Obštrukčné spánkové apnoe a dyslipidémia

Súhrn

Obštrukčné spánkové apnoe je porucha spánku charakterizovaná opakovanými parciálnymi alebo kompletnými obštrukciami v horných dýchacích cestách, ktoré vedú k hemodynamickým zmenám, prebudeniam zo spánku a k intermitentnej hypoxii. Obštrukčné spánkové apnoe aktivuje viaceré patofyziologické mechanizmy, ktoré vedú ku vzniku cievnych ochorení. V literatúre pribúdajú dôkazy o nezávislej asociácii obštrukčného spánkového apnoe s dyslipidémiou, ktorá je dobre známym rizikovým faktorom vaskulárnych ochorení. Vaskulárne riziko vyplývajúce z obštrukčného spánkového apnoe môže byť sprostredkované práve metabolickými dôsledkami spánkových porúch dýchania. Napriek tomu však kauzálna úloha obštrukčného spánkového apnoe pri vzniku dyslipidémie doteraz nebola jednoznačne objasnená. Táto práca sa zameriava na možné mechanizmy, ktoré spájajú obštrukčné spánkové apnoe so vznikom dyslipidémie a zaoberá sa taktiež obštrukčným spánkovým apnoe ako potenciálnym terapeutickým cieľom na ovplyvnenie dyslipidémie.

Kľúčové slová:

dyslipidémia – obštrukčné spánkové apnoe

Úvod

Obštrukčné spánkové apnoe (OSA) je najčastejšou poruchou spánku, ktorá je nezávisle asociovaná so zvý­šeným rizikom vzniku kardiovaskulárneho ochorenia a zvýšenou vaskulárnou morbiditou [1]. V priebehu OSA dochádza k opakovaným epizódam kompletnej alebo parciálnej obštrukcie horných dýchacích ciest, ktoré vedú k apnoickým alebo hypopnoickým pauzám. Re­spiračné úsilie v období obštrukcie dýchacích ciest vedie k vzostupu intratorakálneho tlaku, fragmentácii spánku a k intermitentnej hypoxii [2]. Mechanizmy, ktorými vedie OSA k vzniku vaskulárnych ochorení, nie sú doteraz kompletne a jednoznačne objasnené, z literatúry je však známa asociácia intermitentnej hypoxie so širokým spektrom patologických procesov, medzi ktoré patrí endoteliálna dysfunkcia, aktivácia sympatikového nervového systému, systémová zápalová reakcia, porucha metabolizmu glukózy a lipidov [3]. Dyslipidémia, ktorá je definovaná ako abnormálne zvýšenie hladiny celkového cholesterolu alebo triglyceridov (TG) so súčasným významným poklesom hladiny lipoproteínov s vysokou denzitou (HDL-C) alebo bez neho, je u predisponovaných jedincov asociovaná s progresiou atero­sklerotického procesu a je považovaná za jeden z najvýznamnejších rizikových faktorov pre vznik cievnych ochorení [4]. Aj keď doteraz nebola objasnená kauzálna úloha OSA pri vzniku dyslipidémie, pribúdajú dôkazy poukazujúce na nezávislú asociáciu intermitentnej hypo­xie s dyslipid­émiou. Zvýšené riziko vzniku vaskulárneho ochorenia u pacientov s OSA by tak mohlo byť aspoň sčasti spôsobené poruchami metabolizmu lipidov v dôsledku intermitentnej hypoxie [5].

Zistenia populačných štúdií

Dôkazy o vzťahoch medzi OSA a dyslipidémiou, ktoré pochádzajú z klinických štúdií, sú do značnej miery limitované. Väčšinou ide o prierezové a nerandomizované štúdie. Výsledky viacerých, no nie všetkých prierezových štúdií, poukazujú na nezávislú asociáciu OSA so zvýšenými hladinami celkového cholesterolu, lipoproteínov s nízkou denzitou (LDL-C) a TG. Prakticky všetky štúdie, ktoré nezistili signifikantnú asociáciu, mali nízky počet zaradených subjektov [6–8]. Najväčšia populačná štúdia vychádza z hodnotenia súboru 6 440 mužov a žien v populácii Sleep Heart Health Study. Jej výsledky poukazujú na pozitívnu koreláciu medzi závažnosťou OSA a hladinami celkového cholesterolu a TG a na negatívnu koreláciu medzi závažnosťou OSA a hladinou HDL-C nalačno [6]. V ďalšej veľkej štúdii bola v populácii 2 081 pacientov zistená nezávislá asociácia medzi vyššími hladinami TG, nižšími hladinami HDL-C a závažnosťou nočných desaturácií stanovených podľa desaturačného indexu (počet desaturácií krvi kyslíkom za hodinu spánku). Autorom sa však nepodarilo dokázať podobnú asociáciu medzi závažnosťou nočných desaturácií a hladinami celkového cholesterolu ani LDL-C nalačno [8].

