Antagonisté glukagonu otevírají novou cestu v léčbě diabetu 2. typu

Souhrn

Zvýšená jaterní tvorba glukózy v důsledku dysregulace sekrece glukagonu a následné hyperglukagonemie hraje esenciální roli v patogenezi diabetu 2. typu (DM2T). Částečnou supresi sekrece nebo účinku glukagonu zahrnuje mechanizmus některých dnes široce využívaných moderních antidiabetik, zejména se to týká metforminu, GLP1 a DPP4 inhibitorů. Plná suprese účinku glukagonu je v současné době široce studována v experimentu a jsou k disposici i výsledky klinických studií 1. a 2. fáze. V experimentálních studiích tento přístup jednoznačně prokázal předpokládaný léčebný potenciál, u diabetických zvířat vedl ke snížení jaterní produkce glukózy, poklesu lačné i prandialní hyperglykemie a ke zlepšení glukózové tolerance. Plná suprese účinku glukagonu je však spojená s potenciálním rizikem vzniku hyper­plazie A-buněk Langerhansových ostrůvků, hyperglukagonemie, se zvýšenou citlivostí ke vzniku hepatosteatózy či jiného jaterního poškození, se zvýšeným rizikem hypoglykemie a některými dalšími vedlejšími účinky. Proto při vývoji nových molekul ovlivňujících sekreci a intracelulární účinek glukagonu musí být uvažován na prvním místě jejich bezpečnostní profil. V posledních letech byla připravena řada molekul antagonizujících účinek glukagonu, některé úspěšné procházejí již 2. fází klinického zkoušení, dosud ale žádná molekula není využívána v klinické praxi. Předložené sdělení stručně shrnuje současné poznatky o porušené regulaci sekrece glukagonu u DM2T a získané zkušenosti s farmakologickým ovlivněním hyperglukagonemie u těchto nemocných. Jsou zmíněny antisense oligonukleotidy, monoklonální protilátky proti glukagonu a receptoru pro glukagon, a podrobněji antagonisté receptorů pro glukagon.

Klíčová slova:
antagonisté glukagonu – bezpečnostní profil – diabetes mellitus 2. typu

Úvod

Charakteristickým rysem diabetu 2. typu (DM2T) je zvýšená tvorba jaterní glukózy stimulovaná hyperglukagonemií. Na základě tohoto patofyziologického poznatku vznikla představa, že farmakologickou blokádou účinku glukagonu bychom mohli snížit endogenní produkci glukózy a upravit tak u diabetiků 2. typu [1,2] tendenci k vysokým glykemiím a zlepšit jejich kompenzaci.

Mechanizmus účinku některých dnes široce využívaných antidiabetik zahrnuje i částečnou supresi sekrece anebo účinku glukagonu – uveďme příkladem metformin, GLP1, DPP4 inhibitory a další. V posledních letech byla připravena řada peptidových i nepeptidových molekul schopných plně antagonizovat účinek glukagonu. V experimentálních studiích jejich podání vede ke snížení diabetické hyperglykemie či hyperglykemie navozené u zdravých jedinců exogenním podáváním glukagonu. Experimentální studie ukázaly ale i na jejich potenciálně závažné vedlejší účinky – především se to týká hypoglykemie, elevace jaterních enzymů, jaterní steatózy, poruch lipidového metabolizmu. Klinicky využitelné molekuly však musí mít minimální vedlejší účinky. Některé sloučeniny již procházejí 2. fází klinického zkoušení, ale žádná molekula není dosud využívána v klinické praxi.

V další části se pokusíme o stručné shrnutí současných představ o roli porušené regulace sekrece glukagonu při vzniku DM2T a o současných klinických možnostech ovlivnit hypersekreci glukagonu a jeho účinek, a tím zlepšit léčebné možnosti u DM2T.

Poruchy sekrece glukagonu a její regulace u DM2T

Oba typy diabetu jsou charakterizovány vysokými hladinami glukagonu v krvi, a to jak nalačno, tak i postprandiálně. U DM2T lačná i postprandiální hyperglukagonemie koreluje s výškou hyperglykemie, a to i v situaci, v níž se hladiny inzulinu neliší od zdravých [3].

