Angioedém indukovaný inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin: epidemiologie, patogeneze a léčba

Súhrn

Angioedém indukovaný inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin (ACEI) se vyskytuje asi u 0,1–0,7 % jejich uživatelů. Vzhledem k tomu, že je velmi často lokalizován v oblasti hlavy a krku, jedná se tak o poměrně závažný nežádoucí účinek. Za hlavní mediátor angioedémů je u této diagnózy považován bradykinin. V současnosti není k dispozici žádná specifická léčba těchto otoků. Zkoušena jsou léčiva užívaná k léčbě hereditární formy angioedému, ale zatím nejsou k dispozici žádné studie, které by jejich účinnost v této indikaci jednoznačně ověřily. U pacientů užívajících ACEI je vždy nutné lék vysadit, ale musíme počítat s možností opakování otoků i po tomto opatření.

Klíčová slova:

angioedém – bradykinin – inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin

Úvod

Peptidy příbuzné dnešním moderním inhibitorům enzymu konvertujícího angiotenzin (ACEI) byly poprvé nalezeny v jedu jihoamerického zmijovitého hada s českým názvem křovinář žararaka (Bothrops jararaca). Tento objev vedl k vyvinutí prvního ACEI kaptoprilu, který byl v roce 1981 schválen FDA (Food and Drug Administration) k léčbě hypertenze [1]. V současné době se jedná o klíčové léky indikované nejen k léčbě arteriální hyper­tenze, ale používají se např. také u pacientů s chronickým srdečním selháním, po infarktu myokardu či s onemocněním ledvin [1,2]. Až 20 % pacientů však ACEI z různých důvodů netoleruje. Ačkoli jednoznačně nejčastějším projevem této intolerance bývá dráždivý kašel, angioedém představuje podstatně závažnější nežádoucí reakci, která může pacienta i ohrozit na životě [2,3].

Angioedém je definován jako přechodný, ohraničený a nesvědivý otok kůže a sliznic způsobený přestupem intravaskulární tekutiny přes cévní stěnu v hlubších vrstvách dermis, podkoží a submukóze [4,5]. V řadě případů bývá doprovázen kopřivkou. Nealergický angioedém bez kopřivky však představuje samostatnou heterogenní skupinu onemocnění, jejíž klasifikaci navrhla v roce 2014 Hereditary angioedema Working Group (HAWK). Angioedém indukovaný ACEI je v rámci této klasifikace řazen mezi angioedémy získané (schéma) [4,5].

Patogeneze angioedému vyvolaných ACEI

Za hlavní mediátor angioedémů způsobených užíváním ACEI v současnosti považujeme bradykinin [6]. Nonapeptid bradykinin vzniká z vysokomolekulárního kini­nogenu působením enzymu kalikreinu [7]. Vazbou na bradykininové receptory B2 na povrchu endotelií způsobuje zvýšenou mikrovaskulární permeabilitu a vazodilataci. Z hlediska patogeneze angioedému indukovaného ACEI (Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor‐Associated AngioEdema – ACEI-AAE) je důležitá degradace bradykininu, na níž se podílí skupina enzymů označovaných jako kininázy. Jejich nejvýznamnějším představitelem je právě enzym konvertující angiotenzin (angiotensin converting enzyme – ACE). Kromě toho mezi ně patří i aminopeptidáza P, karboxypeptidáza N, neutrální endopeptidáza (neprilysin) a dipeptidylpeptidáza IV [8,9]. Bylo prokázáno, že pacienti užívající ACEI, kteří trpí angioedémy, mají zpomalenou degradaci bradykininu. Příčinou je pravděpodobně snížená hladina nebo porušená funkce ostatních kinináz [6].