V doposiaľ najväčšej metaanalýze bolo spracovaných 64 štúdií s celkovým počtom 18 116 pacientov (7 971 pacientov s OSA a 10 145 kontrol). Vo všetkých štúdiách boli merané sérové hladiny lipidov. Výsledky metaanalýzy preukázali, že pacienti s OSA mali vyššiu mieru dyslipidémie (vysoký celkový cholesterol, LDL-C, TG a nízky HDL-C). Súhrnné štandardizované rozdiely v priemernej hladine dosahovali pre celkový cholesterol hodnotu 0,267 (p = 0,001), pre LDL-C hodnotu 0,296 (p = 0,001), pre HDL-C hodnotu -0,433 (p = 0,001) a pre TG hodnotu 0,603 (p = 0,001). Metaregresná analýza pre vek, body mass index (BMI) a apnoe-hypopnoe index (AHI – počet apnoických a hypopnoických prestávok za hodinu spánku) preukázala, že vek mal signifikantný efekt na hladinu celkového cholesterolu, LDL-C a HDL-C. BMI mal signifikantný efekt na LDL-C a HDL-C a AHI mal signifikantný efekt na LDL-C a TG. Výsledky metaregresnej analýzy naznačujú, že miera dyslipidémie koreluje so závažnosťou OSA, pričom vyšší AHI je asociovaný s vyššou mierou dyslipidémie. Je však potrebné dodať, že tento vzťah je pravdepodobne skreslený viacerými faktormi vrátane hmotnosti, BMI ako aj ďalšími komorbiditami [9].

Zistenia translačného výskumu

Napriek tomu, že viaceré populačné štúdie potvrdili nezávislú asociáciu OSA a dyslipidémie, k ich vzájomnej kauzalite sa doteraz nedá jednoznačne vyjadriť. Napriek tomu výsledky klinických štúdií, no hlavne translačného výskumu, začínajú odkrývať širokú sieť patofyziologických mechanizmov, ktorými by OSA mohlo viest ku vzniku dyslipidémie. Predpokladá sa, že kľúčovú úlohu zohráva intermitentná hypoxia, ktorá k dyslipidémii vedie up-reguláciou biosyntézy lipidov v pečeni, zvýšenou lipolýzou v tukovom tkanive a inhibíciou klírensu lipoproteínov. Medzi významné patofyziologické mechanizmy patrí taktiež peroxidácia lipidov a dysregulácia sympatikového nervového systému [10–12]. Výsledky animálnych štúdií jednoznačne preukázali priamu úlohu intermitentnej hypoxie pri vzniku dyslipidémie. Intermitentná hypoxia vedie k zvýšeniu celkového cholesterolu a TG už po 5 dňoch a k vzostupu LDL-C po 4 týždňoch [5,10,13–15]. Miera zvýšenia hladiny lipoproteínov je pritom úmerná miere hypoxie [10]. Zjednodušená schéma predstavuje patofyziologické mechanizmy, ktoré vedú k dyslipidémii v dôsledku intermitentnej hypoxie.

Up-regulácia biosyntézy lipidov

Za jeden z najvýznamnejších mechanizmov, ktorými intermitentná hypoxia vedie ku vzniku dyslipidémie, sa pokladá up-regulácia biosyntézy lipidov v pečeni [12]. Štúdiami bolo zistené, že intermitentná hypoxia vedie k up-regulácii kľúčového hepatálneho transkripčného faktora biosyntézy lipidov, ktorým je SREBP 1c (sterol regulatory element binding protein 1c). Pozorovaná bola taktiež up-regulácia stearoyl koenzým A desaturázy 1 (SCD1), enzýmu regulovaného pomocou SREBP 1c [10,13]. SCD1 reguluje premenu nasýtených mastných kyselín na voľné mastné kyseliny. Dostupnosť veľkého množstva voľných mastných kyselín vedie k zvýšenej biosyntéze esterov cholesterolu a TG, ktoré sú inkorporované do lipo­proteínov s veľmi nízkou denzitou (VLDL) [16]. Nárast hladiny SCD1 v dôsledku hypoxie je pravdepodobne regulovaný hypoxiou indukovateľným faktorom 1 (HIF1) [17]. Pre úplnosť treba poznamenať, že kľúčové gény biosyntézy cholesterolu, teda SREBP 2 a 3-hydroxy-3-metyl­glutaryl-CoA (HMG-CoA) reduktáza nie sú intermitentnou hypoxiou ovplyvnené [5].

