Kalcifikující uremická arteriolopatie – editorial

Komentář k | Editorial on

Vyskočilová M et al. Kalcifikující uremická arteriolopatie – léčba tiosulfátem sodným. Vnitř Lék 2015; 61(2): 166–172.

Kalcifikující uremická arteriolopatie (calcific uremic arteriolopathy – CUA) je mimořádně závažná a obávaná komplikace vyskytující se zejména (avšak nikoliv výhradně) u chronicky dialyzovaných pacientů. Diagnóza je především klinická.

Iniciálním klinickým projevem je lokalizovaná bolest s erytémem či barevnými nafialovělými skvrnami (livedo reticularis). Během dnů až týdnů se objevuje bolestivé zatuhnutí v podkoží. Postupně se vytvoří kožní a podkožní ulcerace s černými nekrotickými oblastmi [1–4].

I když je její výskyt naštěstí velmi vzácný, naši nefrologové CUA dobře znají: v předatestačním přípravném kurzu na podzim roku 2014 nebyl mezi posluchači nikdo, kdo by se s touto komplikací ve své (krátké!) lékařské praxi nesetkal či o ni neměl podrobné informace z literatury.

Většinu případů CUA diagnostikují a léčí nefrologové. Svými příčinami, projevy a důsledky však CUA (resp. kalcifylaxe) přesahuje do mnoha medicínských oblastí. Kromě asociace se selháním ledvin se může (velmi vzácně) vyskytnout i u primární hyperparatyreózy, některých malignit, po transplantaci ledviny a v jiných situacích [5–8]. Je proto velmi záslužné, že brněnští autoři zpracovali své cenné zkušenosti do publikačního výstupu, který je navíc velmi zdařilý a nepochybně přinese nejednomu čtenáři cenné poučení.

Mikroskopicky je CUA charakterizována fibrinovými tromby v kalcifikovaných malých arteriích a arteriolách (průměr do 600 µm), jejichž stěna je změněna intimální hyperplazií a endovaskulární fibrózou, a též trombózou venul s ischemií a nekrózou okolní tkáně, tj. kůže a podkoží, zejména podkožního tuku. I když je histologické vyšetření některými autory považováno za „zlatý standard“, většina autorů před ním varuje, a to ze 2 důvodů: ani výsledky histologického vyšetření nemusí být pozitivní, a hlavně – bio­ptovaná oblast se často již nezhojí, a bioptický zákrok naopak vede k rozšíření nekrotických oblastí. Stejného názoru jsou i autoři brněnského pracoviště, a stejný názor po letech zkušeností zastáváme i my.

Pokud má lékař o existenci CUA základní povědomí, diagnózu určí poměrně snadno, je založena na klinickém obraze. Nadto je naděje, že rozpoznání nebude vlivem neznalosti a tápání opožděné a nebude zatěžováno rizikovými vyšetřovacími postupy (viz již výše zmíněná kožní bio­psie). Právě včasné upozornění na tuto diagnózu může rozhodnout o prognóze, resp. úspěchu léčby [9].

Autoři dokumentují ve shodě s literárními údaji (většinou se jedná o jednotlivé kazuistiky či série jednotlivých případů), že pro diagnózu postačí typický klinický obraz (vzhled, rozsah a lokalizace nekróz), podepřený přítomností rizikových faktorů (viz dále) a periferními cévními kalcifikacemi (patrnými na nativním RTG snímku), s vyloučením laboratorních známek vaskulitidy [2,10]. Základní orientaci pro diferenciální diagnózu uvádí tab. 1.

Výčet příčin, resp. rizikových faktorů (připravený podle literárních zdrojů a uvedený v tab. 2) je dokladem toho, že naše znalosti o etiologii jsou neúplné, jinak by totiž příčiny, resp. rizikové faktory nemohly být tak heterogenní. Zatím se jeví jako jisté, že v pozadí je závažná porucha metabolizmu vápníku a fosforu, často spojená s abnormální funkcí příštítných tělísek. Avšak, zdaleka ne u každého dialyzovaného pacienta, který má hyperparatyreózu s hyperfosfatemií a je např. diabetik, se vyvine tato komplikace. Ovšem, u tohoto pacienta bychom jistě nevolili antikoagulaci warfarinem a pečlivě bychom kontrolovali nutriční stav a samozřejmě hyperfosfatemii s hyperparatyreózou řešili.