U DM2T byla prokázana snížená suprese sekrece glukagonu po různých nutričních podnětech a jídlech. Dokonce se objevuje i paradoxní zvýšení sekrece glukagonu (zejména po glycidech), které přispívá k postprandiální hyperglykemii. Dle některých autorů postprandialní nesuprimovaná hyperglukagonemie u DM2T s akcentovanou jaterní produkcí glukózy může odpovídat za další asi 50% zvýšení postprandiální glykemie. Přehnaná sekreční odpověď glukagonu je opakovaně referována po podnětech tvořených aminokyselinami s následně vyšší jaterní produkcí glukózy, než je zjišťována u zdravých kontrol. U DM2T se tedy na postprandiální hyperglykemii podílí nejen deficit inzulinu, ale i nesuprimovaná či dokonce paradoxně zvýšená sekrece glukagonu [4].

Většina autorů se kloní k názoru, že v mechanizmu uvedeného stavu se primárně uplatňuje dysfunkce B-buněk. Ta se v počátečních stadiích vývoje DM2T projevuje poruchou sekrece inzulinu charakterizovanou sníženou či úplně chybějící akutní fází sekrece inzulinu a rovněž je narušen i pulzní charakter sekrece. Současně se v této fázi objevuje i porucha pulzní sekrece glukagonu ve smyslu většího množství glukagonu v jednom pulzu. V pozdějších stadiích diabetu již výrazně snížená sekrece inzulinu je doprovázena nedostatečně parakrinně regulovanou (hyper)sekrecí glukagonu A-buňkami Langerhansových ostrůvků (switch-of hypotéza) [5]. Většina autorů dnes přijímá názor, že hyperglukagonemie u DM2T je následkem ztráty inhibice jeho tvorby nízkou hladinou inzulinu, nicméně se předpokládá účast dalších faktorů. Na druhou stranu, některé experimentální i klinické nálezy vyvolávají diskusi, zda není primární poruchou dysfunkce A-buněk, která následně vede k dysfunkci B-buněk [6]. Za nejvýznamnější argument pro tuto možnost je uváděno zjištění, že excesivní sekrece glukagonu stimuluje jaterní tvorbu neuropeptidu kisspeptinnu 1, který suprimuje „glucose-stimulated“ sekreci inzulinu v B-buňkách [7].

Současně používaná antidiabetika ovlivňující rovněž sekreci a účinek glukagonu

Jak jsme již zmínili, v současné době je v diabetologické praxi používaná řada preparátů s různě vyjádřeným supresním vlivem na sekreci a účinek glukagonu. Vzhledem k tomu, že tyto preparáty nejsou primárně cíleny na korekci diabetické hyperglukagonemie, suprese glukagonu může být považovaná za přídatný benefit příslušných antidiabetik.

Inzulin

Inzulin je antagonistou sekrece glukagonu, v mechanizmu se uplatňuje aktivace GABA receptorů v A-buňkách Langerhansových ostrůvků. Exogenní inzulin podávaný v infuzi je schopen snížit hladinu glukagonu, vysoké hladiny exogenního inzulinu mohou vést i k supresi odpovědi glukagonu na hypoglykemii [8].

Metformin

Jaterní produkce glukózy je inhibována metforminem, i když přesný mechanizmus není dodnes popsán. Dle Millera et al [9] metformin snižuje intracelulární koncentraci cAMP v hepatocytech. Následkem toho je významně snížena fosforylace klíčových enzymů glukoneogeneze a glykogenolýzy zajišťujících novotvorbu glukózy. Schopnost metforminu zlepšit diabetickou kontrolu spočívá tedy v alteraci intracelulární signální kaskády glukagonu, a tím i jeho účinku na tvorbu jaterní glukózy. Práce některých dalších autorů naznačují, že efekt metforminu je založen i na zvýšení sekrece GLP1 ve střevě (což může nepřímo vést rovněž k poklesu sekrece glukagonu) [10].

Sulfonylurea

Sulfonylurea (SU) – studie u člověka přinesly konfliktní výsledky při sledování účinku na sekreci glukagonu, zejména jsou popisovány rozdíly mezi kontrolními jedinci a nemocnými s DM2T; rovněž studie zaměřené na vliv různých SU na reakci glukagonu při hypoglykemii přinesly kontroverzní výsledky [11]; „class effect“ SU na sekreci glukagonu a její regulaci není tedy prozatím charakterizován.

Pramlintid

Užití syntetického analogu amylinu u DM2T vede k významnému snížení postprandiálního vzestupu glukagonu, s dobrou korelací ke zlepšení kontroly glykemie; v současné době není léčebné používání amylinu v Evropské Unii povoleno.

