i pegvisomantu byla opakovaně měněna podle výsledků vyšetření hladiny IGF1, v současnosti je podáváno somatostatinové analogon Sandostatin LAR 30 mg jednou za 3 týdny a blokátor receptorů pro růstový hormon Somavert 20 mg denně. Přes přítomnost závažné choroby nemocný již po 10 let vede spokojený život. Náklady na finančně náročnou léčbu jsou z etického hlediska plně odůvodněné.

Klíčová slova:
adenom hypofýzy – akromegalie – inzulin-like faktor 1 – medikamentózní léčba – oktreotid – pegvisomant

Úvod

Akromegalie patří mezi vzácná onemocnění [1] a v praxi lékař své znalosti čerpá především ze zkušeností druhých. Jde přitom o chorobu, u které má včasné zahájení komplexní léčby pro osud nemocného rozhodující význam.

K akromegalii vede nadměrná tvorba růstového hormonu po uzavření růstových štěrbin dlouhých kostí [2]. Anatomickým podkladem akromegalie je zpravidla adenom hypofýzy, diagnostikovaných adenomů hypofýzy přitom zřetelně přibývá [3,4].

K projevům akromegalie patří nejen zvětšování akrálních částí těla, ale také vnitřních orgánů, včetně jater a srdce. Důsledkem koncentrické hypertrofie myokardu je relativní insuficience srdečních chlopní, diastolická i systolická dysfunkce a srdeční nedostatečnost [5,6]. Retence sodíku vede ke zvýšení objemu extracelulární tekutiny a mnohdy i k arteriální hypertenzi. K závažným komplikacím neléčené nebo nedostatečně léčené akromegalie patří diabetes mellitus způsobený zvýšenou inzulinovou rezistencí, poruchy lipidového metabolizmu, hyperkalciurie, artropatie a psychické změny, zejména deprese. Deformity skeletu hlavy spolu s otokem a následným zvětšením měkkých tkání vedou nezřídka k útlaku horních cest dýchacích a ke spánkové apnoi obstrukčního typu [7]. Tlak adenomu na optické chiazma bývá příčinou poruch periferního vidění, někdy i bitemporální hemianopsie. K nápadným projevům onemocnění patří změny vzhledu obličeje, včetně růstu dolní čelisti.

Přestože choroba začíná nenápadně, pro její zjištění bývají rozhodující klinické příznaky [8]. Diagnózu je ovšem nezbytné potvrdit biochemickým vyšetřením [9]. Růstový hormon je během dne vylučován v pulzech, jeho sérová hladina proto kolísá [10]. Pro akromegalii svědčí zejména zjištění, že v průběhu dne hladina růstového hormonu neklesá pod stanovenou hodnotu (za hraniční se obvykle považuje hodnota 0,4 µg/l) [11].

V praxi a při screeningu se osvědčilo zejména vyšetřování inzulin-like faktoru 1 (IGF1). Vylučování IGF1 nepodléhá změnám v průběhu dne, zjištěnou hodnotu je pak třeba porovnat s normou platnou pro daný věk a pohlaví. Sledování hladiny IGF1 se osvědčilo také jako cenný ukazatel účinnosti léčby akromegalie [12].

Za rozhodující kritérium pro stanovení diagnózy akromegalie je považován orální glukózový toleranční test, při kterém se sleduje současně kromě glykemie také hladina růstového hormonu. Při akromegalii nedochází po zatížení glukózou k jinak zjišťovanému poklesu hladiny růstového hormonu < 0,4 ng/ml [13].

Pro morfologický průkaz adenomu hypofýzy je metodou první volby magnetická rezonance, při její kontraindikaci indikujeme CT vyšetření.

Při léčbě akromegalie je zpravidla potřeba kombinovat více terapeutických postupů [14]. Základem léčby je chirurgický zákrok [15,16], který při přítomnosti hormonálně aktivního rezidua bývá zpravidla doplňován radioterapií [17], u nás nejčastěji Leksellovým gama nožem [18,19]. Stále významnější místo v terapii akromegalie však zaujímá léčba medikamentózní [20]. Nejdostupnějším, pacienta i zdravotní pojišťovnu nejméně zatěžujícím přípravkem je dopaminergní agonista kabergolin. Při podávání kabergolinu nemocným s hladinou IGF1 > 750 ng/l však lze očekávat jen minimální úspěch [21], kabergolin se ovšem odsvědčil v kombinační léčbě se somatostatinovými analogy.