Heterogenitu příčin, resp. asociovaných laboratorních, klinických a demografických charakteristik kopíruje i heterogenita terapeutických postupů. Ty lze rozdělit na 2 okruhy – lokální léčba a léčba systémová. Základní přehled systémových opatření udává tab. 3.

Autoři ve své práci oba okruhy terapeutických postupů pečlivě zvažují. Vysvětlují, proč se rozhodli k danému terapeutickému přístupu u svých pacientů. Je patrné, že lokální léčba byla velmi pečlivá a byl na ni kladen odpovídající důraz. Z textu plyne konkrétní užitečné poučení pro ty, kteří se s kalcifylaxí v budoucnu setkají.

Systémovou léčbu lze rozvrhnout do několika oblastí. Vždy pečlivě řešíme metabolizmus vápníku a fosforu.

Nové poznatky varují před podáváním vápníku per os, neboť sérová koncentrace vápníku u dialyzovaných pacientů není vypovídající z hlediska celotělové bilance a hypokalcemie sama o sobě není indikací k suplementaci kalcia, přitom kalciové vazače fosfátů též znamenají určitou zátěž vápníkem.

Fosfatemie, na rozdíl od kalcemie, je ukazatelem spolehlivým. Existují 3 způsoby, jak vysokou koncentraci fosforu při selhání ledvin upravit: snížení přívodu v dietě, podávání vazačů fosfátů v zažívacím traktu a eliminace dialýzou. V praxi se vždy kombinují všechny 3, včetně častých (denních) dialýz.

Dále se vždy kontroluje, zda není v pozadí akcentovaná hyperparatyreóza. I této oblasti věnovali autoři pečlivou pozornost, avšak zvolili konzervativní přístup. Sami však máme zkušenost, že bez radikálního řešení hyperparatyreózy je naděje na zhojení lézí při CUA jen malá a v současné době vyšetřujeme nejen koncentraci parathormonu, ale u všech případů verifikujeme tělíska sonograficky a indikujeme paratyreoidektomii [4]. Literatura však v tomto kontextu není jednoznačná – lze dohledat jak práce vysloveně podporující chirurgickou paratyreoidektomii [11,12], tak práce, které jsou k chirurgickému postupu opatrnější až bez jasného stanoviska [1,5,13]. Podle našeho názoru je to dokladem toho, že v léčbě kalcifylaxe nelze uplatnit obecný postup, ale je nutno pečlivě individuálně zvažovat, zda jednotlivé prvky léčby (tab. 3) jsou, či nejsou u daného pacienta prospěšné. K tomu ovšem je nutná nejen velmi detailní znalost teorie, ale i vlastní praktická zkušenost a její trvalé vyhodnocování.

U všech 3 pacientů, které ve své práci autoři popisují, použili v léčbě CUA tiosulfát sodný. Tiosulfát sodný byl poprvé použit v léčbě kalcifylaxe až v roce 2004. Již předtím byl použit v léčbě kalciové urolitiázy, nefrokalcinózy a tumorálních kalcifikací [14]. Jeden z mechanizmů účinku spočívá v chelaci kationtů (kalcia), která vede ke konverzi dříve nerozpustných kalciových tkáňových depozit na hydrofilní, neboli rozpustný kalciumsulfát [15]. Jeho nízká molekulová hmotnost (tiosulfát sodný má molekulovou hmotnost 248) a hydrofilní vlastnosti znamenají dobrou eliminaci při dialýze. Popisuje se i příznivé ovlivnění mikrozánětu a oxidačního stresu. Je možné, že příznivě působí i v případech, v nichž bylo precipitujícím faktorem parenterálně aplikované železo. Dávkovací schéma není přesně stanoveno, většinou však autoři uvádějí 25 g v infuzi posledních 60 min hemodialýzy [2,14]. Prakticky stejné schéma použili i brněnští autoři a potvrdili jeho schůdnost, účinnost a velmi dobrou toleranci. Celková doba léčby je dlouhá, i více než několik měsíců. Tiosulfát během 2 týdnů výrazně sníží bolesti postižených oblastí. Zhojení lézí však trvá řadu dalších týdnů, či spíše měsíců. Pro ilustraci (a i pro povzbuzení lékařů, kteří léčí pacienta, který trpí kalcifylaxí, a oni se snaží tuto situaci zvládnout, a v literatuře se dočtou, že mortalita je až 80%) připojujeme fotografii našeho pacienta, u kterého byla v červenci roku 2014 klinicky diagnostikována kalcifylaxe. Fotografie zhojené léze je z ledna roku 2015 (obr).