Lipolýza

Výsledky štúdií naznačujú, že intermitentná hypoxia vedie k dyslipidémii taktiež v dôsledku zvýšeného toku voľných mastných kyselín z tukového tkaniva [12]. Zistenia z animálnych štúdií poukazujú na zvýšenú lipolýzu tukového tkaniva v dôsledku intermitentnej hypoxie [18]. Intermitentná hypoxia a fragmentácia spánku vedú k aktivácii sympatikového nervového systému a osi hypo­talamus-hypofýza-nadobličky [19]. Výsledky animálnych štúdií taktiež naznačujú, že zvýšená aktivita sympatikového nervového systému vedie k nadmernej lipolýze v tukovom tkanive a vedie tak k vzostupu hladiny lipidov [14,20]. Predpokladá sa, že aktivácia sympatikového nervového systému a aktivácia osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky v dôsledku OSA majú za následok lipolýzu v tukovom tkanive a následné zmeny v metabolizme voľných mastných kyselín. Periférna lipolýza je tak zdrojom voľných mastných kyselín pre pečeň, kde môžu slúžiť na syntézu TG a VLDL [21].

Klírens lipoproteínov

Ďalším potenciálnym mechanizmom, ktorý by u pacientov s OSA mohol viesť k dyslipidémii, je inhibícia klírensu chylo­mikrónov (lipoproteínov s vysokým obsahom triglyceridov) a VLDL. Lipoproteíny sú po svojej syntéze z pečene transportované vo forme VLDL. VLDL častice vstupujú do krvného riečiska, kde dochádza k ich hydrolýze tkanivovými enzýmami, medzi ktoré patrí aj lipoproteínová lipáza (LpL). LpL je v najväčšej miere exprimovaná v adipocytoch, myocytoch a makrofágoch, odkiaľ je secernovaná a transportovaná na luminálny povrch krvných ciev . Jej vplyvom dochádza k uvoľneniu voľných mastných kyselín [13,22,23]. U myší, ktoré boli vystavené intermitentnej hypoxii, dochádzalo k vzostupu plazmatických hladín chylomikrónov a VLDL. Tie sú z cirkulácie za bežných okolností odstraňované vo viacerých po sebe nasledujúcich krokoch. Prvým z nich je práve hydrolýza TG účinkom LpL [22,23]. V dôsledku intermitentnej hypoxie dochádza k aktivácii angiopoietin-like proteínu 4 (Angptl4), ktorý je silným inhibítorom LpL v tukovom tkanive. Jeho vplyvom dochádza k inhibícii LpL a signifikantnému poklesu hydrolýzy TG obsiahnutých v chylomikrónoch a VLDL na voľné mastné kyseliny. Opísaný jav môže mať významný aterogénny efekt [15,24].

Peroxidácia lipidov a dysfunkcia HDL-C

OSA môže taktiež v dôsledku oxidačného stresu viesť k zmene funkcie lipidov. Oxidované formy LDL-C sú oveľa viac aterogénne ako neoxidované formy. U jedincov s OSA boli dokázané vyššie hladiny peroxidovaných LDL častíc ako u jedincov bez OSA [10]. Zvýšený oxidačný stres je spojený nielen so zvýšenou peroxidáciou lipidov, ale taktiež s dysfunkciou HDL-C. U pacientov s OSA bola zistená vyššia miera dysfunkcie HDL-C (p < 0,01) a zvýšené hladiny oxidovaného LDL-C (p < 0,05), dokonca aj v prípadoch, keď mala populácia s OSA podobné koncentrácie plazmatických lipidov a lipoproteínov v porovnaní s jedincami kontrolnej populácie [25].