Epidemiologie

Angioedém indukovaný ACEI je relativně vzácný nežádoucí účinek popisovaný asi u 0,1–0,7 % jejich uživatelů [9,10]. Např. ve studii OCTAVE činilo vypočítané riziko angioedému u pacientů léčených enalaprilem 0,68 %, ve studii HOPE u uživatelů ramiprilu 0,4 % a podobný byl i výsledek ve skupině pacientů léčených ramiprilem ve studii ONTARGET (0,3 %) [9,11–13]. Afroamerická populace má asi 4,5krát vyšší riziko vzniku ACEI-AAE oproti populaci bílé [14]. Mezi další možné rizikové faktory patří předchozí výskyt angioedémů a anamnéza kašle vyvolaného ACEI, věk vyšší než 65 let, ženské pohlaví, užívání nesteroidních antiflogistik (NonSteroidal Anti-Inflammatory Drugs – NSAID), kouření a polinóza [9,10,15]. ACEI jsou kontraindikovány u pacientů s deficitem C1 inhibitoru. Ti jsou totiž v důsledku nadprodukce bradykininu již primárně ohroženi vznikem angio­edémů a porucha jeho odbourávání navozená ACEI riziko otoků významně zvyšuje [9]. U pacientů po transplantaci ledvin a srdce léčených imunosupresivně inhibitory mTOR (mammalian target of rapamycin) bylo také popsáno vyšší riziko vzniku ACEI-AAE [9]. Pravděpodobně vlivem imunosupresiv totiž dochází u transplantovaných pacientů ke snížení koncentrace a aktivity dipeptidylpeptidázy IV, která se také podílí na odbourávání bradykininu [14]. Z tohoto hlediska je zajímavé riziko vzniku angioedémů u diabetiků léčených inhibitory dipeptidyldipeptidázy IV (gliptiny, např. sitagliptin). Přesný výskyt angioedémů v této skupině pacientů zatím není znám, ale jejich současné podávání s ACEI významně riziko vzniku ACEI-AAE zvyšuje [6,9]. Oproti tomu obecně u diabetiků užívajících ACEI je riziko vzniku angioedému snížené [6].

Klinický obraz

Angioedém způsobený ACEI bývá bledý, nesvědivý a není doprovázen kopřivkou. Nejčastěji postihuje oblast hlavy a krku, konkrétně obličej, rty, jazyk a horní cesty dýchací. Popisovány jsou však i případy edémů střevní sliznice, které se zpravidla manifestují bolestí břicha a zvracením. Příznaky střevního postižení jsou velmi nespecifické, a proto se ve většině případů na tuto diagnózu nepomýšlí [9]. Zatímco alergické otoky zpravidla vznikají i odeznívají velmi rychle, rozvoj angioedémů indukovaných ACEI bývá pozvolnější a vrcholu dosahují obvykle v průběhu několika hodin. Také jejich ústup je pomalejší a trvá zpravidla 24–72 hod, někdy i déle (graf) [9,16]. Ačkoli samotný otok vymizí i bez vysazení ACEI, jejich frekvence a závažnost má při dalším užívání tendenci se zvyšovat [9]. Otoky se zpravidla začínají objevovat v prvních týdnech po zahájení léčby ACEI, ale byly popsány případy, v nichž k první manifestaci došlo až po 23 letech jejich užívání nebo poté, co byl ACEI po krátkodobém přerušení opět nasazen [6].

Diagnostika

Neexistuje žádný specifický test určený k diagnostice ACEI-AAE. Diagnóza vychází z anamnézy užívání ACEI a vyloučení ostatních možných příčin angioedému [5]. Definitivním potvrzením diagnózy je ústup potíží po vysazení ACEI [9].

Z důvodu diferenciální diagnostiky by měla být u pacientů s angioedémy vyšetřena hladina C4 složky komplementu a sérové tryptázy. U ACEI-AAE jsou oba tyto parametry v mezích normy. Oproti tomu nízká koncentrace C4 složky komplementu zpravidla doprovází deficit C1 inhibitoru, který jednou z vzácnějších příčin angioedémů a může být vrozený (C1-INH-HAE) nebo získaný (C1-INH-AAE). Jednoznačným důvodem k vyšetření tohoto parametru je tedy anamnéza rodinného výskytu angioedémů a přítomnost onemocnění, které predisponuje k získanému deficitu C1 inhibitoru, jako je lymfoproliferativní onemocnění (monoklonální gamapatie nebo lymfom) nebo jiná malignita [9,18]. V České republice je běžně dostupné i vyšetření koncentrace a funkce C1 inhibitoru, které lze provést současně s odběrem C4 složky komplementu. Funkce C1 inhibitoru < 50 % společně se sníženou, normální nebo v některých případech i zvýšenou koncentrací C1 inhibitoru pak diagnózu deficitu C1 inhibitoru potvrzuje.