Bisfosfonáty jsou obecně při selhání ledvin kontraindikovány a u hemodialyzovaných pacientů je nepodáváme. Literatura však uvádí, že je možné je podat při kalcifylaxi spojené s vysokým kostním obratem [2]. I pro další terapeutické postupy, uvedené v tab. 3, existují pozitivní literární doklady. Stále však platí, že prognóza onemocnění je velmi závažná.

Neexistují žádné kontrolované studie, které by určily exaktní evidence-based doporučený postup pro léčbu kalcifylaxe, resp. CUA. Podle našeho názoru je i do budoucna velmi obtížné takovéto studie koncipovat, a to vzhledem k vzácnému výskytu a zejména vzhledem k heterogenitě možných rizikových faktorů u jednotlivých nemocných (a neznalosti přesné etiologie i patogeneze) a neschůdnosti měřit řadu parametrů v praxi (např. hladinu fetuinu A, hlavního cirkulujícího kalcifikačního inhibitoru, jehož hladiny jsou při selhání ledvin nízké, a zejména nízké jsou při kalcifylaxi). Proto se terapie opírá o klinické rozhodnutí (clinical judgement), kde individuálně posuzujeme všechny asociovaná rizika a terapeutickou strategii kombinujeme tak, aby postihla všechny rizikové okolnosti. Pokud víme, že v současnosti kalcifylaxi jen velmi těžko vyléčíme (mortalita se udává až v 80 %, většinou je příčinou úmrtí sepse, která má podklad v infekci nekróz), je podle našeho názoru na místě všechny potenciální faktory pokud možno upravit „předem“, tj. nedopustit jejich (dlouhodobý) vliv.

Vlastní zkušenosti nás vedly zejména k těmto krokům: nepodáváme souběžně aktivátory VDR receptoru (a to ani selektivní, tj. parikalcitol) souběžně s kalciovými vazači fosfátů v zažívacím traktu, nepodáváme warfarin pacientům v dialyzačním programu, zejména pokud mají nízké koncentrace albuminu v séru a jsou diabetici, hyperparatyreózu s normokalcemií a hyperfosfatemií neléčíme dlouhodobě konzervativně, setrvale věnujeme pozornost nutričnímu stavu (sipping) a zánětu (hledáme a řešíme příčinu každého zvýšení CRP) a proaktivně detekujeme cévní kalcifikace, zejména u diabetiků a u pacientů, u nichž zamýšlíme podávání vyšších dávek aktivátorů receptoru pro vitamin D. Nově, resp. v návaznosti na dokumentovanou spojitost CUA s podáváním železa u UD pacientů, jsme do těchto opatření zahrnuli i snížení frekvence aplikací parenterálního Fe a volbu jen malých jednorázových dávek [16].

Jak uvedeno, sdělení kolektivu brněnských autorů o svých zkušenostech s diagnostikou a terapií kalcifilaxe, je velmi záslužné. Kalcifikující uremická arteriolopatie je natolik závažná, že je třeba o ní vědět a věnovat jí aktivní pozornost. Ostatně, ERA-EDTA (European Renal Association – European Dialysis and Transplant Association), nedávno avizovala „call for action“ a definovala zkoumání patogeneze i terapie CUA jako extrémně důležitý cíl [17].

Podpořeno MZ ČR RVO (FNHK, 00179906) a programem PRVOUK P37/11

prof. MUDr. Sylvie Dusilová Sulková, DrSc., MBA

sylvie.dusilova@fnhk.cz

Hemodialyzační středisko FN Hradec Králové

www.fnhk.cz

Doručeno do redakce 1. 2. 2015