Agonisté receptoru GLP1 

Byla prokázána významná suprese sekrece glukagonu u obou typů diabetes mellitus se snížením lačné i postprandiální hyperglukagonemie. U DM2T se uvádí, že 50 % poklesu glykemie po GLP1 je dáno supresí sekrece glukagonu. Mechanizmus není zcela jasný, z výsledků experimentálních studií se zdá, že významnou roli hraje parakrinní regulace A-buněk Langerhansových ostrůvků somatostatinem z okolních D-buněk. U pacientů s DM2T léčených metforminem vedlo přidání exenatidu k významnému poklesu postprandiální sekrece glukagonu [12]; u nemocných s DM2T léčených kombinací metforminu a SU přidaný lixenatid snížil postprandiální hodnoty inzulinu i C-peptidu i při snížené glykemii – to ukazuje na dominující význam ovlivnění účinku glukagonu pro zlepšení kontroly diabetu [13]. Nebylo prokázáno, že agonisté GLP1 receptoru zhoršují odezvu glukagonu na hypoglykemii.

DPP4 inhibitory

DPP4 inhibitory (gliptiny) vedou u pacientů s DM2T ke snížení postprandiálních hladin glukagonu [12,14]. Pokles glukagonu při léčbě vildagliptinem u DM2T koreloval s poklesem glykemie dokonce i u nezměněných hladin inzulinu. Pokles sekrece glukagonu při léčbě DPP4 inhibitory ale je méně výrazný ve srovnání s GLP1 agonisty, což odpovídá klinické zkušenosti malého rizika vzniku hypoglykemie při léčbě DPP4 inhibitory (class effect).

SGLT2 inhibitory

Dostupná data prokazují při léčbě glifloziny vzestup hladin glukagonu i endogenní produkce glukózy [15,16]. Podle Bonnera et al [17] SGLT2 receptory se exprimují v A-buňkách. In vitro byla prokázána stimulace sekrece glukagonu cestou aktivace K-ATP kanálu. SGLT2 inhibitory vedou k poklesu hladin inzulinu, což podporuje představu, že pokles sekrece inzulinu v Langerhansových ostrůvcích vede parakrinním mechanizmem ke zvýšení sekrece glukagonu. Ferrannini et al [15] prokázali, že postprandiální vzestup hladin glukagonu při léčbě glifloziny je méně výrazný po jednom měsíci léčby a otevřel tak otázku, zda abnormality sekrece glukagonu trvají i při dlouhodobé léčbě.

Cílené farmakologické ovlivnění účinku glukagonu při léčbě DM2T

Na základě nárůstu patofyziologických poznatků o esenciální roli glukagonu při vzniku DM2T Lefébvre a Luycks [18] již koncem 70. let minulého století publikovali názor, že vývoj selektivních inhibitorů glukagonu a jejich klinické využití by mohlo otevřít novou cestu v léčbě DM2T. Současné názory na roli glukagonu v patofyziologii diabetu a jejich využití v léčbě diabetu shrnují např. [19,20]. K farmakologickému ovlivnění sekrece a účinku glukagonu jsou využívány látky s různým mechanizmem účinku, nejčastěji antisense oligonukleotidy, monoklonální protilátky proti glukagonu a receptoru pro glukagon, a antagonisté receptorů pro glukagon. Dosud není schváleno klinické využití žádné testované molekuly.

Antisense oligonukleotidy

Antisense oligonukleotidy ovlivňují receptory pro glukagon (GR-ASO) tím, že snižují expresi genu pro receptor glukagonu. V experimentu několikatýdenní podávání GR-ASO vedlo u diabetických myší ke snížení glykemie, zlepšení glukózové tolerance a ke zvýšení hladin inzulinu. Podávání nebylo doprovázeno hypoglykemiemi ani histologickými změnami A-buněk, i když došlo ke zvýšení hladin glukagonu. Snížení glykemie bylo prokázáno i u jiných diabetických zvířat, v některých studiích hypertrofie a hyperplazie A-buněk byla ale zjištěna. Klinická studie fáze 1 s molekulou ISIS 325568 prokázala pokles hladin glukózy a jaterní produkce glukózy po glukagonu, podrobněji viz [21].