Vplyv liečby OSA kontinuálnym pretlakom v dýchacích cestách na dyslipidémiu

Liečba kontinuálnym pretlakom v dýchacích cestách (continuous positive airway pressure – CPAP) je prvou líniou liečby OSA [26]. Viaceré štúdie preukázali, že liečba pomocou CPAP môže mať priaznivý efekt na lipidový profil [27]. Napriek tomu je potrebné zdôrazniť, že väčšina daných štúdií nebola špeciálne dizajnovaná na hodnotenie lipidového profilu a taktiež v nich zväčša neboli hodnotené dôležité faktory ako diéta, telesná aktivita a telesná stavba, teda faktory, ktoré majú tiež úzky vzťah k dyslipidémii [5]. Najväčšia randomizovaná klinická štúdia liečby s použitím CPAP bola realizovaná u 220 subjektov počas 1 mesiaca a preukázala pokles v hladine celkového cholesterolu, hladina TG však ostala nezmenená [27]. V súčasnosti najrozsiahlejšia metaanalýza, ktorá spracováva údaje zo 6 randomizovaných kontrolovaných štúdií, potvrdila, že CPAP viedol k zníženiu hladín celkového cholesterolu, a to hlavne u pacientov, ktorí boli mladší, viac obézni a ktorí používali CPAP dlhšiu dobu [28]. V kontexte uvedených výsledkov si je potrebné uvedomiť, že OSA je iba jedným z viacerých faktorov, ktoré vedú k dyslipidémii. Je dobre známe, že telesná aktivita a konzumácia jedla s vysokým obsahom tuku môže významne ovplyvniť sérovú hladinu lipidov. Existuje teda možnosť, že pacienti liečení použitím CPAP zmenili svoje stravovanie a zvýšili svoju pohybovú aktivitu, čo mohlo takisto viesť k poklesu hladiny cholesterolu. Zmeny v hladine lipidov sú taktiež spojené s redukciou hmotnosti [27,29]. Doteraz spomenuté štúdie skúmali hladiny lipoproteínov nalačno. V súčasnosti existuje jediná randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia, ktorá skúma vplyv liečby použitím CPAP na postprandiálnu hladinu lipidov po 2 mesiacoch liečby. Liečba viedla k signifikantnému poklesu postprandiálnej hladiny TG [30].

Diskusia

Dyslipidémia je považovaná za jeden z najvýznamnejších rizikových faktorov pre vznik cievnych ochorení [4]. Taktiež OSA predstavuje nezávislý rizikový faktor pre vznik cievnych ochorení vrátane ischemickej choroby srdca a cievnej mozgovej príhody [31,32]. Medzi kľúčové patofyziologické mechanizmy, ktorými sa OSA podieľa na vzniku vaskulárnych komplikácií, patria intermitentná hypoxia, intermitentný vzostup parciálneho tlaku oxidu uhličitého, kolísanie intratorakálneho tlaku a rekurentné prebúdzacie reakcie. Dané mechanizmy majú za následok zmeny hemodynamiky, vedú k poruche regulácie autonómneho nervového systému, oxidačnému stresu, endoteliálnej dysfunkcii, metabolickej dysregulácii, zmenám koagulácie a k systémovej zápalovej reakcii. Spomenuté patofyziologické mechanizmy sú komplexné, navzájom úzko prepojené a môžu spúšťať ďalšie fyziologické a patofyziologické reakcie organizmu, ktoré v konečnom dôsledku vedú k vzniku vaskulárnych komplikácií [2,3,33,34]. Na základe literárneho prehľadu uvedeného v tejto práci predstavuje dyslipidémia ďalší potenciálny patofyziologický mechanizmus spájajúci OSA so vznikom cievnych ochorení.

Záver

OSA predstavuje nezávislý rizikový faktor pre vznik cievnych ochorení. V literatúre neustále pribúdajú dôkazy o nezávislej asociácii medzi OSA a dyslipidémiou – významným rizikovým faktorom pre vznik cievnych ochorení. OSA by tak perspektívne mohlo predstavovať terapeutický cieľ na ovplyvnenie dyslipidémie. Predpokladá sa, že kľúčovú úlohu vo vzťahu OSA a dyslipidémie zohráva intermitentná hypoxia, ktorá k dyslipidémii vedie up-reguláciou biosyntézy lipidov v pečeni, zvýšenou lipo­lýzou v tukovom tkanive a inhibíciou klírensu lipoproteínov. Kauzálna úloha OSA pri vzniku dyslipidémie však doteraz nebola jednoznačne objasnená a viac poznania do tejto oblasti musia priniesť budúce klinické aj experimentálne štúdie.

MUDr. Pavel Šiarnik, PhD.

palo.siarnik@gmail.com

I. neurologická klinika LF UK a UNB, Nemocnica Staré Mesto, Bratislava, Slovenská republika

www.unb.sk

Doručeno do redakce 7. 12. 2017

Přijato po recenzi 23. 4. 2018