Tryptáza je naopak mediátorem alergické reakce a je uvolňována ze žírných buněk po expozici alergenu. Oproti jiným mediátorům, jako je např. histamin, má delší biologický poločas a maxima jsou zjišťována 15 min až 3 hod od začátku alergické reakce. Odběr k jejímu vyšetření by tedy měl být proveden co nejčasněji od začátku příznaků. Kromě hladiny sérové tryptázy měřené v atace by následně s odstupem alespoň 24 hod po odeznění příznaků měla být vyšetřena tryptáza bazální, jejíž zvýšené hodnoty jsou typické pro systémovou mastocytózu [19]. Výše uvedená vyšetření však v České republice zpravidla nejsou prováděna statim, a tak jejich výsledky slouží k přesnějšímu určení diagnózy až po zaléčení vlastního otoku.

Samostatnou kapitolou v diagnostice ACEI-AAE je vyšetření při podezření na otok v abdominální lokalizaci. Zde je doporučováno zejména provedení vyšetření sonografického nebo CT, které může prokázat edém střevních kliček nebo ascites [9].

Terapie otoků vyvolaných ACEI

Akutní ošetření pacienta s angioedémem v případě jeho lokalizace v oblasti dutiny ústní a krku zahrnuje bez ohledu na jeho etiologii především zajištění dýchacích cest [9]. K vizualizaci případného laryngálního edému je vhodné využít laryngoskopii, ale je třeba vzít v potaz, že otoky mediované bradykininem (hereditární a získaný angioedém s deficitem C1 inhibitoru, ACE-AAE) se mohou při manipulacích, jako jsou intubace či laryn­goskopie, zhoršit. Kromě zajištění dýchacích cest je dále třeba zjistit příčinu otoku, aby mohl být pacient adekvátně léčen. V těchto případech je třeba se zaměřit zejména na anamnézu alergie či užívání ACEI a rodinnou anamnézu otoků. Vzhledem k tomu, že diagnóza ACEI je potvrzena až vymizením symptomů po vysazení ACEI, bývá pacient v průběhu vlastního otoku zpravidla léčen kortiko­steroidy a antihistaminiky, případně i H2-blokátory a adrenalinem, jako by se jednalo o otok mediovaný histaminem. Oproti alergickým otokům však otoky indukované ACEI na tuto léčbu špatně reagují a i tato malá klinická odezva na konvenční léčbu angioedémů je diagnosticky cenná [6,17].

Specifická léčba pro otoky indukované ACEI v současnosti neexistuje. Nejlépe prostudovaným angioedémem mediovaným bradykininem je hereditární angio­edém s deficitem C1 inhibitoru, a proto jsou i u ACEI-AAE zkoušena léčiva určená k léčbě této diagnózy. Mezi ně patří ikatibant, koncentráty C1 inhibitoru, ecallantid a krevní plazma (tab. 1) [7,9,20].

Ikatibant je antagonistou B2 receptorů pro bradykinin, který je považován za hlavní mediátor otoků u ACEI-AAE. Jeho účinnost u otoků indukovaných ACEI zdokumentovala řada kazuistik. Proto byly provedeny klinické studie, které měly jeho účinnost ověřit. První publikovaná randomizovaná studie, která srovnávala efekt ikatibantu oproti kortikosteroidům a antihistaminikům na 27 pacientech, prokázala jeho účinnost. Medián kompletní rezoluce otoků byl 8 hod ve skupině s ikatibantem oproti 27,1 hod ve skupině léčené konvenčně. Druhá randomizovaná studie na 31 pacientech (převážně černé pleti), která také srovnávala efekt ikatibantu oproti placebu, však neprokázala statisticky významný rozdíl v rychlosti ústupu příznaků. Největší studie zahrnovala 121 pacientů s otokem hlavy nebo krku také srovnávala efekt ikatibantu proti placebu. Ani tato studie neprokázala rychlejší ústup příznaků ve skupině s ikatibantem. Navzdory těmto nepříliš nadějným výsledkům klinických studií však jistě není chybou ikatibant ve zvláště závažných, život ohrožujících případech použít [6,9,21–23].