Monoklonální protilátky proti glukagonu a receptoru pro glukagon

Při dlouhodobé aplikaci monoklonáních humánních protilátek proti receptorům pro glukagon byl prokázán v experimentu (včetně experimentu u opic) pokles lačné i postprandiální glykemie bez hypoglykemií či dalších nežádoucích metabolických dopadů, zlepšení glukózové tolerance, zvýšení hladin GLP1, bazální hladina glukagonu se zvýšila dose-dependentním způsobem (v závislosti na dávce), bez větších anatomických změn A-buněk, s plným ústupem po vysazení léčby. Celková 3hodinová sekrece glukagonu po jídle se významně snížila, tyto experimentální výsledky naznačují slibné využití monoklonálních protilátek proti glukagonu a receptoru pro glukagon v klinickém užití; klinická studie fáze 1 s REGN 1193 u DM2T probíhá (Study of REGN1193 in Patients with type 2 diabetes Mellitus), informace o ní jsou dostupné na www.clinicaltrials.gov, NCT02284425.accessed jan.4, 2016.

Ranolazin

Ranolazin je antianginózní lék s dokumentovaným kardioprotektivním účinkem neovlivňující krevní tlak a srdeční frekvenci. Analýzy dat ze studií zaměřených na anginu pectoris prokázaly i významný vedlejší účinek – na dávce závislé snížení HbA_1c u DM2T. Bylo zjištěno, že ranolazin snižuje sekreci glukagonu v A-buňkách inhibicí jejich elektrické aktivity blokádou Na kanálů. Eckel et al [22] prezentovali v letošním roce výsledky první dvojitě zaslepené randomizované placebem kontrolované studie zaměřené na bezpečnost a účinnost monoterapie ranolazinem u nedostatečně kompenzovaných nemocných s DM2T léčených dosud pouze dietou a režimovými opatřeními. Monoterapie ranolazinem vedla ke snížení hodnot HbA_1c v průměru o 0,56 %, a zdvojnásobil se počet nemocných, kteří dosáhli HbA_1c < 7,0 %. Ranolazin rovněž vedl ke snížení lačné i postprandiální hodnoty glukózy a glukagonu. Léčba ranolazinem se ukázala bezpečná a dobře tolerovaná. Vzhledem k neutrálnímu nebo negativnímu vlivu běžně dostupných antianginózních léků na metabolizmus glukózy představuje ranolazin velmi dobrou volbu u diabetiků a dalších stavů s rizikovým metabolizmem glukózy. V současné době je prověřována účinnost ranolazinu jako přídatné léčby (add-on) k zavedené léčbě metforminem nebo glimepiridem (NCT01555164, NCT01494987), výsledky jsou dostupné na www.clinicaltrials.gov. Ukázalo se, že kombinace ranolazinu s glimepiridem oproti kombinaci glimepiridu s placebem po 2 rocích léčby vedla k významnému snížení HbA_1c. Výsledky kombinace ranolazinu s metforminem byly obtížně interpretovatelné pro farmakokinetické problémy.

Antagonisté receptorů pro glukagon

Vývoj peptidových antagonistů pro receptor glukagonu (GluRA) je zaměřen na silnější a selektivnější vazbu k receptoru pro glukagon (GluR), než je u nativního glukagonu (např. modifikaci sekvence aminokyselin a další). Peptidové GluRA inhibují účinek glukagonu kompetitivním i nekompetitivním způsobem. Druhou cestou je vývoj nepeptidových molekul se schopností blokovat GluR. Velmi účinná se zdá B-alanin urea a její deriváty. Jednou z nejúčinnějších je sloučenina Cpd1 vážicí se na jaterní receptory pro glukagon s dokumentovaným snížením glykemie a jaterní produkce glukózy u DM2T. Pro svůj odlišný mechanizmus účinku je v popředí zájmu i skyrin – nízkomolekularní non peptidový produkt houby. Skyrin neblokuje GluR, ale inhibuje jaterní produkci glukózy odpojením (uncouplin) receptorů pro glukagon od aktivace adenylcyklázy, čímž nedojde k přenosu signálu z receptorů pro glukagon k enzymům glykogenolýzy a glukoneogeneze. Vhodnými fyzikálně-chemickými a farmakologickými vlastnostmi nových GluRA se zabývá např. Guzman-Perez et al [23], součané pokroky ve vývoji malých molekul fungujících jako GluRA jsou zpracovány např. Sammonsem a Lee [24] včetně preklinických a klinických dat hodnotících jejich terapeutický potenciál.