U hormonálně aktivnějších tumorů jsou indikována depotní somatostatinová analoga oktreotid (Sandostatin LAR) a lanreotid (Somatulin Autogel), podávaná v přibližně 4týdenních intervalech, nejvhodněji hluboko subkutánně [22,23]. Nejúčinnějším lékem hormonálně aktivní akromegalie je blokátor receptorů pro růstový hormon pegvisomant (Somavert) podávaný podkožně, jde ovšem o léčbu finančně náročnou. Účinnost léčby pegvisomantem se sleduje podle poklesu hladiny IGF1, stejného kritéria se používá při rozhodování o dávkách i frekvenci podávání léku [24]. Předpokladem úspěšné léčby je dobrá spolupráce s nemocným [25].

Kazuistika

V roce 2002, ve svých 23 letech, navštívil pacient svého praktického lékaře pro bolesti hlavy. Byl předán do péče neurologa, kterého pak bez zřetelného subjektivního zlepšení navštěvoval po 2 roky. Neurologický nález byl přitom fyziologický, stejně tak výsledek oftalmologického vyšetření a CT vyšetření hlavy. V téže době byl pacient ošetřován na ortodoncii pro předkus dolní čelisti a rozestup zubů.

V listopadu roku 2004 se nemocný zmínil při konverzaci se svou známou lékařkou, která nebyla jeho lékařkou ošetřující, že si musí jít koupit nové lyžařské boty, protože se mu od předchozí zimy opět zvětšily nohy. Lékařka doporučila vyloučit akromegalii. Internista, na kterého se nemocný obrátil, indikoval RTG vyšetření lebky, při kterém se zjistilo zvětšení tureckého sedla. Internista nemocného odeslal k podrobnějšímu vyšetření do endokrinologické ordinace II. interní kliniky LF MU a FN u sv. Anny v Brně.

Ze záznamu o prvním ošetření v endokrinologické ambulanci dne 3. 2. 2005 vyjímáme: nápadně zvětšené ušní boltce a rty, prodloužená dolní čelist se zřetelnými mezizubními mezerami, zvětšené dlaně s prodlouženými a zesílenými prsty na rukou, nemocný nedokáže sundat prsten. Výrazně zvětšené nohy, boty č. 49. Jinak byl interní fyzikální nález fyziologický. Sérová hladina růstového hormonu byla 104 mU/l, IGF1 1 360 µg/l, ostatní laboratorní nález bez pozoruhodností.

Vyšetření magnetickou rezonancí uskutečněné 12. 4. 2005 prokázalo tumor adenohypofýzy o velikosti 4 × 5 × 3 cm, který zcela vyplňoval zvětšenou sellu a vpravo parasellárně zasahoval až do střední jámy lební. Nádor se šířil také presellárně a suprasellárně a vpravo elevoval spodinu pravého frontálního laloku i ventrální polovinu III. komory. Do expanze byl zcela zavzat pravý karotický sifon.

Nemocný byl odeslán ke konzultaci na Neurochirurgickou kliniku ÚVN v Praze – Střešovicích, kde se 12. 5. 2005 uskutečnil chirurgický zákrok z transfenoidálního přístupu. Nález umožnil pouze parciální výkon, proto se 15. 5. 2005 přistoupilo k chirurgickému výkonu z transkraniálního přístupu. Ani tentokrát se však nepodařilo odstranit celý nádor, zejména pro útlak okohybného nervu nádorovými hmotami a pro rezidua nádoru kolem cév subarachnoideálně. Bezprostředně po operaci došlo k ptóze pravého horního víčka.

Ke známkám poklesu hormonální aktivity tumoru po operaci nedošlo, v době od 22. 5. 2005 do 24. 9. 2005 se hodnoty IGF1 pohybovaly od 1 093 do 1 587 µg/l (graf). V září roku 2005 byla proto na endokrinologické ambulanci II. interní kliniky LF MU a FN u sv. Anny v Brně zahájena léčba somatostatinovým analogem oktreotidem, byl podáván Sandostatin LAR 30 mg ve 4týdenních intervalech.

V Masarykově onkologickém ústavu v Brně v době od 1. 11. 2005 do 9. 12. 2005 proběhla radioterapie lineárním urychlovačem v celkové ložiskové dávce 52 Gy. V průběhu radioterapie se objevily prudké bolesti hlavy, které ustoupily po zvýšení dávek kortikoidů, došlo však k rozvoji diabetes mellitus.