Použití koncentrátů C1 inhibitoru k léčbě angio­edémů indukovaných ACEI je zdokumentováno řadou kazuistik. Takto byl např. porovnáván efekt u 10 pacientů léčených koncentrátem C1 inhibitoru oproti skupině léčené antihistaminiky a kortikosteroidy. Ve skupině s koncentrátem C1 inhibitoru došlo k rychlejšímu odeznění potíží (10,1 hod) oproti kontrolní skupině (33,1 hod). Ačkoli tedy neproběhly větší klinické studie, které by použití koncentrátů C1 inhibitoru u pacientů ACEI-AAE podpořily, podle publikovaných kazuistik se zdá být opodstatněné [6,9,24].

Krevní plazma obsahuje mimo jiné i kininázy odbourávající bradykinin, čímž lze odůvodnit její použití u ACEI-AAE. Bylo publikováno několik kazuistik, které prokazují dobrý efekt podání 2 nebo 3 jednotek čerstvě mražené plazmy u pacientů s ACEI-AAE refrakterním na léčbu kortikosteroidy, antihistaminiky a adrenalinem. Na druhou stranu jsou při podání plazmy doplňovány i substráty pro syntézu bradykininu, jako je vysokomolekulární kininogen a kalikrein, takže existují i ojedinělé kazuistiky popisující zhoršení příznaků po jejím podání [6,9].

Ecallantid je inhibitor enzymu kalikreinu a mechanizmus jeho účinku tak spočívá v inhibici syntézy bradykininu. Proběhla multicentrická randomizovaná studie na 79 pacientech, která zkoumala, zda jedna dávka ecallantidu společně s konvenční terapií urychlí ústup otoků. Tato studie však neprokázala statisticky významně lepší efekt ecallantidu oproti placebu. Druhá randomizovaná studie na 50 pacientech zkoumala, zda podání ecallantidu u pacientů, kteří nereagovali na léčbu kortikosteroidy a antihistaminiky, umožní rychlejší dimisi oproti skupině s placebem. Ve skupině s ecallentidem byla 4 hod po aplikaci dimise možná u 31 % pacientů oproti 21 % ve skupině s placebem. Na základě první studie tedy nelze použití ecallantidu u ACEI-AAE doporučit, ale druhá již jeho efekt prokázala. K ověření účinnosti ecallantidu v této indikaci by tedy měly být provedeny studie další [6,9,25,26].

V České republice naráží použití výše zmiňované medikace v praxi na četné obtíže. V první řadě je to její omezená dostupnost. Kromě krevní plazmy jsou totiž preparáty určené k léčbě akutních otoků u C1-INH-HAE dostupné jen ve 4 specializovaných centrech (tab. 2), čímž jsou pro běžná zdravotnická zařízení v terénu prakticky nedosažitelné. Druhým zásadním problémem je jejich úhrada. Aktuálně jsou totiž registrovány pouze k léčbě závažných angioedémů s deficitem C1 inhibitoru, takže v případě jejich použití mimo tuto indikaci je nutné dodatečně žádat o schválení úhrady u příslušné zdravotní pojišťovny a hlásit použití přípravku v jiné indikaci na SÚKL.

Další opatření u pacientů s ACEI-AAE

U pacientů s podezřením na ACEI-AAE musíme na prvním místě ukončit podávání ACEI. Toto opatření překvapivě nemá stoprocentní účinnost [6]. Větší retrospektivní studie, která sledovala rekurenci otoků u 111 pacientů po vysazení ACEI alespoň po dobu 1–14 let, prokázala rekurenci otoků až u 46 % pacientů. Z toho se otoky nejčastěji vyskytly měsíc po vysazení (88 % pacientů s rekurencí otoků), ale byly pozorovány případy otoků za 6 a více měsíců po jejich vysazení. V takových případech je vždy třeba vzít v potaz i jinou možnou etiologii otoků [6,9,27].