V další části textu zmíníme relevantní data z 2. fáze klinického zkoušení několika perspektivních molekul. Jde o recentní velmi dobře provedené studie referované či publikované v roce 2015 a 2016. Testované molekuly prokázaly dobrý efekt nejen v oblasti metabolizmu glukózy, ale zejména příznivý bezpečnostní profil, a jsou proto klinicky i nadále prověřovány. Právě pro vedlejší účinky byla řada probíhajících studií přerušena a již klinicky testované molekuly antagonistů glukagonu nejsou předmětem dalšího vývoje (příkladem uveďme Bay 27–995 a MK-0893).

GluRA LY 2409021

Roku 2015 byla publikována data získaná od diabetiků 2. typu s molekulou LY 2409021 [25,26]. LY 2409021 je účinná, selektivní malá molekula perorálně podávaná, s kompetitivní vazbou na GluR. Je primárně metabolizována na metabolity odcházející stolicí, s minimální renální exkrecí. Poločas 55 hod zůstává stejný nezávisle na velikosti dávky.

Monoterapie LY 2409021 vedla u DM2T k poklesu glykemie závislém na dávce, a to jak nalačno, tak i postprandiálně. Závislost byla vyjádřená především u nižších dávek (10, 30, 60 mg), u vyšších dávek (60, 30 mg) nebyla zřetelná. Vzhledem k dlouhému poločasu LY 2409021 vznikal steady state (ustálení hladiny) v plazmě asi za 2 týdny podávání. To vysvětluje, proč se maximum účinku LY 2409021 na glykemii se objevilo až po 2 týdnech léčby.

Hladiny glukagonu se zvýšily dose-dependentním způsobem, po ukončení léčby se vrátily k bazálním hodnotám. Plateau hyperglukagonemie se objevilo asi po 4 týdnech léčby. Obdobně byl na dávce závislý vzestup celkového GLP1, k bazálním hodnotám se vrátil po ukončení terapie. Glukagon i GLP1 vznikají ze stejného prekurzoru – z proglukagonu. Jejich paralelní vzestup naznačuje, že podávání GluRA vede ke zvýšené tvorbě proglukagonu.

Podávání LY 2409021 přineslo vzestup ALT bez vzestupu bilirubinu a dalších známek poškození jater. Zvýšení hodnot ALT bylo závislé na dávce. Důležité je, že u nízkých dávek LY 2409021, u nichž již byl dosahován maximální pokles glukózy, bylo zvýšení ALT jen malé a přechodné. Mechanizmus reakce ALT není jasný, objevuje se i v studiích s jinými GluRA.

Hypoglykemie byly jen mírné, s velmi malou frekvencí (11 % dle ADA kritérií – American Diabetes Association). Závažnější hypoglykemie nebyla zachycena žádná, hypo­glykemie rovněž neměly vztah k dávce LY 2409021. Malá frekvence i tíže hypoglykemií ukazuje na přítomnost dostatečně velké glukagon-independentní endogenní produkce glukózy schopné zabránit hypoglykemii.

Léčba LY 2409021 byla velmi dobře tolerována. Nebyla doprovázena změnami hmotnosti, krevního tlaku, pulzové frekvence, plazmatických lipidů. Z vedlejších účinků byla nejčastěji referována nauzea (12 %) a průjem (11 %). Uvedené příznivé zkušenosti s LY 2409021 jsou podkladem pro další klinický vývoj molekuly.

GluRA LGD-6972

Na 98. výroční konferenci Americké endokrinologické asociace konané v dubnu roku 2016 v Bostonu [27] byly referovány výsledky s použitím GluRA LGD-6972. Jde o malou molekulu významně se vážící na GluR, a tím kompetitivně antagonizující účinek glukagonu. Molekula má dlouhý poločas (50 hod), steady state je dosahován během 7–10 dnů při jedné dávce denně. U nemocných s DM2T při monoterapii LGD-6972 byl prokázán na dávce závislý přetrvávající pokles lačné glykemie, dále snížení pre/postprandiálních hodnot glykemie při 7bodovém glykemickém profilu. Pokles HbA_1c po 14 dnech dosáhl až 0,4 %, delší trvání studie k zhodnocení vlivu LGD-6 972 na HbA_1c je ale nezbytné. Dále byl zjištěn i signifikantní, na dávce závislý vzestup hladiny glukagonu z bazálních hodnot asi 200 pg/ml až na hodnoty 400–500 pg/ml, signifikantní byl i paralelní vzestup celkového GLP1. Hladina aktivní formy GLP1 se signifikantně neměnila. V průběhu OGTT prováděného po 14 dnech aplikace LGD-6972 byl zjištěn významný vzestup hodnot inzulinu a naopak pokles hodnot glukagonu.