Při kontrolním vyšetření magnetickou rezonancí se v květnu roku 2006 zjistilo zmenšení adenomu na 22 × 34 × 33 mm, přetrvávaly však vysoké hodnoty IGF1 (1 268 µg/l), od července roku 2006 se proto Sandostatin LAR podával ve 3týdenních intervalech. Současně se započalo s léčbou blokátorem receptoru pro růstový hormon pegvisomantem, byl aplikován Somavert 20 mg. S přihlédnutím k výsledkům vyšetření hladiny IGF1 se injekce Somavertu podávaly zpočátku jednou týdně a od listopadu roku 2006 2krát týdně. Při této léčbě došlo k postupnému poklesu IGF1 z 1 018 µg/l (30. 10. 2006) až na 400 µg/l (11. 6. 2008).

Norma pro věk pacienta přitom činila 329 µg/l, a byla tedy i nadále překračována. Možnost reoperace byla při chirurgickém konziliu vyloučena, proto se 21. 7. 2008 uskutečnila radioterapie Leksellovým gama nožem. Ozářené reziduum měřilo 17 × 25 × 18 mm.

Hladina IGF1 se sice dále snížila, stále však lehce přesahovala hodnoty normy. Od září roku 2008 se proto přistoupilo k denní aplikaci Somavertu v dávce 20 mg a pokračovalo v podávání Sandostatinu LAR jednou za 3 týdny. Hladina IGF1 se rychle normalizovala a 9. 10. 2008 činila 241 µg/l. Pokus o snížení Somavertu na 20 mg každý 2. den byl však neúspěšný, došlo k opětovnému zvýšení hladiny IFG1 nad normu (v srpnu roku 2009 činila 479 µg/l). Od té doby až do současnosti je Somavert aplikován v dávce 20 mg 5krát až 7krát týdně, a to podle hladiny IGF1. Nemocný při léčbě příkladně spolupracuje.

V srpnu roku 2014 je nemocnému aplikován pegvisomant (Somavert 20 mg) denně a pokračuje se v podávání okreotidu (Sandostatin LAR 30 mg) ve 3týdenních intervalech (graf). Kromě toho již od parciální resekce hypofyzárního tumoru v roce 2005 pacient pro pooperační hypopituitarizmus užívá hydrokortizon, fludrokortizon, levotyroxin a testosteron undekanoát. Diabetes mellitus je od roku 2008 kompenzován dietou.

Při vyšetření 18. 8. 2014 udává nemocný diplopii, poruchy koncentrace, zvýšenou únavnost a občasné bolesti hlavy, pro které na doporučení neurologa užívá antiepileptika. V objektivním fyzikálním nálezu dominují příznaky akromegalie, přetrvává ptóza pravého víčka. Jinak je interní nález fyziologický. Pacient příkladně akceptoval všechny náročné požadavky léčby, své zdravotní problémy dobře zvládá, věnuje se charitě i komunální politice. Zavedená kombinovaná terapie vytváří nemocnému již po 9 let příznivé podmínky pro aktivní život. Ekonomická náročnost medikamentózní léčby je eticky odůvodněná.

Diskuse a závěr

Akromegalie je onemocnění závažné, avšak léčitelné. S potížemi, které by mohly vést ke zjištění choroby, se nemocný dostavil k lékaři 2 roky před rozpoznáním nemoci. Při nedostatečném efektu léčby je třeba opakovaně zvažovat správnost stanovené diagnózy, indikace náročnějšího vyšetřovacího postupu může být ve svém důsledku ekonomicky výhodná. Při zjištění choroby v chirurgicky radikálně léčitelném stádiu lze očekávat celkově nižší náklady na zdravotní péči, než které přináší dlouhodobá farmakoterapie. Nemocný přitom nemůže být znevýhodněn jen proto, že se chorobu nepodařilo dříve rozpoznat.

Popsaný případ napovídá, že ke zlepšení osudu nemocných s akromegalií přispěje především zvýšené povědomí lékařů o akromegalii. Terapii akromegalie řídí endokrinolog, její včasné zjištění však předpokládá spolupráci lékařů mnoha oborů. Podmínkou úspěšné medikamentózní léčby je získání spolupráce nemocného. Ukázalo se, že při náležité argumentaci s nákladnou léčbou souhlasí také představitelé zdravotní pojišťovny. V zájmu rovnocenného postavení občanů v péči o zdraví by ovšem moderní, i když finančně náročná léčba měla být poskytována všem nemocným, u kterých jsou předpoklady na zlepšení zdraví.

MUDr. Helena Šiprová

helena.siprova@fnusa.cz

II. interní klinika LF MU a FN u sv. Anny, Brno

www.fnusa.cz

Doručeno do redakce 15. 9. 2014

Přijato po recenzi 20. 10. 2014