U většiny pacientů nelze ACEI vysadit bez náhrady a je třeba ho zaměnit za jiné antihypertenzivum. V praxi vyvstává zcela relevantní otázka, zda je možné v takovém případě použít jiná antihypertenziva, která také zasahují do systému renin-angiotenzin-aldosteron, jako jsou blokátory receptorů pro angiotenzin II (ARB, AT₁-blokátory, sartany) nebo přímé inhibitory reninu (direct renin inhibitor – DRI). Odpověď není jednoduchá mimo jiné proto, že angioedémy patří mezi nežádoucí účinky jak ARB, tak reninových inhibitorů [6]. Výskyt angioedémů při užívání ARB je poměrně vzácný. Např. metaanalýza randomizovaných klinických studií publikovaná v roce 2012 neprokázala vyšší výskyt angioedémů u pacientů léčených ARB oproti placebu [28]. Systematické revize literárních zdrojů prokázaly rekurenci angioedémů u pacientů převedených z ACEI na ARB asi v 1–10 % případů [9]. Tento výsledek však může být ovlivněn i výše zmiňovaným fenoménem rekurence otoků i po vysazení ACEI. Z těchto skutečností vyplývá, že pokud užívání ARB představuje pro pacienta nějakou výhodu, není třeba se jich vzdávat. Pacienta převáděného na ARB z důvodů angioedémů po ACEI je vhodné o riziku rekurence otoků poučit a problém následně řešit až v případě recidivy. Druhou možností je vyčkat po vysazení ACEI 6 týdnů a teprve poté zahájit léčbu ARB, pokud je to z klinického hlediska možné [9]. S angioedémy při užívání reninových inhibitorů jsou zatím podstatně menší klinické zkušenosti. Výše zmiňovaná metaanalýza z roku 2012 prokázala u pacientů užívajících aliskiren incidenci angioedémů 0,13 % [28]. Z hlediska mechanizmu jejich účinku by však nemělo docházet k zásahu do metabolizmu bradykininu. Také některé publikované kazuistiky pacientů převedených na DRI poté, co prodělali život ohrožující angioedém indukovaný ACEI, naznačují, že by se mohlo jednat o bezpečnou alternativu [29].

U pacientů, u nichž angioedémy neodezní v prvních měsících po vysazení ACEI a u nichž byla zjištěna nízká hodnota C4 složky komplementu, je vždy vhodné pacienta odeslat k vyšetření na pracoviště alergologie a klinické imunologie [9].

Závěr

Angioedém je poměrně vzácným nežádoucím účinkem při užívání ACEI. Jedná se však o závažnou komplikaci, která může pacienta ohrozit na životě. Diagnóza vychází z anamnézy užívání ACEI, absence jiné příčiny otoků a vymizení příznaků po jejich vysazení. Specifická léčba angioedémů indukovaných ACEI v současnosti není k dispozici. Kromě léčby symptomatické jsou zkoušena léčiva, která se osvědčila v léčbě otoků u pacientů s hereditárním angioedémem s deficitem C1 inhibitoru. Zatím však jejich použití v této indikaci není podpořeno žádnou větší klinickou studií, která by jejich účinnost ověřila. Na druhou stranu pacienti se závažným život ohrožujícím otokem mohou z jejich podání profitovat. Koncentráty C1 inhibitoru i ikatibant však nejsou v České republice dostupné ve všech zdravotnických zařízeních a ecallantid není v Evropě registrován. Pro použití v běžné klinické praxi proto připadá v úvahu nejspíše podání krevní plazmy. Pacientovi s angioedémy nejasné etiologie, který užívá ACEI, je vždy nutné tyto léky vysadit. Je třeba počítat s tím, že se otoky mohou objevovat ještě i několik měsíců po jejich vysazení. Výměna za ARB není kontraindikována, pokud je pro pacienta tato skupina antihypertenziv z nějakého důvodu výhodná. Opatrnosti je třeba při výměně za reninový inhibitor, protože se jedná o poměrně novou skupinu antihypertenziv, u které zatím stran rizika angioedémů nejsou k dispozici dostatečné údaje. V případě, že po vysazení ACEI angioedémy do několika měsíců neodezní nebo byla zjištěna nízká hladina C4 složky komplementu (zejména v případě výskytu angioedémů u rodinných příslušníků), je třeba pátrat po jiné příčině otoků a pacientovi je vhodné doporučit vyšetření na pracovišti alergologie a klinické imunologie.

MUDr. Marta Sobotková

marta.sobotkova@fnmotol.cz

Ústav imunologie 2. LF UK a FN Motol, Praha

http://imunologie.lf2.cuni.cz/

Doručeno do redakce 23. 2. 2018

Přijato po recenzi 28. 3. 2018