Bezpečnostní profil LGD-6972 byl velmi dobrý, bez vážnějších vedlejších účinků vedoucích k přerušení léčby. Pokud se vyskytly, byly jen v mírné formě, nejčastěji šlo o nauzeu a cefaleu.

LGD-6972 byl dobře tolerován, bez klinicky významných nebo na dávce závislých změn v oblasti hematologie, klinické biochemie, EKG či životních funkcí.

Lze konstatovat, že perorálně podávaná molekula LGD-6972 u nemocných s DM2T významně zlepšila glycidovou kontrolu s rychlým nástupem účinku, příznivý bezpečnostní profil umožňuje další klinický vývoj molekuly.

GluRA PF-06291874

V Diabetes Obes Metab 2016 [28] se objevily prvé zprávy o probíhající randomizované placebem kontrolované studii s Glu RA PF-06291874. Testovaná molekula je silný selektivní kompetitivně fungující antagonista humánního receptoru pro glukagon (GCGR s poločasem – t1/2 – 16 až 23 hod).

Studie přinesla důležité poznatky a zkušenosti s podáním GluRA v roli add–on k léčbě perorálními antidabetiky.

Ukázalo se, že PF-06291874 jako add-on k metforminu nezvyšuje frekvenci ani tíži hypoglykemie ve srovnání s placebem. Incidence hypoglykemií ≤ 70 mg/dl nebyla ovlivněna dávkou PF-06291874.

U nemocných, u kterých byl PF-06291874 přidán jako add-on v dávce 15 mg k SU, byla incidence hypoglykemií obdobná jako u placeba. Byla ale vyšší u nemocných užívajících 30 mg. Ani u této dávky se však nevyskytla výrazná hypoglykemie, která by vedla k přerušení podávání PF-06291874. Tato zkušenost ukazuje, že GluRA v roli add-on k léčebným režimům obsahujícím SU může vést k většímu riziku častější hypoglykemie.

Pokles lačné glykemie a inzulinemie u léčených PF-06291874 může souviset se vzestupem citlivosti k inzulinu v játrech při potlačení účinku glukagonu. Po standardizovaném jídle (MMTT) hodnoty inzulinu a C-peptidu však neklesly, třebaže glykemie po MMTT byly výrazně sníženy. Autoři se domnívají, že aplikace PF-06291874 stimuluje postprandiální sekreci inzulinu přímým vlivem na B-buňky.

Léčba PF-06291874 vedla ke vzestupu hladiny glukagonu závislému na dávce. Po standardizovaném jídle (MMTT) dose-dependentní vzestup glukagonu přetrvával, paralelně se choval i celkový GLP1. Po 14 dnech léčby byl zaznamenán vzestup průměrných lačných hodnot LDL-cholesterolu (asi 20 % oproti placebu, na dávce závislý). Obdobný vzestup byl zjištěn u hodnot celkového cholesterolu. Změny dalších lipidových složek, HDL-cholesterolu, TAG a Apo B 100 byly příliš variabilní pro významnější závěry.

Hodnoty AST se zvýšily již v prvých dnech podávání a zůstaly nadále bez změn, resp. s mírným poklesem po dobu podávání 14–28 dní. Změny hodnot dalších amininokyselin byly v rámci laboratorního rozmezí a po ukončení léčby se vrátily k bazálním hodnotám. Rovněž jejich změny nebyly provázeny zvýšením hodnot bilirubinu.

Nejčastějšími vedlejšími účinky byly průjem, nauzea, infekce horních cest dýchacích a bolesti hlavy, všechny byly mírného stupně.

Molekula PF-06291874 se ukázala jako vhodná k dalšímu testování v dalších klinických studiích.

Podpořeno MZ ČR – RVO (Endokrinologický ústav – EÚ, 00023761).

prof. MUDr Karel Vondra, DrSc.

kvondra@endo.cz

Endokrinologický ústav,

Praha

www.endo.cz

Doručeno do redakce 20. 6. 2016

Přijato po recenzi 10. 7. 2016